Pharmacocinétique

Absorption
Focalin XR forme, après administration orale chez des adultes sains, une courbe de concentrations plasmatiques bimodale (autrement dit deux pics de concentrations séparés d'env. 4 heures). Le taux d'absorption initial de Focalin XR est comparable à la forme à libération non retardée, comme le montrent les paramètres relatifs aux taux d'absorption comparables des deux formes galéniques, c'est-à-dire le premier pic de concentration plasmatique (Cmax1) et le délai jusqu'au second pic de concentration plasmatique (tmax1), obtenu après 1.5 heure (délai typiquement de 1 à 4 heures). Le temps moyen jusqu'au point de concentration minimale entre les deux pics (tminip) est légèrement plus court sous Focalin XR à une prise par jour et le temps jusqu'à l'apparition du second pic (tmax2) est légèrement plus long (env. 6.5 heures avec une largeur de bande 4.5 à 7 heures) par rapport au schéma posologique de deux prises par jour à intervalle de quatre heures de la forme non retardée. Les intervalles observés sous Focalin XR sont cependant plus importants.
Focalin XR à raison d'une prise par jour induit un second pic de concentration (Cmax2) moins élevé, des concentrations supérieures au point minimal entre les deux pics (Cminip) et des fluctuations moins marquées entre les pics et les concentrations minimales que le schéma à deux prises par jour à 4 heures d'intervalle de la forme galénique non retardée. Ceci est à attribuer à une entrée en action plus rapide et à une absorption prolongée à partir des granules à libération retardée du principe actif.
L'AUC (concentration) de Focalin XR une fois par jour est comparable à la dose totale de la formule à deux prises par jour à intervalle de 4 heures. La variabilité de la Cmax, de la Cmin et de l'AUC est identique pour Focalin XR et les formes galéniques non retardées, les intervalles étant toutefois environ trois fois plus importants.
Le méthylphénidate racémique radiomarqué est bien absorbé après prise orale, environ 90% de la radioactivité apparaissant dans l'urine. En raison d'un fort métabolisme de premier passage, la biodisponibilité absolue du dexméthylphénidate n'était que de 22–25% dans ses différentes formes galéniques.
Influence de la prise concomitante de nourriture
Il peut être nécessaire d'adapter individuellement les heures des prises par rapport aux repas et la composition de ceux-ci.
Il n'existe aucune étude sur les effets de la prise de nourriture sur Focalin XR. Les effets de la prise de nourriture sur le méthylphénidate racémique ont toutefois été examinés chez des adultes pour une forme galénique à libération retardée du même type. On estime que les résultats de cet essai peuvent être extrapolés à Focalin XR. Après un petit-déjeuner riche en graisses, le début de l'absorption a été retardé de même que le temps jusqu'à l'obtention du premier pic de concentration plasmatique, le temps jusqu'à la concentration minimale entre les deux pics et le temps jusqu'à l'obtention du second pic de concentration plasmatique. Les valeurs du premier pic de concentration plasmatique et le degré d'absorption après la prise avec un repas n'ont pas été modifiés par rapport à une prise à jeun. Le second pic de concentration plasmatique était néanmoins inférieur de 25%. Les effets d'un repas de midi riche en graisses n'ont pas été étudiés. Il n'existe pas de preuves d'une libération soudaine de la totalité du principe actif – que cela soit avec ou sans prise alimentaire. Il n'y a pas de différences au niveau de la courbe des concentrations plasmatiques lorsque Focalin XR est pris avec une compote de pommes versus une prise à jeun. On ne s'attend pas à ce que les résultats de Focalin XR soient différents.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques du dexméthylphénidate n'est pas connue; le méthylphénidate racémique est lié à environ 12–15% aux protéines plasmatiques, indépendamment de ses concentrations. Le volume de distribution apparent du dexméthylphénidate est de l'ordre de 2.65 ± 1.11 l/kg. Les concentrations plasmatiques du dexméthylphénidate diminuent de manière monophasique après prise orale de Focalin XR.
L'excrétion du méthylphénidate dans le lait maternel a été constatée dans deux rapports de cas au cours desquels la dose relative calculée chez l'enfant était ≤0.2% de la dose maternelle ajustée selon le poids. Aucun effet indésirable n'a été mis en évidence chez aucun des nourrissons (âgés de 6 et 11 mois).
Métabolisme
Le dexméthylphénidate est principalement métabolisé par désesterification en acide d-alpha-phényl-pipéridine-acétique (aussi connu sous le nom d'acide d-ritalinique). Ce métabolite n'a que très peu voire pas d'action pharmacologique. Selon des essais n'ayant pas trouvé de l-méthylphénidate thréo après l'administration à des adultes de doses allant jusqu'à 40 mg de dexméthylphénidate, il n'y aurait pas de conversion in vivo en l-énantiomère thréo.
Comme l'ont montré des essais in vitro, le dexméthylphénidate ne produit pas, à doses thérapeutiques, d'inhibition des enzymes du cytochrome P450.
Élimination
Après une dose orale de méthylphénidate racémique radiomarqué chez l'homme, environ 90% de la radioactivité ont été retrouvés dans l'urine. Le principal métabolite du méthylphénidate racémique mesuré dans l'urine était l'acide ritalinique racémique; celui-ci correspondait à env. 80% de la dose. Environ 0.5% d'une dose intraveineuse est éliminée dans l'urine sous forme inchangée.
Le dexméthylphénidate administré par voie intraveineuse est éliminé avec une clairance moyenne de 0.40 ± 0.12 l/kg.h-1 autrement dit 0.56 ± 0.18 l/min. Le dexméthylphénidate est éliminé chez l'adulte sain avec une demi-vie d'un peu plus de 3 heures. L'intervalle était de 2 à 4.5 heures, dans des cas isolés entre 5 et 7 heures. Chez les enfants, la demi-vie moyenne est un peu plus courte avec 2–3 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
On ne dispose pas d'expériences sur l'utilisation de Focalin XR chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction rénale
On ne dispose pas d'expériences sur l'utilisation de Focalin XR chez des patients souffrant d'insuffisance rénale. Après administration orale de méthylphénidate racémique radiomarqué chez l'homme, le méthylphénidate était en grande partie métabolisé. Environ 80% de la radioactivité était retrouvée dans l'urine sous forme d'acide ritalinique racémique pharmacologiquement inactif. Du méthylphénidate inchangé n'est présent qu'en faibles quantités dans l'urine. On admet par conséquent qu'une insuffisance rénale n'a que peu d'effets sur la pharmacocinétique de Focalin XR.
Sexe
Après l'administration de Focalin XR, le premier pic de concentration plasmatique (Cmax1) était en moyenne 45% plus élevé chez les femmes. Les concentrations minimales entre les deux pics ont tendance à être légèrement plus élevées chez les femmes, mais la différence n'est pas statistiquement significative. Cette tendance n'était pas modifiée par la prise en compte des différences de poids. Après l'administration d'une forme galénique non retardée, les paramètres pharmacocinétiques du dexméthylphénidate étaient identiques chez les garçons et les filles.
Origine ethnique
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'administration de Focalin XR pour établir d'éventuelles différences de la pharmacocinétique en fonction de l'origine ethnique.
Âge
La pharmacocinétique du dexméthylphénidate après l'administration de Focalin XR n'a pas été examinée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. L'étude d'une forme galénique de méthylphénidate racémique du même type chez 15 enfants âgés de 10 à 12 ans et chez 3 enfants avec TDAH âgés de 7 à 9 ans, le délai jusqu'à l'obtention du premier pic de concentration était comparable. Par rapport aux adultes, les enfants présentaient cependant un retard et une plus grande variabilité du temps jusqu'à l'obtention des concentrations minimales entre les deux pics et du temps jusqu'au second pic de concentration plasmatique. Après l'administration d'une seule et même dose à des enfants et à des adultes, les concentrations plasmatiques étaient environ deux fois plus élevées chez les enfants que chez les adultes. Ces concentrations plus élevées s'expliquent presque entièrement par les différences de taille, puisque la prise en compte des différences de doses et de poids a fait disparaître les différences en fonction de l'âge des paramètres pharmacocinétiques du dexméthylphénidate (tels que la clairance et le volume de distribution).