OEMédCompositionPrincipe actif: Topiramatum.
Excipients: Excipiens pro compresso obducto.
Capsules
Principe actif: Topiramatum.
Excipients: Excipiens pro capsula.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéCapsules à 15 mg, 25 mg et 50 mg de topiramate.
Comprimés pelliculés à 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg de topiramate.
Indications/Possibilités d’emploiTopiramate Sandoz est indiqué
en monothérapie chez les patients dès 7 ans présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée. On ne dispose pas de données suffisantes sur les épilepsies difficiles à contrôler;
pour faire passer les patients épileptiques dès 7 ans à une monothérapie au topiramate, lorsqu’un tel changement est indiqué par une mauvaise tolérance ou un échec thérapeutique sous d’autres antiépileptiques;
comme traitement d’appoint chez les adultes et les enfants (dès 2 ans) présentant des formes de crises partielles et des crises tonico-cloniques généralisées;
comme traitement d’appoint au traitement de crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut, chez les adultes et les enfants dès 2 ans.
Migraine
Topiramate Sandoz est indiqué pour la prévention des migraines chez les adultes et les adolescents de plus de 16 ans. L’utilité de topiramate dans le traitement des attaques de migraine aiguës n’a pas encore été étudiée jusqu’à présent.
Posologie/Mode d’emploiPour un contrôle optimal des crises, on recommande pour les adultes et les enfants dès 2 ans, de commencer le traitement par une dose faible et de la titrer ensuite jusqu’à obtention d’une dose efficace.
Topiramate Sandoz est disponible sous forme de comprimés pelliculés et de capsules remplies de petites boules de principe actif. Les comprimés pelliculés ne doivent pas être fractionnés. Les capsules sont destinées aux patients présentant des difficultés de déglutition (par ex. les petits enfants et les patients âgés). Les capsules peuvent être avalées entières, ou leur contenu peut être placé précautionneusement sur une petite quantité de nourriture (correspondant au contenu d’une cuillère à thé) de consistance molle et avalé sans croquer. Une fois la quantité préparée, elle ne peut pas être conservée pour une prise ultérieure. Les concentrations plasmatiques du topiramate ne doivent pas être surveillées pour optimaliser le traitement par Topiramate Sandoz. Topiramate Sandoz peut être pris indépendamment des repas.
1. Epilepsie – Traitement d’appoint
En tant que traitement d’appoint avec d’autres anti-épileptiques, la dose de topiramate efficace minimale est de 200 mg/jour. La dose journalière usuelle se situe entre 200 et 400 mg, répartie sur deux prises. La dose maximale de 800 mg/jour ne doit pas être dépassée. Il est recommandé de commencer le traitement par une dose faible et de la titrer ensuite jusqu’à obtention d’une dose efficace.
Le traitement devrait débuter par 25 à 50 mg le soir durant une semaine. Ensuite, la dose devrait être augmentée de 25 à 50 mg (jusqu’à 100 mg) à intervalles d’une semaine et être répartie sur deux prises. La titration devrait s’effectuer suivant les résultats cliniques. Chez certains patients, une seule prise par jour peut être suffisante pour obtenir l’effet souhaité.
Ces recommandations posologiques sont valables pour tous les adultes, y compris les personnes âgées, pour autant qu’ils ne souffrent pas de maladie rénale (voir «Instructions spéciales pour le dosage»).
Enfants dès 2 ans
En tant que traitement d’appoint avec d’autres anti-épileptiques, la dose journalière usuelle est de 5–9 mg/kg/jour, répartis sur deux prises. Il est recommandé de commencer le traitement par une dose faible et de la titrer ensuite jusqu’à obtention d’une dose efficace.
La titration devrait commencer par une prise le soir de 25 mg (ou moins, si la dose initiale est de 1–3 mg/kg/jour) pendant une semaine. Ensuite, la dose devrait être augmentée de 1–3 mg/kg/jour (répartis sur deux prises) à intervalles de 1 à 2 semaines, jusqu’à obtention de l’effet souhaité. La titration sera dictée par les résultats cliniques.
Des doses journalières allant jusqu’à 30 mg/kg/jour ont été bien tolérées par les enfants au cours des essais cliniques.
2. Epilepsie – Monothérapie
D’éventuels effets sur le contrôle des crises doivent être pris en considération lorsque des antiépileptiques utilisés simultanément sont arrêtés afin de passer à une monothérapie à Topiramate Sandoz. A condition qu’un arrêt immédiat des antiépileptiques donnés jusqu’alors ne soit pas indiqué pour des raisons de sécurité, une réduction progressive d’environ un tiers de la dose toutes les 2 semaines est recommandée.
Lorsque des préparations induisant les enzymes sont arrêtées, les taux sanguins de topiramate augmentent. Pour autant qu’elle soit cliniquement indiquée, une réduction de la dose de Topiramate Sandoz peut s’avérer nécessaire.
Adultes
La titration devrait commencer par une prise de 25 mg le soir pour une durée d’une semaine. Ensuite, la dose devrait être augmentée de 25 à 50 mg par jour à intervalles de 1 à 2 semaines, répartis sur deux prises. Si le patient ne tolère pas l’augmentation de la dose durant la phase de titration, une augmentation de la dose par paliers plus petits ou par intervalles plus longs devrait être choisie. Dose et vitesse de titration seront dictées par l’effet clinique.
Pour une monothérapie chez l’adulte, la dose recommandée à atteindre est de 100 mg par jour. La dose journalière maximale recommandée est de 500 mg. Certains patients présentant des formes réfractaires d’épilepsie ont toléré des doses de 1000 mg par jour sous forme d’une monothérapie au topiramate.
Ces recommandations posologiques sont valables pour tous les adultes, y compris les patients âgés, à condition qu’ils ne souffrent pas d’une affection rénale.
Enfants
Le traitement d’enfants âgés de 7 ans et plus devait être instauré avec la dose de 0,5 à 1 mg/kg le soir durant la première semaine. La dose devrait ensuite être augmentée de 0,5 à 1 mg/kg/jour (répartis sur deux prises uniques) à intervalles de 1 ou 2 semaines. Si l’enfant ne tolère pas l’augmentation de la dose durant la phase de titration, une augmentation de la dose par paliers plus petits ou par intervalles plus longs devrait être choisie. Dose et vitesse de titration seront dictées par l’effet clinique.
Pour une monothérapie au topiramate chez les enfants âgés de 7 ans ou plus, la dose recommandée à atteindre se situe entre 3 et 6 mg/kg/jour.
Des doses pouvant aller jusqu’à 500 mg par jour ont été administrées à des enfants montrant des formes de crises partielles au cours des 3 précédentes années.
Le récipient de Topiramate Sandoz comprimés pelliculés comporte une fermeture munie d’une sécurité enfants, et s’ouvre comme suit: pressez le couvercle en plastique vers le bas tout en le tournant dans le sens contraire des aiguilles d’une montre.
Le flacon en plastique avec un dessicant doit toujours être bien fermé.
3. Migraine
La posologie est titrée progressivement, en commençant par 25 mg le soir pendant la première semaine. Elle est ensuite augmentée par étapes de 25 mg chacune; chaque étape de dosage est maintenue pendant une semaine. Si le patient ne tolère pas ce régime progressif, les intervalles entre chaque augmentation de dosage peuvent être également prolongés. La dose journalière de topiramate recommandée pour la prévention des migraines est de 100 mg, répartis sur deux prises. Dans certaines conditions, une dose journalière de 50 mg peut déjà suffire pour obtenir un résultat satisfaisant. La dose journalière la plus élevée administrée jusqu’à présent était de 200 mg. La dose et la vitesse d’augmentation de la dose seront dictées par le résultat clinique.
Instructions spéciales pour le dosage
Le topiramate sous forme inchangée et ses métabolites sont excrétés principalement par voie rénale. L’élimination rénale dépend de la fonction rénale et n’est pas influencée par l’âge du patient. L’état d’équilibre peut être atteint en 10 à 15 jours chez les insuffisants rénaux moyens ou graves, tandis qu’il peut être atteint en 4 à 8 jours déjà chez les patients dont la fonction rénale est normale.
Le plan de titration sera dicté par les résultats cliniques (soit fréquence des crises, éviter les effets indésirables) pour tous les patients avec ou sans troubles de fonction rénale, tout en tenant compte du fait que les patients avec insuffisance rénale connue nécessitent plus de temps après chaque dose pour atteindre l’état d’équilibre.
Il est très important de veiller à un apport hydrique suffisant pendant le traitement par Topiramate Sandoz. Une bonne hydratation peut réduire le risque de néphrolithiase (voir «Mises en garde et précautions»).
Parce que le topiramate est éliminé du sang lors de l’hémodialyse, ces patients doivent prendre une dose additionnelle de topiramate le jour de l’hémodialyse, équivalente à environ une demi dose journalière, répartie sur deux prises, l’une au début de la dialyse et l’autre à la fin de la dialyse. La dose additionnelle peut varier selon les propriétés de l’appareil de dialyse utilisé.
Contre-indicationsHypersensibilité à l’un des composants.
Grossesse.
Mises en garde et précautionsLes antiépileptiques, Topiramate Sandoz compris, doivent être arrêtés progressivement pour éviter le risque d’apparition de crises et d’augmentation de la fréquence des crises. Dans les études cliniques, la dose journalière a été réduite chez les adultes épileptiques de 50–100 mg/jour à intervalles hebdomadaires. La réduction était de 25–50 mg chez les adultes traités par le Topiramate Sandoz pour la prophylaxie des migraines à raison de 100 mg/jour. Dans les études cliniques chez les enfants, topiramate a été arrêté progressivement sur une période de 2 à 8 semaines. Si un arrêt plus rapide est nécessaire pour des raisons médicales, une surveillance adaptée est conseillée.
Néphrolithiase
Chez certains patients, surtout chez ceux montrant une prédisposition à la néphrolithiase, un risque accru de formation de calculs rénaux existe avec apparition de symptômes qui leur sont liés comme colique néphrétique, douleurs rénales et lombaires. Une hydratation adéquate est recommandée pour limiter ce danger.
Les facteurs de risques de néphrolithiase sont des formations antérieures de calculs rénaux, une anamnèse familiale de néphrolithiase et une hypercalciurie. Toutefois, aucun de ces facteurs de risque ne permet de pronostiquer avec certitude la formation de calculs rénaux durant le traitement par topiramate. Le risque peut être encore plus prononcé chez les patients prenant simultanément d’autres médicaments pouvant être liés à une néphrolithiase.
Troubles de la fonction hépatique
L’utilisation de Topiramate Sandoz se fera avec précaution chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique car la clairance plasmatique peut être diminuée chez ces derniers.
Myopie aiguë et glaucome secondaire aigu par fermeture de l’angle
Un syndrome de myopie aiguë s’accompagnant d’un glaucome secondaire aigu par fermeture de l’angle a été observé chez des patients traités par topiramate. Des symptômes tels que aggravation subite de l’acuité visuelle et/ou douleurs oculaires ont été observés. L’examen ophtalmologique peut révéler une myopie, un aplatissement de la chambre antérieure, une hyperémie oculaire (rougeur) et une élévation de la pression intraoculaire. Une mydriase est également possible sans être obligatoire. Le syndrome peut être associé à un oedème du corps cilié, ce qui provoque un déplacement vers l’avant du cristallin et de l’iris et par conséquent un glaucome secondaire aigu par fermeture de l’angle. Ces symptômes apparaissent typiquement pendant le premier mois après le début du traitement par topiramate. Contrairement au glaucome primaire à angle ouvert qui n’apparaît que rarement avant l’âge de 40 ans, le glaucome secondaire aigu par fermeture de l’angle associé à topiramate a été observé chez des enfants et des adultes. Un développement réversible est rapporté dans la plupart des cas. Le traitement comprend l’arrêt de Topiramate Sandoz, aussi rapidement que l’appréciation du médecin le permet, et des mesures appropriées pour réduire la pression intraoculaire. Ces mesures permettent généralement d’abaisser la pression intraoculaire.
Acidose métabolique
Sous traitement par topiramate, une acidose métabolique hyperchlorémique avec trou anionique normal a été observée (soit baisse du taux de bicarbonate sérique à des valeurs inférieures à la norme sans présence d’alcalose respiratoire). Cette baisse du taux de bicarbonate sérique est due à l’inhibition de l’anhydrase carbonique rénale par le topiramate. La baisse intervient généralement en début de traitement par topiramate, mais peut également se produire à tout moment du traitement. La baisse du taux de bicarbonate sérique est habituellement légère à modérée, avec une baisse de 4 mmol/l en moyenne pour les doses journalières supérieures ou égales 100 mg chez l’adulte resp. de 6 mg/kg chez l’enfant. Une baisse atteignant des valeurs inférieures à 10 mmol/l a rarement été observée. Les affections et traitements favorisant l’acidose (par ex. néphropathie, maladie respiratoire grave, état de mal épileptique, diarrhée, intervention chirurgicale, régime cétogène, certains médicaments) peuvent accentuer la baisse du taux de bicarbonate due au topiramate.
L’acidose métabolique aiguë ou chronique peut se manifester par une hyperventilation, une symptomatologie non spécifique telle que fatigue ou anorexie, ainsi que par des symptômes aux conséquences sérieuses tels que troubles du rythme cardiaque ou stupeur. L’acidose métabolique chronique non traitée peut augmenter le risque de néphrolitiase et de néphrocalcinose; elle peut également entraîner une ostéomalacie ou une ostéoporose avec risque de fracture accru.
Chez les patients pédiatriques, l’acidose métabolique chronique peut ralentir la croissance. Les effets du topiramate sur la croissance et la densité osseuse n’ont pas fait l’objet d’études systématiques chez l’enfant ni chez l’adulte.
La prise concomitante de Topiramate Sandoz avec d’autres inhibiteurs de l’anhydrase carbonique comme acétazolamide et sultiame peut augmenter le risque de formation de calculs rénaux, et doit donc être évitée.
En fonction des troubles préexistants, il est recommandé de procéder à des examens appropriés incluant le dosage du bicarbonate sérique lors d’un traitement par topiramate. Si une acidose métabolique se développe et persiste, songer à réduire le dosage de topiramate ou à abandonner le traitement de manière progressive.
Si le traitement par topiramate doit être poursuivi malgré la présence d’une acidose persistante, prendre en compte la possibilité d’un traitement alcalinisant.
Oligohydrose (diminution de la transpiration) et hyperthermie
De rares cas d’oligohydrose et d’hyperthermie ont été observés (0,25% dans les études cliniques ainsi qu’un taux de notification spontanée de 35 par million de patients traités). La plupart des cas concernaient des enfants, en association avec une température ambiante élevée et une activité physique. Une bonne hydratation avant et pendant une activité physique comme par ex. le sport, ou en cas d’exposition à des températures élevées peut réduire le risque d’effets indésirables liés à la chaleur.
La prudence est recommandée lorsque le topiramate est associé à des médicaments pouvant influencer la régulation de la température corporelle par le biais de la transpiration comme par ex. les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique et les anticholinergiques.
Complément calorique
Il convient d’envisager des mesures diététiques ou d’augmenter la prise de nourriture chez les patients perdant du poids pendant le traitement.
Troubles de l’humeur/Dépressions
Dans des études contrôlées par placebo, l’incidence des troubles de l’humeur et des dépressions était plus élevée sous topiramate avec 11% (793/7161) que sous placebo avec 6% (170/2661). En conséquence, une prudence particulière est recommandée lors de l’utilisation de Topiramate Sandoz chez les patients ayant une humeur dépressive préexistante.
Tentative de suicide
Dans les études cliniques menées en double aveugle avec topiramate dans les indications approuvées et dans celles en voie d’autorisation, la fréquence des tentatives de suicide était de 0,003 sous topiramate (13 cas/3999 années-patients) contre 0 sous placebo (0 cas/1430 années-patients). Le cas d’un patient sous topiramate décédé après suicide a été rapporté dans une étude sur les troubles bipolaires. Trois autres suicides accomplis ont été observés dans les études ouvertes.
Les comprimés pelliculés de Topiramate Sandoz contiennent du lactose. Ce médicament ne doit ps être utilisé pas des personnes présentant une maladie métabolique rare comme une intolérance au galactose, un déficit en Lapp-lactose ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.
InteractionsL’administration de topiramate en association à d’autres anti-épileptiques comme carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital, primidone, n’a pas d’effet sur les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre: toutefois, chez certains patients traités par la phénytoïne, l’administration additionnelle de topiramate peut augmenter la concentration plasmatique de phénytoïne (25%); chez d’autres toutefois, les taux plasmatiques de phénytoïne sont demeurés inchangés. Ceci est probablement dû à l’inhibition du cytochrome polymorphe P 450 CYP2C meph. Par conséquent, le taux de phénytoïne doit être surveillé chez les patients sous phénytoïne présentant des signes ou des symptômes cliniques de toxicité.
Une étude d’interactions pharmacocinétique a été menée avec le topiramate et la lamotrigine auprès de patients épileptiques. Il en est ressorti que l’administration additionnelle de topiramate dosé entre 100–400 mg/jour à un traitement par lamotrigine (dose moyenne de 327 mg/jour) provoquait une légère baisse de l’exposition à la lamotrigine.
La réduction de l’exposition systémique la plus prononcée avec 10% environ correspondait à une dose de 400 mg/jour. En outre, durant le traitement par lamotrigine, les concentrations plasmatiques de topiramate à l’état d’équilibre étaient réduites de 15% environ. La pertinence clinique de ces modifications est inconnue.
Effets d’autres anti-épileptiques sur Topiramate Sandoz
La phénytoïne et la carbamazépine diminuent les concentrations plasmatiques du topiramate. Lorsque la phénytoïne et la carbamazépine sont introduites ou arrêtées lors d’un traitement par topiramate, la dose de topiramate doit dans certains cas être adaptée en conséquence. Le titrage sera dicté par les effets cliniques.
Lorsque l’acide valproïque est introduit ou interrompu lors d’un traitement par topiramate, aucun effet clinique significatif sur les concentrations plasmatiques du topiramate n’est à craindre; une adaptation posologique du topiramate est par conséquent inutile.
Le résultat de ces interactions est résumé dans le tableau suivant:
Anti-épileptiques Concentration Concentration
administrés de de l’anti- de topiramate
façon concomitante épileptique
------------------------------------------------------
Phénytoïne <-> ou élévation baisse de 48%
de 25%¹
------------------------------------------------------
Carbamazépine (CBZ) <-> baisse de 40%
------------------------------------------------------
Carbamazépine- <-> NE
époxide²
-------------------------------------------------------
Acide valproïque baisse de 11% baisse de 14%
-------------------------------------------------------
Phénobarbital <-> NE
-------------------------------------------------------
Primidone <-> NE
-------------------------------------------------------
Lamotrigine <-> à des doses baisse de 15%
de topiramate
allant jusqu’à
400 mg/jour
¹ = Chez certains patients, la concentration plasmatique a augmenté de 25% (généralement chez les patients sous phénytoïne dosée à 2×/jour).
² = Métabolite actif de la CBZ, qui toutefois n’est pas administré.
<-> = Variation de la concentration plasmatique inférieure à 10%.
NE = Non étudié.
Autres interactions médicamenteuses
Digoxine: Lors d’une étude avec doses uniques, l’AUC de la digoxine sérique a diminué de 13% lors d’un traitement simultané par topiramate. L’importance clinique de ce résultat n’a pas encore été établie. Si topiramate est introduit ou interrompu lors d’un traitement par digoxine, le taux sérique de digoxine doit être surveillé attentivement.
Contraceptifs oraux: Dans le cadre d’une étude d’interactions pharmacocinétiques réalisée avec un contraceptif oral combiné contenant 1 mg de noréthindrone (NET) et 35 µg d’éthinylestradiol (EE) et menée chez des volontaires saines, l’administration de topiramate en monothérapie à des doses comprises entre 50 et 200 mg/jour a conduit à des modifications minimes, statistiquement non significatives, de l’exposition systémique (AUC) des deux composants. Dans une autre étude réalisée chez des patientes recevant topiramate à des doses de 200, 400 ou 800 mg/jour en complément à de l’acide valproïque, l’exposition à l’éthinylestradiol (EE) a enregistré une baisse statistiquement significative de 18%, 21% ou 30%. Dans les deux études, topiramate (entre 50–800 mg par jour) n’a pas eu d’influence significative sur l’exposition au noréthindrone. Les doses quotidiennes comprises entre 200 et 800 mg ont certes provoqué une réduction dose-dépendante de l’exposition à l’EE, mais les doses quotidiennes comprises entre 50 et 200 mg n’ont pas conduit à des modifications dose-dépendantes statistiquement significatives de l’exposition à l’EE. La pertinence clinique de ces observations est inconnue à ce jour. Les patientes prenant un contraceptif oral combiné en même temps qu’un traitement par topiramate doivent s’attendre à une baisse possible de l’efficacité contraceptive ainsi qu’à l’apparition accrue de saignements intermenstruels. Les patientes prenant un contraceptif à base d’estrogène doivent communiquer toute modification de leur rythme de saignements. Même en l’absence de saignement intermenstruel, l’efficacité contraceptive peut être diminuée.
Lithium: Chez les volontaires sains on a constaté, lors de l’administration concomitante de lithium et de 200 mg de topiramate par jour, une diminution de la disponibilité systémique du lithium (18% pour l’AUC). Chez les patients atteints de troubles bipolaires, la pharmacocinétique du lithium est restée inchangée pendant le traitement par le topiramate à des doses de 200 mg/jour. A des doses de topiramate allant jusqu’à 600 mg/jour on a cependant observé une augmentation de la disponibilité systémique (26% pour l’AUC). Les taux de lithium devraient donc être surveillés en cas d’administration concomitante de topiramate.
Rispéridone: Des études d’interaction sur des volontaires sains et sur des patients atteints de troubles bipolaires ont donné des résultats comparables à dosages uniques et multiples. Lors de l’administration concomitante de rispéridone et de topiramate (à un dosage croissant de 100, 250 et 400 mg/jour), la disponibilité systémique de la rispéridone (à des doses de 1 à 6 mg/jour) a diminué (diminution de l’AUC au steady-state de 16% et de 33% à des doses de 250 et 400 mg/jour respectivement). En ce qui concerne la pharmacocinétique de la fraction antipsychotique active (rispéridone et 9-hydroxy-rispéridone), des modifications minimales ont été observées, aucune modification n’a été observée pour la pharmacocinétique de 9-hydroxy-rispéridone. On peut donc en déduire qu’en cas d’administration concomitante de rispéridone et de topiramate aucune modification significative de la disponibilité systémique de toute la fraction antipsychotique active de la rispéridone ou du topiramate ne se produit. Cette interaction ne semble donc pas être d’importance clinique.
Hydrochlorothiazide (HCTZ): Dans une étude d’interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de l’HCTZ (25 mg/24 h) et du topiramate (96 mg/12 h) ont été déterminés après administration seule ou associée. Les résultats de cette étude montrent que la Cdu topiramate augmente de 27% et son AUC de 29% lorsque l’HCTZ est administrée en plus du topiramate. La pertinence clinique de cette modification est inconnue. Une adaptation posologique du topiramate peut s’avérer nécessaire lors de l’administration additionnelle d’HCTZ durant un traitement par topiramate. L’administration simultanée de topiramate n’a pas influencé de manière significative la pharmacocinétique de l’HCTZ à l’état d’équilibre. Les examens cliniques de laboratoire ont mis en évidence une baisse du potassium sérique après l’administration de topiramate ou d’HCTZ. Cette baisse était plus marquée lorsque l’HCTZ et le topiramate étaient administrés en association.
Metformine: La pharmacocinétique de la metformine et du topiramate à l’état d’équilibre a été étudiée dans le plasma chez des volontaires sains lors d’une étude d’interactions; la metformine a été administrée seule ainsi qu’en association au topiramate. Les résultats de l’étude ont montré que l’administration simultanée de metformine et de topiramate conduit à une augmentation de la Cmoyenne de la metformine de 18% et à une augmentation de son AUCmoyenne de 25%. Simultanément, la CL/F moyenne a diminué de 20%.
Le topiramate n’a pas influencé la tde la metformine. La pertinence clinique de l’effet du topiramate sur la pharmacocinétique de la metformine n’est pas claire. La clairance plasmatique orale du topiramate semble diminuer lorsqu’il est administré en même temps que la metformine. L’ampleur de la modification de la clairance est inconnue. La pertinence clinique de l’effet de la metformine sur la pharmacocinétique du topiramate n’est pas claire. Un traitement par topiramate nouvellement instauré ou interrompu chez les patients sous metformine implique une surveillance minutieuse et régulière pour assurer un contrôle adéquat du diabète.
Pioglitazone: Dans une étude d’interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre du topiramate et de la pioglitazone ont été déterminés après administration seule ou associée.
L’administration additionnelle de 192 mg de topiramate par jour durant un traitement par pioglitazone a provoqué une baisse de l’exposition à la pioglitazone et à ses métabolites. Cette baisse était peu décelable pour la pioglitazone (baisse de 15%) et pour le métabolite hydroxy inactif, et nettement observable pour le métabolite céto actif (baisse de 60%). La pioglitazone a faiblement abaissé le taux de topiramate.
Afin d’assurer le contrôle adéquat du diabète, une surveillance régulière et extrêmement soigneuse est indispensable lorsque topiramate est ajouté durant un traitement par pioglitazone ou que la pioglitazone est nouvellement administrée durant un traitement par topiramate. La pertinence clinique de cette observation est inconnue.
Autres formes d’interactions
Topiramate Sandoz peut augmenter le risque de néphrolithiase lorsqu’il est administré en même temps que d’autres médicaments prédisposant à une néphrolithiase. En conséquence, un tel médicament ne doit pas être prescrit durant un traitement par Topiramate Sandoz, car il pourrait prédisposer à un environnement propice à la formation de calculs rénaux.
L’administration simultanée de topiramate et d’alcool ou autres substances d’action sédative n’a pas été étudiée dans les études cliniques; il est toutefois recommandé aux patients traités par topiramate de renoncer à consommer de l’alcool, étant donné que les anti-épileptiques en général renforcent l’effet alcoolique.
Acide valproïque: L’administration concomitante de topiramate et d’acide valproïque a été mise en relation avec une hyperammonémie, avec et sans encéphalopathie. Elle a été observée chez des patients qui supportaient bien auparavant l’administration de topiramate seul ou d’acide valproïque seul. Dans la plupart des cas les symptômes ont disparu après l’arrêt d’une des médications. Cet effet indésirable ne repose pas sur une interaction pharmacocinétique. On n’a pas pu établir de lien entre l’hyperammonémie et une monothérapie par le topiramate ou la co-médication avec d’autres antiépileptiques.
Amitriptyline: Dans une étude d’interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de l’amitriptyline ont été déterminés après administration seule ou associée au topiramate. L’administration simultanée de topiramate et d’amitriptyline a provoqué une augmentation de 20% de l’exposition au métabolite nortriptyline. L’administration simultanée de topiramate n’a pas influencé la pharmacocinétique de l’amitriptyline à l’état d’équilibre. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.
Dihydroergotamine (en sous-cutanée): Dans une étude d’interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du topiramate et de la dihydroergotamine (1 mg en sous-cutanée) ont été déterminés après administration seule ou associée. Aucune influence réciproque pertinente sur les pharmacocinétiques du topiramate et de la dihydroergotamine en sous-cutanée n’a été observée.
Halopéridol: Dans une étude d’interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques de l’halopéridol ont été déterminés après administration seule ou associée au topiramate. L’administration additionnelle du topiramate durant un traitement par halopéridol a provoqué une augmentation de l’exposition au métabolite réduit (élévation de l’AUC de 31% en moyenne), sans influencer l’exposition à l’halopéridol. La pertinence clinique de cette modification est inconnue.
Propranolol: Dans une étude d’interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du propranolol et du topiramate ont été déterminés après administration seule ou associée. Le traitement par topiramate n’a pas influencé la pharmacocinétique du propranolol à l’état d’équilibre. Une légère augmentation de l’exposition systémique au 4-hydroxypropranolol (augmentation de la Cde 17%) a été observée sous traitement par topiramate dosé à 50 mg/12 h. Toutefois, l’exposition systémique au 4-hydroxypropranolol était la même durant un traitement par topiramate dosé à 100 mg/12 h que lors de l’administration de propranolol seul. L’exposition systémique au topiramate à l’état d’équilibre n’était pas influencée par un traitement par propranolol dosé à 40 mg/12 h, alors qu’elle a faiblement augmenté avec propranolol dosé à 80 mg/12 h (augmentation de la Cde 16% et de l’AUC de 17%). La pertinence clinique de ces modifications est inconnue.
Sumatriptan (en sous-cutanée et oralement): Dans une étude d’interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du sumatriptan (en sous-cutanée et oralement) ont été déterminés après administration seule ou associée au topiramate. Le topiramate n’a pas influencé de manière cliniquement pertinente la pharmacocinétique du sumatriptan administré sous forme de comprimé en prise orale unique ou d’injection sous-cutanée unique.
Pizotifène: Dans une étude d’interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du pizotifène et du topiramate ont été déterminés après administration seule ou associée. Durant un traitement par topiramate, l’exposition systémique (AUC) au pizotifène était légèrement augmentée (de 15%). Durant un traitement par pizotifène, l’exposition systémique (AUC) au topiramate était légèrement réduite de 15%. Ces changements sont considérés comme sans pertinence clinique.
Diltiazem: Dans une étude d’interaction sur des volontaires sains, la pharmacocinétique du diltiazem et du topiramate a été étudiée en cas de prise simple et de prise combinée. L’AUC du diltiazem a été diminuée de 25% par le traitement par le topiramate, celle du désacétyldiltiazem de 18%. La Cet l’AUC du N-déméthyldiltiazem n’ont pas été influencées.
Venlafaxine: Dans une étude d’interaction sur des volontaires sains, la pharmacocinétique de venlafaxine et du topiramate a été étudiée en cas de prise simple et de prise combinée. La Cet l’AUC de la venlafaxine et du topiramate n’ont pas été influencées.
Flunarizine: Dans une étude d’interaction sur des volontaires sains et des patients migraineux, la pharmacocinétique de la flunarizine et du topiramate a été étudiée en cas de prise simple et de prise combinée. On a observé une augmentation de l’ AUC de la flunarizine de 16% à des doses de topiramate de 100 mg/jour. L’AUC de la flunarizine a également augmenté de 14% lorsqu’elle a été prise seule. L’augmentation de disponibilité repose vraisemblablement sur une accumulation pendant l’atteinte du steady state. La disponibilité systémique (AUC) du topiramate n’a pas été influencée par la prise concomitante de flunarizine.
Grossesse/AllaitementComme d’autres médicaments, le topiramate a également montré des effets tératogènes chez les espèces étudiées (souris, rat et lapin). Chez le rat, le topiramate traverse la barrière placentaire.
Grossesse
Aucune étude n’a été réalisée à ce jour chez la femme enceinte. C’est pourquoi Topiramate Sandoz ne devrait pas être administré durant la grossesse.
Depuis l’introduction sur le marché du topiramate, des cas d’hypospadias ont été rapportés pour des bébés de sexe masculin dont la mère avait été traitée au topiramate durant la grossesse, avec ou sans la prise simultanée d’autres antiépileptiques. Aucun lien de cause à effet n’a toutefois pu être trouvé.
Allaitement
Le topiramate est excrété dans le lait maternel chez les rats. On ne dispose d’aucune étude clinique ayant étudié le passage du topiramate dans le lait maternel chez l’être humain. Des observations réalisées sur un nombre limité de patientes montrent un passage extensif du topiramate dans le lait maternel.
En prenant compte que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il est nécessaire de décider si la mère doit arrêter l’allaitement ou la prise du médicament, en évaluant l’importance que représente le médicament pour la mère.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesComme tous les anti-épileptiques, Topiramate Sandoz agit également sur le système nerveux central et peut provoquer somnolence, étourdissement et autres symptômes similaires. Il peut aussi provoquer des troubles de la vision et/ou une vision floue. Ces effets indésirables peuvent vraisemblablement être dangereux lorsque le patient doit conduire un véhicule ou manier une machine.
Effets indésirablesLa majorité des effets indésirables les plus fréquents qui sont apparus dans les études cliniques ont montré un degré de gravité léger à modéré et dépendaient de la dose. Les effets secondaires dose-dépendants commençaient d’habitude dans la phase d’ajustement de la dose et restaient souvent jusque dans la phase d’entretien. Un ajustement rapide de la dose et des doses initiales plus élevées étaient associés à une incidence plus élevée d’effets indésirables, qui entraînaient aussi une interruption du traitement.
Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre des études cliniques et mis en relation avec topiramate:
Epilepsie – Traitement d’appoint
Etant donné que topiramate a généralement été administré en même temps que d’autres antiépileptiques, il n’existe pas forcément un lien de cause à effet entre les effets indésirables et l’administration de topiramate.
Adultes
Lors des études contrôlées par placebo, les effets indésirables suivants ont été observés sous traitement combiné avec une incidence d’au moins 1% ainsi que plus fréquemment chez les patients recevant du topiramate en comparaison à ceux recevant le placebo. Les indications de fréquence suivantes sont valables: ≥10% (très fréquent), ≥1%, <10% (fréquent).
Dose de topiramate
(mg/j)
Classe de systèmes Placebo 200–400 600–1000
d’organes/ (N= 291) (N= 183) (N= 414)
Effet indésirable % % %
---------------------------------------------------------
Infections
Infection 1 2 1
Infection virale 1 2 <1
Candidose <1 1 0
---------------------------------------------------------
Circulation sanguine et lymphatique
Leucopénie 1 2 1
Epistaxis 1 2 1
---------------------------------------------------------
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Perte de poids 3 9 13
---------------------------------------------------------
Troubles psychiatriques
Somnolence 12 29 28
Nervosité 6 16 19
Ralentissement psycho-
moteur 2 13 21
Troubles de la mémoire 3 12 14
Anorexie 4 10 12
Confusion 5 11 14
Dépression 5 5 13
Troubles de la concen-
tration/de l’attention 2 6 14
Variations de l’humeur 2 4 9
Agitation 2 3 3
Comportement agressif 2 3 3
Instabilité
émotionnelle 1 3 3
Troubles cognitifs 1 3 3
Baisse de la libido 1 2 <1
Apathie 1 1 3
Dépersonnalisation 1 1 2
---------------------------------------------------------
Système nerveux
Vertige 15 25 32
Ataxie 7 16 14
Troubles de l’élocution 2 13 11
Paresthésies 4 11 19
Nystagmus 7 10 11
Tremblements 6 9 9
Troubles du langage 1 6 10
Troubles de la
coordination 2 4 4
Hypoesthésie 1 2 1
Trouble de la démarche 1 3 2
Contractions muscu-
laires involontaires 1 2 2
Stupeur 0 2 1
Vertiges 1 1 2
Altération du goût 0 2 4
---------------------------------------------------------
Troubles oculaires
Diplopie 5 10 10
Trouble de la vue 2 13 10
---------------------------------------------------------
Oreille et oreille interne
Baisse de la capacité
auditive 1 2 1
---------------------------------------------------------
Organes respiratoires
Pharyngite 2 6 3
Rhinite 6 7 6
Sinusite 4 5 6
Dyspnée 1 1 2
---------------------------------------------------------
Troubles gastro-intestinaux
Nausée 8 10 12
Dyspepsie 6 7 6
Douleurs abdominales 4 6 7
Constipation 2 4 3
Gastro-entérite 1 2 1
Sécheresse de la bouche 1 2 4
Gingivite <1 1 1
Autres troubles
gastro-intestinaux <1 1 0
---------------------------------------------------------
Troubles cutanés
Troubles cutanés <1 2 1
Eruption érythémateuse <1 1 <1
---------------------------------------------------------
Troubles musculosquelettiques
Myalgie 1 2 2
Douleurs squelettiques 0 1 0
---------------------------------------------------------
Troubles rénaux et urinaires
Hématurie 1 2 <1
Infection des voies
urinaires 1 2 3
Mictions fréquentes 1 1 2
Incontinence urinaire <1 2 1
Urines anormales 0 1 <1
---------------------------------------------------------
Organes de reproduction et sein
Douleurs mammaires 2 4 0
Aménorrhée 1 2 2
Ménorragie 0 2 1
Troubles menstruels 1 2 1
Troubles prostatiques <1 2 0
---------------------------------------------------------
Autres
Abattement/fatigue 13 15 30
Asthénie 1 6 3
Douleurs dorsales 4 5 3
Douleurs dans la cage
thoracique 3 4 2
Symptômes de type
grippal 2 3 4
Douleurs dans les
jambes 2 2 4
Bouffées de chaleur
(flush) 1 2 1
Allergies 1 2 3
Oedèmes 1 2 1
Odeur corporelle 0 1 0
Rigidité musculaire 0 1 <1
Transpiration accrue <1 1 <1
Enfants à partir de 2 ans
Au cours des études contrôlées contre placebo, les effets indésirables suivants sont apparus avec une fréquence de 5% ou plus et ont été rencontrés plus souvent chez les patients traités par topiramate que chez ceux sous placebo.
Classe de systèmes d’organes/ Placebo Topiramate
Effet indésirable (N= 101) (N= 98)
-------------------------------------------------------
Infections
Infection virale 3 7
-------------------------------------------------------
Circulation sanguine et lymphatique
Purpura 4 8
-------------------------------------------------------
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Perte de poids 1 9
-------------------------------------------------------
Troubles psychiatriques
Somnolence 16 26
Anorexie 15 24
Nervosité 7 14
Trouble de la personnalité
(troubles comportementaux) 9 11
Troubles de la concentration 2 10
Comportement agressif 4 9
Insomnie 7 8
Troubles de la mémoire 0 5
-------------------------------------------------------
Système nerveux
Trouble de la démarche 5 8
Ataxie 2 6
Hyperkinésie 4 5
-------------------------------------------------------
Organes respiratoires
Pneumonie 1 5
-------------------------------------------------------
Troubles gastro-intestinaux
Nausée 5 6
Salivation accrue 4 6
Constipation 4 5
-------------------------------------------------------
Autres
Fatigue 5 16
Blessure 13 14
Des hallucinations ont été observées à une incidence inférieure à 5%.
Epilepsie – Monothérapie
Qualitativement, les effets secondaires observés lors d’études sur la monothérapie étaient comparables à ceux observés lors d’études sur le traitement d’appoint. A l’exception des paresthésies et de l’abattement/fatigue, ces effets secondaires sont apparus avec une incidence égale ou plus faible dans les études sur la monothérapie.
Adultes
Dans le cadre d’études cliniques menées en double-aveugle, les effets secondaires cliniquement significatifs suivants ont été observés:
Troubles du métabolisme
Très fréquent: perte de poids.
Troubles du système nerveux central
Très fréquent: anorexie (13%), somnolence, paresthésies (63%), céphalées (25%), abattement/fatigue (33%), vertiges (25%).
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: nausée (25%).
Enfants
Dans le cadre d’études cliniques menées en double-aveugle, les effets secondaires cliniquement significatifs suivants ont été observés avec une incidence ≥10% chez les enfants traités au topiramate: céphalées, abattement/fatigue, anorexie et somnolence.
Migraine
Dans les études cliniques menées en double-aveugle, les événements indésirables suivants d’importance clinique ont été observés dans 5% ou plus des cas et ont été plus fréquents chez les patients traités par le topiramate que chez ceux sous placebo: abattement/fatigue, paresthésies (50%), vertiges, hypoesthésies, troubles du langage et de la parole, nausée, diarrhée, dyspepsie, sécheresse buccale, perte de poids, anorexie, somnolence, troubles de la mémoire, troubles de la concentration et de l’attention, insomnie, états d’anxiété, variations d’humeur, dépression, troubles du goût, troubles de la vision.
Les patients sous topiramate ont noté des changements de poids dont les moyennes exprimées en pourcents étaient dose-dépendantes. Chez les patients du groupe placebo, aucun changement de poids de ce type n’a été observé. En moyenne, les changements de poids étaient de 0,0% dans le groupe placebo et de –2,3% dans le groupe traité par 50 mg de topiramate, –3,2% dans le groupe traité par 100 mg et –3,8% dans le groupe traité par 200 mg.
Examens de laboratoire
Dans les études cliniques on a constaté une diminution moyenne de la concentration de bicarbonate dans le sérum de 4 mmol/l en liaison avec l’administration de topiramate (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans des études en double aveugle on a observé une hypokaliémie, définie comme une diminution du taux sérique de kalium en dessous de 3,5 mmol/l, chez 0,4% des patients traités par le topiramate et chez 0,1% des patients ayant reçu le placebo.
Surveillance post-marketing et autres expériences
En plus des effets secondaires qui sont apparus pendant les essais cliniques de topiramate, les effets indésirables suivants ont été signalés dans le monde chez des patients ayant été traités par topiramate après l’autorisation de mise sur le marché.
Les effets indésirables du médicament signalés spontanément pendant la période de post-marketing sont listés ci-dessous. Les indications de fréquence suivantes sont applicables: ≥10% (très fréquents), ≥1%,<10% (fréquents), ≥0,1%,<1% (occasionnels), ≥0,01%,<0,1 (rares), <0,01% (très rares). Les indications de fréquence reflètent la fréquence des déclarations spontanées d’effets indésirables et se distinguent ainsi des évaluations plus précises qui peuvent être obtenues par des études cliniques ou expérimentales.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Très rares: leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rares: anorexie.
Très rares: acidose métabolique (voir «Mises en garde et précautions»), diminution de l’appétit, hyperammonémie (voir «Interactions»).
Troubles psychiatriques
Rares: dépression (voir «Mises en garde et précautions»), agitation, somnolence.
Très rares: insomnie, confusion, troubles psychotiques, agressivité, hallucinations, idées suicidaires, tentatives de suicide, suicides, (voir «Mises en garde et précautions»), trouble de l’expression verbale.
Système nerveux
Rares: paresthésies, convulsions, céphalées.
Très rares: troubles de l’élocution, trouble du goût, amnésie, perturbation de la mémoire, convulsions après l’interruption du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles oculaires
Rares: troubles visuels, vision floue.
Très rares: myopie, glaucome à angle étroit (voir «Mises en garde et précautions»), douleurs oculaires, cécité transitoire.
Troubles vasculaires
Des cas isolés d’événements thromboemboliques ont été également signalés. Un lien de causalité avec l’utilisation du topiramate n’a pas pu être prouvé.
Troubles gastro-intestinaux
Rares: nausée.
Très rares: diarrhée, douleurs abdominales, vomissements, pancréatite aiguë.
Foie
On a signalé une élévation des valeurs des tests hépatiques chez des patients qui prenaient topiramate seul ou en association avec d’autres médicaments.
Des cas isolés d’hépatite et d’insuffisance hépatique aiguë ont été signalés, et ce chez des patients qui prenaient plusieurs autres médicaments en plus du topiramate.
Peau
Rares: alopécie.
Très rares: exanthème.
Des cas isolés de réactions bulleuses de la peau et des muqueuses ont été signalés (y compris erythema multiforma, pemphigus, syndrôme de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique). La plupart de ces déclarations venaient de patients qui prenaient d’autres médicaments également associés à des réactions bulleuses de la peau et des muqueuses.
Reins et voies urinaires
Rares: néphrolithiase (voir «Mises en garde et précautions»).
Très rares: acidose tubulaire rénale.
Troubles généraux
Rares: fatigue.
Très rares: fièvre, sensations anormales, asthénie.
Investigations
Rares: perte de poids.
Dans de rares cas une oligohydrose est apparue sous topiramate. La plupart de ces cas se sont manifestés chez des enfants.
SurdosageDes cas de surdosage de topiramate ont été rapportés. Les symptômes observés regroupaient convulsions, somnolence, troubles de l’élocution, vision floue, diplopie, altérations de l’activité intellectuelle, léthargie, troubles de la coordination, stupeur, hypotonie, douleurs épigastriques, excitation, étourdissements et dépression. Dans la majorité des cas, aucune conséquence clinique grave n’a été observée. Toutefois, des cas de décès ont été rapportés en rapport avec des surdosages de plusieurs médicaments, dont le topiramate. Un surdosage de topiramate peut conduire à une acidose métabolique sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
Un patient ayant ingéré entre 96 et 110 g de topiramate (d’après calculs) a été hospitalisé alors qu’il se trouvait dans un coma depuis 20 à 24 h. Il s’est rétabli complètement après 3 à 4 jours.
Traitement
En cas de surdosage aigu de topiramate, vider immédiatement l’estomac en procédant à un lavage gastrique ou en induisant les vomissements, si la prise est récente. Des tests in vitro ont montré que le charbon activé absorbe le topiramate. L’hémodialyse est une méthode adéquate pour éliminer le topiramate de l’organisme. Veiller à une bonne hydratation du patient.
Propriétés/EffetsCode ATC: N03AX11
Le topiramate est classé sous les monosaccharides sulfamate-substitués. Trois propriétés pharmacologiques qui contribuent vraisemblablement à son effet anticonvulsivant, ont été établies:
Le topiramate diminue quantitativement la production du potentiel d’action. Lorsque les neurones sont soumises à une dépolarisation soutenue, le topiramate diminue le nombre de potentiels d’action déclenchés. Cet effet indique une activité sur les canaux sodium voltage-dépendants («state dependent»).
Le topiramate augmente nettement l’activité du GABA sur certains récepteurs GABA, mais n’influence apparemment pas l’effet du N-méthyl-D-aspartate (NMDA) au niveau du sous-type de récepteur NMDA.
Le topiramate antagonise faiblement l’activité excitatrice du glutamate au niveau des sous-types kaïnate/AMPA des récepteurs glutaminergiques.
En outre, le topiramate inhibe certains isoenzymes de l’anhydrase carbonique. Cet effet pharmacologique est beaucoup plus faible que celui de l’acétazolamide, inhibiteur connu de l’anhydrase carbonique, et n’est pas considéré comme composant d’intérêt principal de l’effet anti-épileptique du topiramate.
Efficacité clinique
Les résultats des études cliniques prouvent l’efficacité des comprimés pelliculés et capsules de Topiramate Sandoz en monothérapie dans l’épilepsie chez les adultes et les enfants (âgés de 6 ans et plus) et en traitement adjuvant chez les adultes et les enfants (âgés de 2 à 16 ans) dans le traitement des crises partielles, des crises tonico-cloniques généralisées primaires et dans le syndrôme de Lennox-Gastaut chez les patients âgés de 2 ans et plus.
1. Epilepsie – Traitement d’appoint
L’efficacité du topiramate comme traitement d’appoint chez l’adulte atteint de crises partielles a été montrée dans cinq études multicentriques randomisées, menées en double-aveugle et contrôlées par un placebo. Deux études ont comparé diverses posologies du topiramate et un placebo, trois études ont comparé un dosage avec un placebo. Les patients inclus dans ces études avaient des antécédents de crises partielles avec ou sans crises secondaires généralisées.
En plus du topiramate ou du placebo, les patients pouvaient prendre dans ces études au maximum deux antiépileptiques. Dans toutes les études les patients ont été amenés progressivement aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d’accompagnement pendant une phase initiale de 4 à 12 semaines. Les patients qui pendant la phase initiale avaient un nombre minimal préalablement spécifié de crises partielles avec ou sans généralisation secondaire (12 crises pour la phase initiale de 12 semaines, 8 crises pour la phase initiale de 8 semaines et 3 crises pour la phase initiale de 4 semaines) ont été attribués par randomisation à prendre un placebo ou une dose fixée de topiramate en plus de leurs autres antiépileptiques.
La phase en double aveugle du traitement a commencé après la randomisation. Les patients ont reçu comme dose initiale 100 mg de topiramate par jour; la dose a été ensuite augmentée, à intervalles d’une ou deux semaines, par paliers de 100 ou 200 mg/jour jusqu’à obtention de la dose à atteindre, sauf lorsqu’une augmentation était impossible pour cause d’intolérance. Après la phase d’ajustement de la dose, les patients ont commencé la phase de stabilisation de 4, 8 ou 12 semaines. Le nombre des patients attribués par randomisation aux diverses doses et les valeurs moyennes et médianes des doses effectives dans la phase d’ajustement sont représentés dans la table 1.
Patients pédiatriques de 2 à 16 ans atteints de crises partielles
L’efficacité du topiramate comme traitement d’appoint chez le patient pédiatrique âgé de 2 à 16 ans et atteint de crises partielles a été montrée dans une étude multicentrique randomisée, menée en double-aveugle et contrôlée par un placebo. Dans cette étude on a enrôlé des patients qui avaient eu dans le passé des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.
En plus du topiramate ou du placebo les patients pouvaient prendre, dans cette étude, au maximum deux antiépileptiques. Les patients ont été amenés aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d’accompagnement pendant une période initiale de 8 semaines. Les patients qui avaient eu au moins six crises partielles avec ou sans généralisation secondaire dans la phase initiale ont été randomisés pour prendre le placebo ou le topiramate en plus de leurs autres antiépileptiques.
La phase en double aveugle du traitement a commencé après la randomisation. La dose initiale de topiramate était de 25 ou 50 mg/jour; cette dose a été augmentée à intervalles de deux semaines par paliers de 25 à 150 mg/jour jusqu’à obtention de la dose à atteindre de 125, 175, 225 ou 400 mg/jour, selon le poids des patients, de façon à ce que à la fin une dose journalière d’environ 6 mg/kg soit administrée, sauf si l’augmentation n’était pas possible en raison d’une intolérance. Après l’ajustement de la dose une phase de stabilisation de 8 semaines a suivi.
Etudes contrôlées chez les patients atteints de crises tonico-cloniques primaires généralisées
L’efficacité du topiramate comme traitement d’appoint pour les patients âgés de 2 ans et plus dans les crises tonico-cloniques primaires généralisées a été montrée dans deux études multicentriques randomisées, menées en double-aveugle, dans lesquelles un dosage de topiramate était comparé au placebo.
En plus du topiramate ou du placebo les patients pouvaient prendre, dans cette étude, au maximum deux antiépileptiques. Les patients ont été amenés aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d’accompagnement pendant une période initiale de 8 semaines. Les patients qui avaient eu au moins trois crises tonico-cloniques généralisées primaires dans la phase initiale ont été randomisés pour prendre soit un placebo, soit topiramate en plus de leurs autres antiépileptiques.
La phase en double aveugle du traitement a commencé après la randomisation. Au début les patients ont reçu pendant 4 semaines 50 mg de topiramate par jour; cette dose a été augmentée à intervalles de deux semaines par paliers de 50 à 150 mg/jour jusqu’à obtention de la dose à atteindre de 175, 225 ou 400 mg/jour, selon le poids des patients, de façon à ce que à la fin une dose journalière d’environ 6 mg/kg soit administrée, sauf si l’augmentation n’était pas possible en raison d’une intolérance. Après l’ajustement de la dose une phase de stabilisation de 12 semaines a suivi.
Etudes contrôlées chez les patients atteints du syndrome de Lennox-Gastaut
L’efficacité du topiramate comme traitement d’appoint dans les crises liées au syndrome de Lennox-Gastaut a été montrée dans une étude multicentrique randomisée, menée en double-aveugle et contrôlée par un placebo. Un dosage du topiramate a été comparé au placebo chez l’enfant de 2 ans et plus.
En plus du topiramate ou du placebo les patients pouvaient prendre, dans cette étude, au maximum deux antiépileptiques. Les patients qui, avant de participer à l’étude, avaient au moins 60 crises par mois ont été amenés aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d’accompagnement au cours d’une phase initiale de 4 semaines. Après la phase initiale, les patients ont été randomisés pour prendre soit le placebo soit topiramate en plus de leurs autres antiépileptiques. On a commencé par une dose de topiramate de 1 mg/kg par jour pendant une semaine; cette dose a été portée à 3 mg/kg/jour la semaine suivante et enfin à 6 mg/kg/jour. Après l’ajustement de la dose une phase de stabilisation de 8 semaines a suivi. Les critères principaux d’efficacité étaient la diminution en pourcentage des «drop attacks» et une évaluation globale de la gravité des crises par les parents.
Dans toutes les études sur le traitement d’appoint, la réduction de la fréquence des crises a été mesurée pendant toute la phase en double-aveugle par rapport aux valeurs initiales. La réduction moyenne en pourcents de la fréquence des crises et les taux de réponse (pourcentage des patients ayant une réduction de 50% au moins) par groupe de traitement et par étude sont indiqués dans le tableau 1. Dans l’étude sur le syndrome de Lennox-Gastaut une amélioration globale de la gravité des crises a également été évaluée.
Tableau 1
Dose cible (mg/jour)
Proto- Résultats Placebo 200 400 600
cole Efficacité
----------------------------------------------------
Crises partielles
Etudes chez les adultes
YD N 45 45 45 46
% réduction
moyenne de la
fréquence des
crises 11,6 27,2¹ 47,5² 44,7³
% répondeurs 18 24 44¹¹ 46¹¹
----------------------------------------------------
YE N 47 – – 48
% réduction
moyenne de la
fréquence des
crises 1,7 – – 40,8³
% répondeurs 9 – – 40³
----------------------------------------------------
Y1 N 24 – 23 –
% réduction
moyenne de la
fréquence des
crises 1,1 – 40,7¹² –
% répondeurs 8 – 35¹¹ –
----------------------------------------------------
Y2 N 30 – – 30
% réduction
moyenne de la
fréquence des
crises –12,2 – – 46,4¹³
% répondeurs 10 – – 47³
----------------------------------------------------
Y3 N 28 – – –
% réduction
moyenne de la
fréquence des
crises –20,6 – – –
% répondeurs 0 – – –
----------------------------------------------------
Etudes chez les enfants
YP N 45 – – –
% réduction
moyenne de la
fréquence des
crises 10,5 – – –
% répondeurs 20 – – –
----------------------------------------------------
····················································
Crises tonico-cloniques
primaires généralisées*¹
YTC N 40 – – –
% réduction
moyenne de la
fréquence des
crises 9,0 – – –
% répondeurs 20 – – –
-----------------------------------------------------
YTCE N 40 – – –
% réduction
moyenne de la
fréquence des
crises 33,2 – – –
% répondeurs 35 – – –
····················································
-----------------------------------------------------
Syndrome de Lennox-Gastaut*²
YL N 49 – – –
% réduction
moyenne de la
fréquence des
crises –5,1 – – –
% répondeurs 14 – – –
Amélioration
de la gravité
des crises*³ 28 – – –
Dose cible (mg/jour)
Proto- Résultats Placebo 800 1000 ≅ 6
cole Efficacité mg/kg/
jour*
-----------------------------------------------------
Crises partielles
Etudes chez les adultes
YD N 45 – – –
% réduction
moyenne de la
fréquence des
crises 11,6 – – –
% répondeurs 18 – – –
-----------------------------------------------------
YE N 47 48 47 –
% réduction
moyenne de la
fréquence des
crises 1,7 41,0³ 36,0³ –
% répondeurs 9 41³ 36¹¹ –
-----------------------------------------------------
Y1 N 24 – – –
% réduction
moyenne de la
fréquence des
crises 1,1 – - –
% répondeurs 8 – – –
-----------------------------------------------------
Y2 N 30 – – –
% réduction
moyenne de la
fréquence des
crises –12,2 – – –
% répondeurs 10 – – –
-----------------------------------------------------
Y3 N 28 28 – –
% réduction
moyenne de la
fréquence des
crises –20,6 24,3³ – –
% répondeurs 0 43³ – –
-----------------------------------------------------
Etudes chez les enfants
YP N 45 – – 41
% réduction
moyenne de la
fréquence des
crises 10,5 – – 33,1¹¹
% répondeurs 20 – – 39
-----------------------------------------------------
····················································
Crises tonico-cloniques
primaires généralisées*¹
YTC N 40 – – 39
% réduction
moyenne de la
fréquence des
crises 9,0 – – 56,7¹¹
% répondeurs 20 – – 56³
------------------------------------------------------
YTCE N 40 – – 39
% réduction
moyenne de la
fréquence des
crises 33,2 – – 57,1¹¹
% répondeurs 35 – – 54³
····················································
------------------------------------------------------
Syndrome de Lennox-Gastaut*²
YL N 49 – – 46
% réduction
moyenne de la
fréquence des
crises –5,1 – – 14,8¹¹
% répondeurs 14 – – 28²¹
Amélioration
de la gravité
des crises*³ 28 – – 52¹¹
Comparaisons avec le placebo
¹ p= 0,080;
² p ≤0,010;
³ p ≤0,001;
¹¹ p ≤0,050;
¹² p= 0,065;
¹³ p ≤0,005;
²¹ p= 0,071;
*¹ % de réduction moyenne et % de répondeurs sont indiqués pour les crises TCPG;
*² % de réduction moyenne et % de répondeurs pour les crises avec chute, c-à-d les crises toniques ou atoniques;
*³ Pourcentage des sujets ayant montré une amélioration minimale, grande ou très grande par rapport à la ligne de départ.
* Pour les protocoles YP, YTC et YTCE, des doses cibles spécifiques au protocole (<9,3 mg/kg/jour) ont été assignées sur la base du poids des sujets pour s’approcher d’une posologie de 6 mg/kg par jour; ces posologies correspondent aux posologies de 125, 175, 225 et 400 mg/jour.
L’analyse des sous-groupes de ces études sur l’efficacité antiépileptique des comprimés de topiramate n’a révélé aucune différence quant au sexe, à la race, à l’âge, aux fréquences des crises par rapport aux valeurs initiales ou aux antiépileptiques supplémentaires.
2. Epilepsie – Monothérapie
Pour évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi de topiramate en monothérapie, trois études cliniques randomisées, en double-aveugle et avec groupes parallèles ont été menées. Les études YI et EPMN-104 ont étudié la réponse à différentes posologies, au cours desquelles un schéma posologique à dosage bas a été comparé à un schéma à dosage élevé. Dans l’étude EPMN-105, la monothérapie par topiramate a été comparée à la carbamazépine ou au valproate chez des patients atteints d’une épilepsie nouvellement diagnostiquée.
Dans l’étude YI (étude sur un centre), des patients (n= 48) âgés de 15 à 63 ans, souffrant de crises partielles réfractaires à leur traitement actuel sont passés à une monothérapie par topiramate 100 mg/jour ou 1000 mg/jour. Le groupe à forte dose s’est révélé statistiquement supérieur à celui à faible dose quant aux paramètres d’efficacité. Le but du passage à une monothérapie a été atteinte chez 54% des patients du groupe à forte dose par rapport à 17% dans le groupe à faible dose, la différence entre les doses étant statistiquement significative (p= 0,005). Le temps moyen jusqu’à exclusion était significativement plus long (p= 0,002) dans le groupe à forte dose. L’évaluation générale de la réponse clinique faite par les expérimentateurs et par les patients a indiqué des résultats significativement meilleurs (p ≤0,002) pour le groupe à forte dose.
Dans l’étude EPMN-104, des adultes et des enfants âgés de 6 à 85 ans, atteints d’une épilepsie nouvellement diagnostiquée (n= 252) ont été répartis par randomisation en fonction de leur poids corporel dans le groupe faiblement dosé (25 ou 50 mg/jour) ou dans le groupe fortement dosé (200 ou 500 mg/jour). Au total, 54% du groupe à forte dose et 39% du groupe à faible dose sont restés libres de crises (p= 0,022) pendant la phase double aveugle. Le groupe à forte dose s’est révélé également supérieur au groupe à faible dose quant à la répartition de la fréquence des crises (p= 0,008) et à la différence de temps jusqu’à la première crise au-delà de trois concentrations plasmatiques de topiramate (p= 0,015).
Dans l’étude EPMN-105, des patients âgés de 6 à 84 ans, atteints d’une épilepsie nouvellement diagnostiquée (n= 613) ont reçu par randomisation soit 100 ou 200 mg/jour de topiramate, soit un traitement par un antiépileptique standard (carbamazépine ou valproate). Topiramate a été au moins aussi efficace que la carbamazépine ou le valproate quant à la réduction des crises; les intervalles de confiance de 95% pour la différence entre les deux groupes de traitement étaient étroits et contenaient zéro – indice qu’aucune différence statistiquement significative n’existe entre les groupes. Les deux groupes de traitement étaient également comparables dans tous les critères d’évaluation concernant le bénéfice clinique et l’efficacité, y compris le temps jusqu’à exclusion, le pourcentage de volontaires sans crises et le temps jusqu’à la première crise.
3. Migraine
Les résultats de 2 essais cliniques multicentriques randomisés, avec groupes parallèles et contrôlés par un placebo (MIGR-001 et MIGR-002), ont montré l’efficacité de topiramate dans le traitement prophylactique des douleurs migraineuses. Le critère d’évaluation principal était la réduction de la fréquence des douleurs migraineuses. Le paramètre d’évaluation était le changement de la fréquence des migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu’à la phase de traitement en double-aveugle dans chaque groupe sous topiramate par comparaison au placebo de la population ITT (Intent-to-treat).
Dans la première étude (MIGR-001), un total de 469 patients a été randomisé et a fourni les données sur l’efficacité. 265 patients ont terminé la phase complète de 26 semaines en double-aveugle. Les posologies journalières moyennes étaient de 47,8 mg/jour, 88,3 mg/jour et 132,1 mg/jour dans les groupes de dose cible pour topiramate 50, 100 et 200 mg/jour.
La fréquence moyenne des douleurs migraineuses pendant la phase initiale était d’environ 5,5 migraines/28 jours et était comparable dans tous les groupes de traitement. Le changement des fréquences moyennes de migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu’à la phase en double-aveugle était de –1,3 dans le groupe de dose cible pour topiramate 50 mg/jour, de –2,1 dans celui de dose cible pour topiramate 100 mg/jour et de –2,2 dans celui de dose cible pour topiramate 200 mg/jour, comparés à –0,8 dans le groupe placebo. Les différences entre les groupes topiramate 100 et topiramate 200 mg/jour versus placebo étaient statistiquement significatives (p <0,001 pour les deux comparaisons).
Dans la deuxième étude (MIGR-002), un total de 468 patients a été randomisé et a fourni des données sur l’efficacité. 265 patients ont terminé la phase complète de 26 semaines en double-aveugle. Les posologies journalières moyennes étaient de 46,5 mg/jour, 85,6 mg/jour et 150,2 mg/jour dans les groupes de dose cible pour topiramate 50, 100 et 200 mg/jour.
La fréquence moyenne des douleurs migraineuses pendant la phase initiale était d’environ 5,5 migraines/28 jours et était comparable dans tous les groupes de traitement. Le changement des fréquences moyennes de migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu’à la phase en double-aveugle était de –1,4 dans le groupe de dose cible pour topiramate 50 mg/jour, de –2,1 dans celui de dose cible pour topiramate 100 mg/jour et de –2,4 dans celui de dose cible pour topiramate 200 mg/jour, comparés à –1,1 dans le groupe placebo. Les différences entre les groupes topiramate 100 et topiramate 200 mg/jour versus placebo étaient statistiquement significatives (p= 0,008 et <0,001).
Dans les deux études, aucune différence apparente n’a été constatée concernant l’effet du traitement à l’intérieur des sous-groupes spécifiques à l’âge ou au sexe.
Dans une étude complémentaire MIGR-003, une baisse de la fréquence mensuelle des périodes de migraine (critère d’évaluation principal) a été observée par rapport à la période initiale sous placebo (–0,8 périodes/mois), la réduction était de –1,6 périodes/mois sous topiramate 100 mg/jour et de –1,1 périodes/mois sous topiramate 200 mg/jour. Ces différences n’étaient pas statistiquement significatives. Comme critère d’évaluation secondaire, topiramate 100 mg/jour et topiramate 200 mg/jour ont été également comparés au témoin actif propanolol 160 mg/jour (–1,6, –1,1, –1,6 périodes/mois). L’étude n’a pas évalué si le témoin actif (propanolol) était meilleur de façon statistiquement significative que le placebo.
Les posologies journalières moyennes étaient de 87,9 mg/jour dans le groupe de dose cible pour topiramate 100 mg/jour, de 124,2 mg/jour dans le groupe de dose cible pour topiramate 200 mg/jour et de 129,6 mg/jour dans le groupe de propanolol 160 mg/jour.
Dans une autre étude CAPSS-155, aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre le topiramate et le placebo quant à l’analyse primaire d’efficacité (changement des fréquences mensuelles d’épisodes migraineux par rapport aux valeurs initiales). Les posologies journalières moyennes étaient de 116,3 mg/jour dans le groupe de dose cible pour topiramate 200 mg/jour.
PharmacocinétiqueLe topiramate est rapidement et bien absorbé. La résorption moyenne d’une dose de 100 mg deC-topiramate est au moins de 81%, selon la radioactivité retrouvée dans l’urine. La nourriture n’exerce pas d’effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité du topiramate.
Les comprimés et les capsules de topiramate sont bioéquivalents.
Distribution
Le volume apparent de distribution pour une dose allant jusqu’à 1200 mg est de 0,55–0,8 l/kg en moyenne et celui des femmes est inférieur à celui des hommes. La liaison aux protéines plasmatiques est généralement de 13 à 17%.
Les concentrations plasmatiques de topiramate varient très peu entre les individus, ce qui rend la pharmacocinétique prévisible. Il s’agit d’une cinétique linéaire, la clairance plasmatique demeurant constante et l’AUC plasmatique augmentant proportionnellement à la dose chez les volontaires sains dans le domaine posologique entre 100 et 400 mg. Pour atteindre l’état stationnaire, 4 à 8 jours peuvent s’avérer nécessaires chez les patients à fonction rénale normale et 10 à 15 jours pour les patients avec insuffisance rénale moyenne ou grave. Chez les volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales (C) atteignaient 6,76 µg/ml en moyenne après plusieurs prises orales de deux fois 100 mg/jour.
Métabolisme
Chez les volontaires sains, 20% du topiramate seulement est métabolisé. Chez les patients traités simultanément par d’autres anti-épileptiques connus pour être des inducteurs enzymatiques, le topiramate est métabolisé jusqu’à 50%. Six métabolites ont été isolés du plasma, de l’urine et des fèces.
Deux métabolites, conservant dans une large mesure la structure du topiramate, ont déployé dans des tests un effet anticonvulsivant faible ou nul.
Elimination
Chez l’être humain, le topiramate sous forme inchangée et ses métabolites sont excrétés principalement par voie rénale. Après administration orale, la clairance plasmatique totale est de 20 à 30 ml/min.
Après plusieurs doses de topiramate deux fois 50 mg ou 100 mg/jour, la demi-vie moyenne d’élimination plasmatique est de 21 heures environ.
Cinétique pour certain groupes de patients
La clairance plasmatique ainsi que la clairance rénale du topiramate sont diminuées chez les patients avec insuffisance rénale (CL≤60 ml/min). Chez les insuffisants rénaux au stade terminal, seule la clairance plasmatique est abaissée.
La clairance plasmatique du topiramate demeure inchangée chez les patients âgés pour autant qu’aucune maladie rénale n’existe.
La clairance plasmatique du topiramate diminue chez les patients avec troubles de la fonction hépatique moyens à sévères.
Cinétique chez les enfants de 2 à 12 ans
La pharmacocinétique du topiramate chez l’enfant a, comme chez l’adulte, un cours linéaire sous traitement «add-on», avec une clairance plasmatique dose-dépendante et des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre qui augmentent proportionnellement à la dose administrée. Chez l’enfant, une clairance plus élevée et une demi-vie plus courte que chez l’adulte ont été observées, raison pour laquelle les concentrations plasmatiques peuvent être plus basses chez l’enfant que chez l’adulte pour la même dose en mg/kg. Comme chez l’adulte, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont diminuées chez l’enfant en cas d’administration concomitante d’autres anti-épileptiques connus pour être des inducteurs enzymatiques.
Données précliniquesUn traitement répété par voie orale par topiramate a provoqué chez le rongeur des hyperplasies réversibles des cellules épithéliales de l’estomac. Une étude de carcinogenèse chez la souris a révélé des tumeurs de la musculature lisse vésicale. Chez le rat, le topiramate traverse la barrière placentaire. Dans les études de toxicité sur la reproduction menées sur les 3 espèces souris, rat et lapin, des effets tératogènes similaires à ceux des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique ont été observés. La progéniture a montré un poids corporel réduit également pendant la période de lactation.
Le topiramate était exempt d’effets mutagènes dans toutes les études de toxicité génétique.
Remarques particulièresLe médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver le médicament dans l’emballage originale, à température ambiante (15–25 °C) et hors de la portée des enfants.
Le flacon en plastique avec un dessicant doit toujours être bien fermé.
Les mélanges de médicaments et d’aliments ne doivent pas être entreposés pour une utilisation ultérieure.
Les capsules de Topiramate Sandoz peuvent être avalées entières ou avec un aliment. Les capsules doivent être ouvertes avec précaution et leur contenu doit être saupoudré sur une petite quantité d’aliment mou, comme par exemple petit-lait, yaourt ou compote de pommes. Le mélange d’aliment et de granulé doit être avalé immédiatement et sans être mâché (voir «Posologie/Mode d’emploi, Remarques générales»).
Numéro d’autorisation57924, 59231 (Swissmedic).
Titulaire de l’autorisationSandoz Pharmaceuticals SA, Steinhausen.
Domicile
6330 Cham.
Mise à jour de l’informationSeptembre 2009.
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