Effets indésirables

Les effets indésirables suivants liés de manière possible ou probable à l’administration d’irinotécan ont été analysés sur une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² toutes les 3 semaines en monothérapie. Un même profil de tolérance a été observé chez 193 patients traités en monothérapie, suivant le schéma hebdomadaire, à la posologie de 125 mg/m² et en association avec 5-FU/AF (199 patients: 180 mg/m² toutes les 2 semaines ou 80 mg/m² toutes les semaines).
Les effets secondaires principaux d’irinotécan sont la diarrhée et l’hématotoxicité.
La diarrhée tardive, qui survient plus de 24 heures après l’administration d’irinotécan, constitue la toxicité dose-limitante d’irinotécan. En moyenne, dans les études cliniques, la première selle liquide est apparue le 5jour lors de l’administration «toutes les 3 semaines» et le 11jour lors de l’administration «hebdomadaire» après la perfusion d’irinotécan.
La neutropénie constitue un effet toxique dose-limitant. La neutropénie était réversible et non cumulative. Le délai moyen d’apparition du nadir était de 8 jours que ce soit en monothérapie ou en association.

Néoplasies bénignes et malignes
Un cas de leucémie promyélocytaire aiguë a été rapporté en tant que leucémie secondaire. Le patient, qui avait été traité préalablement par d’autres cytostatiques et radiothérapie, a été traité par irinotécan et ensuite par une thérapie contenant des substances à base de platine.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Une neutropénie a été observée en monothérapie chez 78,7% des patients; chez 22,6% d’entre eux, elle s’est avérée de grade 4 (nombre de neutrophiles <500/mm³). Pour 18% des cures évaluables, le nombre de neutrophiles était <1000/mm³ et pour 7,6% des cures, le nombre de neutrophiles était <500/mm³. La récupération était généralement totale au 22jour.
En association, une neutropénie est observée chez 79,5% des patients et est sévère dans 8,7% des cas.
Une neutropénie fébrile a été rapportée fréquemment. Des épisodes infectieux ont été observés fréquemment et ils ont été associés en général à une neutropénie sévère avec deux cas de décès.
Une anémie a été observée en monothérapie chez environ 58,7% des patients (hémoglobine <8 g/dl dans 8% des cas et <6,5 g/dl dans 0,9% des cas).
En association, une anémie est rapportée chez 96,5% des patients (3% avec une hémoglobine <8 g/dl).
En monothérapie, une thrombocytopénie (<100’000/mm³) a été fréquemment rapportée (7,4% des patients traités et 1,8% des cures et chez 0,9% des patients et 0,2% des cures avec un nombre de thrombocytes <50’000/mm³). Chez presque tous les patients, la récupération a été complète au 22jour. En association, une thrombocytopénie (<100’000/mm³) est observée chez 30,3% des patients et 20,4% des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère (<50’000/mm³) n’a été observée.
La récupération totale était en général atteinte dans les 7 à 8 jours.
Un cas de thrombocytopénie périphérique avec anticorps anti-thrombocytes a été rapporté après la mise sur le marché de l’irinotécan.

Troubles du système immunitaire
Occasionnellement, des réactions allergiques légères ainsi que de rares réactions anaphylactoïdes ont été rapportées.

Troubles du système nerveux
Après la mise sur le marché d’irinotécan, il y a eu de très rares cas de troubles du langage transitoires associés à la perfusion d’irinotécan.

Troubles cardiovasculaires
Des cas occasionnels d’hypotension et d’insuffisance cardiaque ont été rapportés. La survenue d’événements myocardiques ischémiques après un traitement par l’irinotécan a surtout été observée en cas d’affection cardiaque préexistante, en présence d’autres facteurs de risque connus d’affections cardiaques ou après une chimiothérapie cytotoxique antérieure.

Troubles respiratoires
Une pneumonie interstitielle et une pneumonie présentant des infiltrats pulmonaires ont été observées occasionnellement. Une dyspnée précoce a été rapportée.
Des cas de myoclonie phrénoglottique (hoquet) ont été signalés depuis la commercialisation.

Troubles gastro-intestinaux
Une diarrhée sévère a été observée chez 20% des patients en monothérapie et en association chez 21,6% des patients (7,4% des cycles) évaluables.
Les nausées et les vomissements sévères ont été très fréquemment observés chez environ 10% des patients en monothérapie malgré un traitement antiémétique, en association fréquemment chez 3,5% resp. 5% des patients.
Une insuffisance rénale, une hypovolémie, une hyponatrémie, une hypotension et une décompensation cardiaque ont rarement été rapportées en cas de déshydratation en relation avec une diarrhée et/ou des vomissements ou une septicémie.
Une constipation en relation avec irinotécan et/ou le lopéramide est fréquemment observée (moins de 10% des patients). Des cas occasionnels d’obstruction intestinale, d’iléus ou d’hémorragie gastro-intestinale sont rapportés. De rares cas de perforations intestinales et de colite, dont des cas de typhlite et de colite ischémique ou ulcérative, ont été rapportés.
Des cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés, dont un avec documentation bactériologique (Clostridium difficile).
D’autres effets indésirables légers (occasionnels à fréquents) tels qu’anorexie, douleurs abdominales et stomatite ont été rapportés.
De rares cas de pancréatite symptomatique ou d’élévation asymptomatique des enzymes pancréatiques et de mégacôlon ont été observés.

Altérations cutanées et sous-cutanées
L’alopécie a été très fréquente et réversible: 60% en monothérapie et 51,3% en association. De légères réactions cutanées ont été rapportées occasionnellement.

Troubles de l’appareil locomoteur
Des contractions musculaires précoces ou crampes et des paresthésies ont été rapportées.

Troubles rénaux et urinaires
Des cas occasionnels d’insuffisance rénale ont été rapportés.

Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Un syndrome aigu de type cholinergique transitoire s’est très fréquemment (42,5%) manifesté et s’est avéré sévère chez 9% des patients traités par monothérapie et chez 1,5% des patients traités par association. Les symptômes principaux ont été une diarrhée précoce et divers autres symptômes tels que douleurs abdominales, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, hypersudation, frissons, malaises, vertiges, troubles de la vision, myosis, larmoiements et hypersalivation pendant la perfusion d’irinotécan ou dans les 24 heures suivantes (voir «Mises en garde et précautions»).
Une asthénie marquée a été observée chez moins de 10% des patients traités en monothérapie et chez 6,5% des patients traités par association. Dans les essais de phase II, l’asthénie a été prononcée chez 17,6% des patients. Le lien de causalité avec irinotécan n’a pas été étudié. Une fièvre sans infection concomitante ou neutropénie sévère est apparue chez 12% des patients traités par monothérapie et chez 7,5% des patients traités par association.
Des réactions aux sites d’injection ont été rapportées occasionnellement.

Investigations
En monothérapie, une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques soit des transaminases, soit des phosphatases alcalines, soit de la bilirubine est observée respectivement chez 9,2%, 8,1% et 1,8% des patients, en l’absence de progression des métastases hépatiques. Une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques de créatinine est observée chez 7,3% des patients.
En association, une élévation sérique transitoire de grade 1 et 2 des SGPT, SGOT, phosphatases alcalines ou bilirubine à été observée chez respectivement 18,9%, 12%, 10,7% et 11,5% des patients, en l’absence de progression des métastases hépatiques. Une élévation sérique transitoire de grade 3 a été observée chez respectivement 0,5, 1%, 0% et 0,5% des patients. Aucune élévation de grade 4 n’a été observée.
Dans de très rares cas, une élévation passagère de l’amylase avec, en partie, une élévation passagère de la lipase ont été rapportées.
De rares cas d’hypokaliémie, principalement en relation avec des diarrhées et vomissements, ont été rapportés.

En association avec le cetuximab
Les effets indésirables mentionnés dans cette rubrique se rapportent à l’irinotécan. On ne dispose d’aucun indice indiquant que le cetuximab influence le profil d’effets indésirables de l’irinotécan ou vice-versa. Les effets indésirables supplémentaires survenant lors de l’association avec le cetuximab sont ceux qui sont attendus avec le cetuximab (p.ex. réactions cutanées >80%). Il convient donc de consulter également l’information professionnelle d’Erbitux.

En association avec le bévacizumab
Une hypertension de stade 3 a représenté le risque principal lors de l’administration d’irinotécan combiné au bévacizumab à 5-FU et à l’acide folinique.
En outre, une augmentation de la diarrhée et de la leucopénie de degré 3 et 4 ont été constatées chez les patients traités par la quadruple association par rapport aux patients traités seulement par irinotécan/5-FU/AF. Pour des indications concernant les effets indésirables du bévacizumab, consulter l’information professionnelle d’Avastin.