Effets indésirables

La majorité des effets indésirables les plus fréquents qui sont apparus dans les études cliniques ont montré un degré de gravité léger à modéré et dépendaient de la dose. Les effets secondaires dose-dépendants commençaient d’habitude dans la phase d’ajustement de la dose et restaient souvent jusque dans la phase d’entretien. Un ajustement rapide de la dose et des doses initiales plus élevées étaient associés à une incidence plus élevée d’effets indésirables, qui entraînaient aussi une interruption du traitement.
Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre des études cliniques et mis en relation avec topiramate:

Epilepsie – Traitement d’appoint
Etant donné que topiramate a généralement été administré en même temps que d’autres antiépileptiques, il n’existe pas forcément un lien de cause à effet entre les effets indésirables et l’administration de topiramate.

Adultes
Lors des études contrôlées par placebo, les effets indésirables suivants ont été observés sous traitement combiné avec une incidence d’au moins 1% ainsi que plus fréquemment chez les patients recevant du topiramate en comparaison à ceux recevant le placebo. Les indications de fréquence suivantes sont valables: ≥10% (très fréquent), ≥1%, <10% (fréquent).

                                  Dose de topiramate
                                  (mg/j)            
Classe de systèmes      Placebo   200–400   600–1000
d’organes/              (N= 291)  (N= 183)  (N= 414)
Effet indésirable       %         %         %       
---------------------------------------------------------
Infections                                          
Infection               1         2         1       
Infection virale        1         2         <1      
Candidose               <1        1         0       
---------------------------------------------------------
Circulation sanguine et lymphatique                 
Leucopénie              1         2         1       
Epistaxis               1         2         1       
---------------------------------------------------------
Troubles du métabolisme et de la nutrition          
Perte de poids          3         9         13      
---------------------------------------------------------
Troubles psychiatriques                             
Somnolence              12        29        28      
Nervosité               6         16        19      
Ralentissement psycho-                              
 moteur                 2         13        21      
Troubles de la mémoire  3         12        14      
Anorexie                4         10        12      
Confusion               5         11        14      
Dépression              5         5         13      
Troubles de la concen-                              
 tration/de l’attention 2         6         14      
Variations de l’humeur  2         4         9       
Agitation               2         3         3       
Comportement agressif   2         3         3       
Instabilité                                         
 émotionnelle           1         3         3       
Troubles cognitifs      1         3         3       
Baisse de la libido     1         2         <1      
Apathie                 1         1         3       
Dépersonnalisation      1         1         2       
---------------------------------------------------------
Système nerveux                                     
Vertige                 15        25        32      
Ataxie                  7         16        14      
Troubles de l’élocution 2         13        11      
Paresthésies            4         11        19      
Nystagmus               7         10        11      
Tremblements            6         9         9       
Troubles du langage     1         6         10      
Troubles de la                                      
 coordination           2         4         4       
Hypoesthésie            1         2         1       
Trouble de la démarche  1         3         2       
Contractions muscu-                                 
 laires involontaires   1         2         2       
Stupeur                 0         2         1       
Vertiges                1         1         2       
Altération du goût      0         2         4       
---------------------------------------------------------
Troubles oculaires                                  
Diplopie                5         10        10      
Trouble de la vue       2         13        10      
---------------------------------------------------------
Oreille et oreille interne                          
Baisse de la capacité                               
 auditive               1         2         1       
---------------------------------------------------------
Organes respiratoires                               
Pharyngite              2         6         3       
Rhinite                 6         7         6       
Sinusite                4         5         6       
Dyspnée                 1         1         2       
---------------------------------------------------------
Troubles gastro-intestinaux                         
Nausée                  8         10        12      
Dyspepsie               6         7         6       
Douleurs abdominales    4         6         7       
Constipation            2         4         3       
Gastro-entérite         1         2         1       
Sécheresse de la bouche 1         2         4       
Gingivite               <1        1         1       
Autres troubles                                     
 gastro-intestinaux     <1        1         0       
---------------------------------------------------------
Troubles cutanés                                    
Troubles cutanés        <1        2         1       
Eruption érythémateuse  <1        1         <1      
---------------------------------------------------------
Troubles musculosquelettiques                       
Myalgie                 1         2         2       
Douleurs squelettiques  0         1         0       
---------------------------------------------------------
Troubles rénaux et urinaires                        
Hématurie               1         2         <1      
Infection des voies                                 
 urinaires              1         2         3       
Mictions fréquentes     1         1         2       
Incontinence urinaire   <1        2         1       
Urines anormales        0         1         <1      
---------------------------------------------------------
Organes de reproduction et sein                     
Douleurs mammaires      2         4         0       
Aménorrhée              1         2         2       
Ménorragie              0         2         1       
Troubles menstruels     1         2         1       
Troubles prostatiques   <1        2         0       
---------------------------------------------------------
Autres                                              
Abattement/fatigue      13        15        30      
Asthénie                1         6         3       
Douleurs dorsales       4         5         3       
Douleurs dans la cage                               
 thoracique             3         4         2       
Symptômes de type                                   
 grippal                2         3         4       
Douleurs dans les                                   
 jambes                 2         2         4       
Bouffées de chaleur                                 
 (flush)                1         2         1       
Allergies               1         2         3       
Oedèmes                 1         2         1       
Odeur corporelle        0         1         0       
Rigidité musculaire     0         1         <1      
Transpiration accrue    <1        1         <1

Enfants à partir de 2 ans
Au cours des études contrôlées contre placebo, les effets indésirables suivants sont apparus avec une fréquence de 5% ou plus et ont été rencontrés plus souvent chez les patients traités par topiramate que chez ceux sous placebo.

Classe de systèmes d’organes/   Placebo   Topiramate
Effet indésirable               (N= 101)  (N= 98)   
-------------------------------------------------------
Infections                                          
Infection virale                 3        7         
-------------------------------------------------------
Circulation sanguine et lymphatique                 
Purpura                          4        8         
-------------------------------------------------------
Troubles du métabolisme et de la nutrition          
Perte de poids                   1        9         
-------------------------------------------------------
Troubles psychiatriques                             
Somnolence                       16       26        
Anorexie                         15       24        
Nervosité                        7        14        
Trouble de la personnalité                          
 (troubles comportementaux)      9        11        
Troubles de la concentration     2        10        
Comportement agressif            4        9         
Insomnie                         7        8         
Troubles de la mémoire           0        5         
-------------------------------------------------------
Système nerveux                                     
Trouble de la démarche           5        8         
Ataxie                           2        6         
Hyperkinésie                     4        5         
-------------------------------------------------------
Organes respiratoires                               
Pneumonie                        1        5         
-------------------------------------------------------
Troubles gastro-intestinaux                         
Nausée                           5        6         
Salivation accrue                4        6         
Constipation                     4        5         
-------------------------------------------------------
Autres                                              
Fatigue                          5        16        
Blessure                         13       14

Epilepsie – Monothérapie
Qualitativement, les effets secondaires observés lors d’études sur la monothérapie étaient comparables à ceux observés lors d’études sur le traitement d’appoint. A l’exception des paresthésies et de l’abattement/fatigue, ces effets secondaires sont apparus avec une incidence égale ou plus faible dans les études sur la monothérapie.

Adultes
Dans le cadre d’études cliniques menées en double-aveugle, les effets secondaires cliniquement significatifs suivants ont été observés:

Troubles du métabolisme
Très fréquent: perte de poids.

Troubles du système nerveux central
Très fréquent: anorexie (13%), somnolence, paresthésies (63%), céphalées (25%), abattement/fatigue (33%), vertiges (25%).

Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: nausée (25%).

Enfants
Dans le cadre d’études cliniques menées en double-aveugle, les effets secondaires cliniquement significatifs suivants ont été observés avec une incidence ≥10% chez les enfants traités au topiramate: céphalées, abattement/fatigue, anorexie et somnolence.

Migraine
Dans les études cliniques menées en double-aveugle, les événements indésirables suivants d’importance clinique ont été observés dans 5% ou plus des cas et ont été plus fréquents chez les patients traités par le topiramate que chez ceux sous placebo: abattement/fatigue, paresthésies (50%), vertiges, hypoesthésies, troubles du langage et de la parole, nausée, diarrhée, dyspepsie, sécheresse buccale, perte de poids, anorexie, somnolence, troubles de la mémoire, troubles de la concentration et de l’attention, insomnie, états d’anxiété, variations d’humeur, dépression, troubles du goût, troubles de la vision.
Les patients sous topiramate ont noté des changements de poids dont les moyennes exprimées en pourcents étaient dose-dépendantes. Chez les patients du groupe placebo, aucun changement de poids de ce type n’a été observé. En moyenne, les changements de poids étaient de 0,0% dans le groupe placebo et de –2,3% dans le groupe traité par 50 mg de topiramate, –3,2% dans le groupe traité par 100 mg et –3,8% dans le groupe traité par 200 mg.

Examens de laboratoire
Dans les études cliniques on a constaté une diminution moyenne de la concentration de bicarbonate dans le sérum de 4 mmol/l en liaison avec l’administration de topiramate (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans des études en double aveugle on a observé une hypokaliémie, définie comme une diminution du taux sérique de kalium en dessous de 3,5 mmol/l, chez 0,4% des patients traités par le topiramate et chez 0,1% des patients ayant reçu le placebo.

Surveillance post-marketing et autres expériences
En plus des effets secondaires qui sont apparus pendant les essais cliniques de topiramate, les effets indésirables suivants ont été signalés dans le monde chez des patients ayant été traités par topiramate après l’autorisation de mise sur le marché.
Les effets indésirables du médicament signalés spontanément pendant la période de post-marketing sont listés ci-dessous. Les indications de fréquence suivantes sont applicables: ≥10% (très fréquents), ≥1%,<10% (fréquents), ≥0,1%,<1% (occasionnels), ≥0,01%,<0,1 (rares), <0,01% (très rares). Les indications de fréquence reflètent la fréquence des déclarations spontanées d’effets indésirables et se distinguent ainsi des évaluations plus précises qui peuvent être obtenues par des études cliniques ou expérimentales.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Très rares: leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rares: anorexie.
Très rares: acidose métabolique (voir «Mises en garde et précautions»), diminution de l’appétit, hyperammonémie (voir «Interactions»).

Troubles psychiatriques
Rares: dépression (voir «Mises en garde et précautions»), agitation, somnolence.
Très rares: insomnie, confusion, troubles psychotiques, agressivité, hallucinations, idées suicidaires, tentatives de suicide, suicides, (voir «Mises en garde et précautions»), trouble de l’expression verbale.

Système nerveux
Rares: paresthésies, convulsions, céphalées.
Très rares: troubles de l’élocution, trouble du goût, amnésie, perturbation de la mémoire, convulsions après l’interruption du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles oculaires
Rares: troubles visuels, vision floue.
Très rares: myopie, glaucome à angle étroit (voir «Mises en garde et précautions»), douleurs oculaires, cécité transitoire.

Troubles vasculaires
Des cas isolés d’événements thromboemboliques ont été également signalés. Un lien de causalité avec l’utilisation du topiramate n’a pas pu être prouvé.

Troubles gastro-intestinaux
Rares: nausée.
Très rares: diarrhée, douleurs abdominales, vomissements, pancréatite aiguë.

Foie
On a signalé une élévation des valeurs des tests hépatiques chez des patients qui prenaient topiramate seul ou en association avec d’autres médicaments.
Des cas isolés d’hépatite et d’insuffisance hépatique aiguë ont été signalés, et ce chez des patients qui prenaient plusieurs autres médicaments en plus du topiramate.

Peau
Rares: alopécie.
Très rares: exanthème.
Des cas isolés de réactions bulleuses de la peau et des muqueuses ont été signalés (y compris erythema multiforma, pemphigus, syndrôme de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique). La plupart de ces déclarations venaient de patients qui prenaient d’autres médicaments également associés à des réactions bulleuses de la peau et des muqueuses.

Reins et voies urinaires
Rares: néphrolithiase (voir «Mises en garde et précautions»).
Très rares: acidose tubulaire rénale.

Troubles généraux
Rares: fatigue.
Très rares: fièvre, sensations anormales, asthénie.

Investigations
Rares: perte de poids.
Dans de rares cas une oligohydrose est apparue sous topiramate. La plupart de ces cas se sont manifestés chez des enfants.