Données précliniques

Mutagénicité
Une étude in vitro avec le méthylphénidate sur des cellules ovariennes de hamster chinois (cellules CHO) a montré une augmentation des échanges de chromosomes sœurs et des aberrations chromosomiques. Plusieurs autres études n'ont cependant pas mis en évidence de génotoxicité (test de mutation reverse d'Ames, test de mutation antérograde sur cellules de lymphome de souris, test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains). Deux tests des micronoyaux sur cellules de moelle osseuse de souris in vivo n'ont pas révélé d'effets clastogènes ou aneugènes pour des doses allant jusqu'à 250 mg/kg. Dans l'une de ces études, on a utilisé la même souche de souris B6C3F1 que celle ayant présenté des tumeurs hépatiques lors d'un bioessay de carcinogénicité. Des mesures des mutations cII dans le foie et les micronoyaux des réticulocytes du sang périphérique de souris Big-Blue, dans les micronoyaux des réticulocytes du sang périphérique et des mutations HPRT, ainsi que des aberrations chromosomiques chez le macaque Rhésus et des mutations du gène PIG-A chez de jeunes rats, de la fréquence dans le sang de réticulocytes contenant des micronoyaux et des altérations de l'ADN dans les cellules sanguines, cérébrales et hépatiques chez les rats mâles adultes traités en continu durant 28 jours, ainsi que la mesure des micronoyaux des érythrocytes dans le sang périphérique de souris n'ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité du vivant n'a été réalisée avec le dexméthylphénidate.
Dans un essai de carcinogénicité du vivant sur des souris B6C3F1, le méthylphénidate racémique a provoqué une augmentation de la fréquence des adénomes hépatocellulaires (tumeurs bénignes du foie) et, uniquement chez les individus mâles, une augmentation de l'incidence des hépatoblastomes (tumeur maligne du foie) à des doses de l'ordre de 60 mg/kg/j (dose 35 fois supérieure à la dose maximale chez l'homme (MRHD) calculée en mg/kg). L'hépatoblastome est une forme de tumeur maligne relativement rare chez les mammifères. On n'a pas observé d'augmentation générale de la fréquence des tumeurs hépatiques malignes. La souche de souris testée a une tendance particulièrement marquée au développement de tumeurs du foie. On admet que l'hépatoblastome pourrait reposer sur des mécanismes non génotoxiques, par exemple une augmentation de la prolifération des cellules hépatiques. Ceci va de pair avec l'augmentation du poids du foie constatée durant l'étude de carcinogénicité chez les souris.
Dans une étude de carcinogénicité du vivant sur des rats F344, le méthylphénidate n'a pas augmenté la fréquence des tumeurs. La dose maximale appliquée était d'env. 45 mg/kg/jour (dose 26 fois supérieure à la MRHD calculée en mg/kg).
Toxicité sur la reproduction
Le méthylphénidate racémique n'a eu aucune influence sur la fertilité chez des souris mâles et femelles ayant reçu jusqu'à 160 mg/kg/jour au cours d'une étude nutritionnelle de 18 semaines.
Des études sur des rats et des lapins ont consisté en l'administration de dexméthylphénidate par voie orale à raison de respectivement 20 et 100 mg/kg/jour, au cours de l'organogenèse. Ni l'étude chez les rats, ni celle chez les lapins n'a montré des signes de tératogénicité. Un retard d'ossification du squelette fœtal a tout de même été observé chez les rats sous doses maximales. Lorsque le dexméthylphénidate a été administré à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour aux rattes pendant la période de gestation ou d'allaitement, la descendance masculine a présenté un poids moindre après sevrage sous doses maximales. Aucun autre effet n'a été observé sur le développement postnatal.
Le méthylphénidate peut provoquer des malformations chez l'embryon de lapin. Une étude de reproduction chez le lapin avec le méthylphénidate a montré dans deux portées sous 200 mg/kg/jour des spina bifida et des rotations des membres postérieurs. L'exposition (AUC) à cette dose était environ 5.1 fois plus élevée que l'exposition extrapolée à la MRHD. L'exposition sous la dose inférieure la plus proche pour laquelle aucun cas de spina bifida n'a été observé correspondait à 0.7 fois l'exposition extrapolée à la MRHD.
Une seconde étude a été réalisée sous des doses élevées de 300 mg/kg/jour, considérées comme toxiques pour les mères. Aucun spina bifida n'a été trouvé parmi les 12 portées survivantes (92 fœtus). L'exposition (AUC) à 300 mg/kg correspondait à 7.5 fois l'exposition extrapolée à la MRHD.
L'administration de méthylphénidate à une dose de 75 mg/kg/jour (20.9 fois plus élevée que l'exposition (AUC) à la MRHD) a induit une toxicité fœtale chez le rat caractérisée par la survenue plus fréquente chez les fœtus de retards d'ossifications du crâne et de l'os hyoïde, ainsi que de côtes surnuméraires courtes.
Dans une étude continue de 18 semaines sur la reproduction, le méthylphénidate n'a pas nui à la fertilité de souris mâles ou femelles. L'étude a été menée sur deux générations de souris ayant reçu des doses de méthylphénidate allant jusqu'à 160 mg/kg/jour (correspond à env 90 fois la MRHD calculée en mg/kg).
Après administration de méthylphénidate chez des rattes pendant la gestation et la lactation à des doses allant jusqu'à 45 mg/kg/jour (dose 26 fois supérieure à la MRHD calculée en mg/kg), la prise de poids des petits a diminué à la dose la plus élevée. Aucun autre effet sur le développement post-natal n'a cependant été observé.
Essais chez de jeunes animaux
Aucune étude du développement du comportement des jeunes animaux n'a été effectuée sous traitement par dexméthylphénidate.
Dans une étude réalisée chez de jeunes rats, du méthylphénidate racémique a été administré à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour pendant 9 semaines. L'étude commençait au 7e jour post partum et se poursuivait jusqu'à la maturité sexuelle (10e semaine de vie). Lors de l'examen des animaux à l'âge adulte (semaines 13 à 14), on a constaté une diminution de l'activité locomotrice spontanée chez les animaux des deux sexes ayant reçu 50 mg/kg/jour ou plus. Chez les femelles exposées aux doses maximales de 100 mg/kg/jour (12 fois la MRHD racémique en termes de mg/m2), on a observé un déficit de la capacité d'apprentissage spécifique. Le test de l'évolution du comportement conditionné neurologiquement NOEL était de 5 mg/kg/jour chez le rat (la moitié de la MRHD racémique sur la base des mg/m2).