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Composition

Principe actif: Tizanidinum ut tizanidini hydrochloridum.

Excipients
Comprimés: Excip. pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Tizanidin Orion comprimés (sécables) à 2 mg et 4 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Spasmes musculaires douloureux.
Spasticité associée à une sclérose en plaques.
Spasticité due à des lésions médullaires.
Spasticité due à des lésions cérébrales.

Posologie/Mode d’emploi

2–4 mg 3×/jour sous forme de comprimés. Dans des cas graves, une dose supplémentaire de 2 ou 4 mg peut être administrée avant le coucher.

Spasticité consécutive à des troubles neurologiques
La posologie doit être ajustée individuellement.
La dose journalière initiale ne doit pas dépasser 6 mg répartis sur 3 prises individuelles. Cette dose peut être progressivement augmentée de 2–4 mg deux fois par semaine ou toutes les semaines. L’effet thérapeutique optimal est généralement obtenu par des doses journalières de 12 à 24 mg réparties en 3 ou 4 prises. On ne dépassera pas 36 mg/jour.

Posologies spéciales
Les données chez l’enfant et chez l’adolescent étant insuffisantes, l’utilisation de Tizanidin Orion chez l’enfant et chez l’adolescent n’est pas recommandée.

Utilisation en gériatrie
On ne dispose que de données limitées concernant l’utilisation de tizanidine chez les patients âgés. Les données pharmacocinétiques laissent supposer une baisse significative de la clearance rénale chez certains patients âgés. La prudence est donc de rigueur lors de l’emploi de Tizanidin Orion chez des patients âgés.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
Fonction hépatique significativement réduite.
L’administration concomitante de tizanidine avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2, comme la fluvoxamine et la ciprofloxacine, est contre-indiquée (cf. «Interactions» et «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Une administration concomitante d’inhibiteurs du CYP1A2 et de tizanidine n’est pas recommandée (cf. «Interactions» et «Contre-indications»).
Il a été observé des phénomènes de rebond après arrêt soudain d’un traitement à la tizanidine, surtout après un traitement de longue durée et/ou administration de doses journalières élevées et/ou traitement simultané avec des antihypertenseurs. Ces phénomènes de rebond peuvent provoquer une hypertension ou une tachycardie. Dans les cas extrêmes, une telle hypertension de rebond peut conduire à des accidents vasculaires cérébraux. On ne doit pas interrompre brutalement un traitement à la tizanidine, mais le faire progressivement (cf. «Interactions» et «Effets indésirables»).
Chez l’insuffisant rénal (clairance de la créatinine <25 ml/min), il est recommandé d’initier le traitement avec 2 mg 1×/d. Selon l’efficacité et la tolérance, la dose sera augmentée progressivement. Si une augmentation de l’efficacité est désirée, il est recommandé d’augmenter d’abord la dose quotidienne unique avant d’augmenter la fréquence d’administration.
Comme des troubles de la fonction hépatique ont été observés en rapport avec la tizanidine, toutefois rares et concernant des doses quotidiennes allant jusqu’à 12 mg. Il est recommandé de contrôler la fonction hépatique chaque mois pendant les quatre premiers mois de traitement. Cette recommandation est valable pour les posologies quotidiennes supérieures ou égales à 12 mg et chez les patients présentant des symptômes cliniques tels que nausées inexpliquées, anorexie ou fatigue, symptômes laissant supposer un trouble de la fonction hépatique. Le traitement par Tizanidin Orion doit être interrompu dès que les valeurs sériques de SGPT ou de SGOT se situent à un niveau trois fois supérieur à la normale pendant une période prolongée.
Lors d’un traitement avec la tizanidine, il est possible que, entre autres à la suite d’interactions médicamenteuses avec des inhibiteurs du CYP1A2 et/ou des antihypertenseurs, survienne une hypotension (cf. «Interactions» et «Effets indésirables»). Des formes sévères d’hypotension, telles que perte de connaissance et collapsus circulatoire, ont été observées.
La prudence est de rigueur chez les patients qui souffrent de cardiopathies coronariennes et/ou d’insuffisance cardiaque. Lors de la mise en route d’un traitement avec Tizanidin Orion chez ces patients, on contrôlera l’ECG à intervalles réguliers.
Chez les patients souffrant de myasthénie grave, on n’administrera Tizanidin Orion qu’après avoir effectué une pesée soignée des risques et des bénéfices.
Les données chez l’enfant et chez l’adolescent étant insuffisantes, l’utilisation de Tizanidin Orion chez ces patients n’est pas recommandée.
La prudence est de rigueur lors de l’emploi de Tizanidin Orion chez des patients âgés.
Les comprimés Tizanidin Orion contiennent du lactose. Les patients souffrant d’une intolérance au galactose, une maladie héréditaire rare, d’une carence sévère en lactase ou d’une malabsorption du glucose-galactose ne devraient pas prendre les comprimés Tizanidin Orion.

Interactions

L’administration concomitante de médicaments qui inhibent l’activité du CYP1A2 peut élever le taux plasmatique de la tizanidine (cf. «Pharmacocinétique»).
L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP1A2, comme la fluvoxamine ou la ciprofloxacine, est contre-indiquée (cf. «Contre-indications»). Une administration concomitante de tizanidine et de fluvoxamine a augmenté l’AUC de tizanidine de 33 fois et une administration concomitante de tizanidine et de ciprofloxacine a augmenté l’AUC de tizanidine de 10 fois. Il en ressort qu’une chute de la pression sanguine cliniquement significative et durable peut s’ensuivre, accompagnée de somnolence, obnubilation et diminution des facultés psychomotrices (cf. «Mises en garde et précautions»). Une administration concomitante d’autres inhibiteurs du CYP1A2 comme quelques antiarrythmiques (amiodarone, mexilétine, propafénone), la cimétidine, quelques fluoroquinolones (énoxacine, perfloxacine, norfloxacine), le rofécoxib, les con­traceptifs oraux et la ticlopidine n’est pas recommandée.
Une élévation du taux plasmatique de tizanidine peut conduire à des symptômes de surdosage, y compris un allongement de l’intervalle QT(c) (cf. «Surdosage»).
Une administration concomitante de tizanidine et d’antihypertenseurs, y compris de diurétiques, peut occasionnellement entraîner une hypotension et une bradycardie. Chez quelques patients, on a observé une hypertension de rebond et une tachycardie de rebond consécutives à un arrêt brusque du traitement avec la tizanidine lorsque des antihypertenseurs avaient été administrés simultanément. Dans des cas extrêmes, une telle hypertension de rebond peut entraîner des accidents vasculaires cérébraux. (cf. «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
En cas d’administration concomitante de Tizanidin Orion et d’autres médicaments à effet central (p.ex. sédatifs, psychotropes, certains antihistaminiques et analgésiques), il peut y avoir une potentialisation mutuelle de leur action. Ceci vaut en particulier aussi pour la consommation simultanée d’alcool, laquelle peut altérer ou renforcer l’effet de Tizanidin Orion de manière imprévisible.

Grossesse/Allaitement

Aucune donnée clinique de l’utilisation chez les femmes enceintes n’est disponible. La prudence est recommandée lors de l’utilisation de Tizanidin Orion chez la femme enceinte.
Tizanidin Orion n’a montré aucun effet tératogène chez le rat et le lapin.
Chez l’animal, de faibles quantités de substance passent dans le lait maternel. C’est pourquoi la tizanidine ne doit pas être prise pendant la période d’allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Même administrée correctement, la tizanidine peut entraîner somnolence, vertiges et/ou hypotension, de sorte que la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines en est diminuée. Cette diminution est encore plus marquée en présence d’alcool.

Effets indésirables

Si l’on s’en tient aux faibles doses recommandées pour traiter les spasmes musculaires douloureux, les effets indésirables comme somnolence, fatigue, obnubilation, sécheresse buccale, chute de la pression sanguine, nausées, troubles gastro-intestinaux et élévation transitoire des transaminases sériques sont le plus souvent bénins et passagers.
Aux doses plus élevées, comme celles recommandées pour le traitement de la spasticité, les effets indésirables mentionnés se manifestent plus fréquemment et avec davantage d’intensité. Il est cependant rare qu’ils nécessitent un arrêt du traitement. Par ailleurs, les effets indésirables suivants peuvent apparaître: hypotension, bradycardie, faiblesse musculaire, troubles du sommeil, hallucinations et hépatite.
Il a été observé des phénomènes de rebond après arrêt soudain d’un traitement à la tizanidine, surtout après un traitement de longue durée et/ou administration de doses journalières élevées et/ou traitement simultané avec des antihypertenseurs. Ces phénomènes de rebond peuvent provoquer une hypertension ou une tachycardie. Dans les cas extrêmes, une telle hypertension de rebond peut conduire à des accidents vasculaires cérébraux. On ne doit pas interrompre brutalement un traitement à la tizanidine, mais le faire progressivement (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Fréquences
«Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1000, <1/100), «rare» (≥1/10’000, <1/1000), «très rare» (<1/10’000).

Troubles psychiatriques
Rare: hallucinations, insomnie, troubles du sommeil.

Système nerveux
Fréquent: somnolence, obnubilation, vertiges.

Troubles cardiaques
Fréquent: bradycardie.

Troubles vasculaires
Fréquent: hypotension.

Troubles gastro-intestinaux
Fréquent: sécheresse buccale.
Rare: nausées, troubles gastro-intestinaux.

Troubles hépato-biliaires
Rare: élévation transitoire des transaminases sériques.
Très rare: hépatite aiguë, insuffisance hépatique.

Troubles musculosquelettiques
Rare: faiblesse musculaire.

Maladies générales et troubles au site d’administration
Fréquent: fatigue.

Surdosage

On ne dispose que de très peu de rapports de surdosages sous tizanidine. Chez tous les patients ayant effectivement souffert d’un surdosage de tizanidine, la phase de rétablissement s’est déroulée sans problème, y compris chez un patient ayant ingéré 400 mg de tizanidine.
Symptômes: nausées, vomissements, hypotension, bradycardie, allongement de l’intervalle QT(c), vertiges, myosis, dépression respiratoire, coma, agitation, somnolence.
Traitement: il est recommandé d’éliminer la substance du tractus gastro-intestinal en administrant de manière répétée du charbon activé à hautes doses. Une diurèse forcée semble accélérer l’élimination du tizanidine. Ensuite, le traitement est symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC: M03BX02
Tizanidin Orion est un myorelaxant/antispasmodique d’action centrale à point d’impact médullaire.
Certains résultats d’études indiquent que la tizanidine diminue la libération d’acides aminés excitateurs agissant sur le complexe récepteur NMDA (N-méthyl-D-aspartate) en activant les récepteurs alpha-adrénergiques présynaptiques. D’où une inhibition des transmissions polysynaptiques aux interneurones spinaux responsables de l’hypertonie spastique, avec diminution de cette dernière.

Pharmacodynamie
Tizanidin Orion est efficace aussi bien en cas de spasmes musculaires douloureux aigus que de spasticité chronique d’origine spinale et cérébrale. Il réduit la résistance aux mouvements passifs, calme les spasmes et le clonisme et améliore la force musculaire volontaire.

Pharmacocinétique

La tizanidine est rapidement absorbée. Le pic de concentration plasmatique est atteint en 1 h environ. La biodisponibilité absolue est de 34% en moyenne. Après administration i.v. le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre s’établit à 160 l. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 30%. Relativement faible, la variabilité intra-individuelle des paramètres pharmacocinétiques (Cet AUC) permet de prévoir fiablement les concentrations plasmatiques individuelles de tizanidine après administration per os.

Métabolisme/Elimination
Il a été démontré que la substance est rapidement et extensivement métabolisée par le foie. In vitro , la tizanidine est métabolisée essentiellement par le CYP1A2. Les métabolites semblent inactifs. Leur élimination se fait principalement par voie rénale (à raison de 70%). La radioactivité totale (substance inchangée et métabolites) est éliminée selon un modèle biphasique, avec une phase d’élimination rapide (t= 2,5 h) et lente (t= 22 h). Seule une faible proportion de substance inchangée est éliminée par voie rénale (env. 2,7%). La demi-vie d’élimination moyenne de la substance inchangée est de 2 à 4 h.
Le profil pharmacocinétique des comprimés de Tizanidin Orion n’est pas influencé par la prise alimentaire.

Données précliniques

Mutagénicité: aucune évidence d’un potentiel mutagène n’a été constatée lors de divers tests in vitro et in vivo.
Carcinogénicité: des études chez les rats et chez les souris n’ont pas indiqué la présence d’un potentiel carcinogène.
Toxicité de la reproduction: suite à l’administration de doses allant jusqu’à 100 mg/kg à des rates et des lapines portantes, aucun effet embryotoxique ou tératogène n’a été constaté.
Lors d’études, des rates ont reçu des doses journalières de 3, 10 et 30 mg/kg avant l’accouplement et ce jusqu’à l’allaitement ou pendant les phases tardives de la grossesse jusqu’au sevrage, L’administration de 10 et 30 mg/kg/d a provoqué une prolongation de la durée de gestation ainsi que des troubles de la mis à bas, ce qui a conduit à une élévation de la mortalité prénatale.

Remarques particulières

Le médicament ne doit être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.

Remarques concernant l’entreposage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Les médicaments doivent être conservés hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

59230 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Orion Pharma AG, 6300 Zug.

Mise à jour de l’information

Mars 2010.