Pharmacocinétique

L'administration simultanée de nébivolol et d'hydrochlorothiazide n'a pas d'influence sur la biodisponibilité des deux composés séparés. Le comprimé filmé combiné est bioéquivalent aux principes actifs administrés simultanément sous forme de médicaments séparés.
Nebivolol
Absorption
La biodisponibilité varie fortement entre individus selon la rapidité ou la lenteur de leur métabolisation. La biodisponibilité orale absolue du nébivolol est de 12% chez les métaboliseurs rapides et elle est pratiquement complète chez les métaboliseurs lents, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 0.5 à 2 heures ou en 3 à 6 heures respectivement après la prise du comprimé filmé.
Chez les métaboliseurs rapides, le taux plasmatique de l'énantiomère RSSS est légèrement supérieur à celui de l'énantiomère SRRR, chez les métaboliseurs lents, la différence est plus marquée.
À l'équilibre, la concentration plasmatique maximale du nébivolol chez les métaboliseurs lents est environ 23 fois plus élevée que chez les métaboliseurs rapides, pour la substance inchangée et les métabolites actifs ensemble, l'augmentation n'est que de 1.3 à 1.4 fois.
La concentration plasmatique à l'équilibre du nébivolol est atteinte chez la plupart des patients (métaboliseurs rapides) en l'espace de 24 heures, celle des hydroxymétabolites, en l'espace de quelques jours.
Les taux plasmatiques sont dose-linéaires entre 1 et 30 mg de nébivolol.
La résorption du nébivolol n'est pas influencée par l'absorption de nourriture.
Distribution
Les deux énantiomères du nébivolol se lient principalement à l'albumine plasmatique. La liaison aux protéines plasmatiques est de 98% pour les deux formes. Le volume de distribution est de 681 l (Vdss) en moyenne.
Métabolisme
Le nébivolol est métabolisé par hydroxylation alicyclique et aromatique, N-déalkylation et glucuronisation, en donnant parfois des métabolites actifs. L'hydroxylation aromatique est catalysée en partie par l'isoenzyme CYP2D6, pour laquelle il existe un polymorphisme génétique (environ 10% de la population sont des métaboliseurs lents). Comme les hydroxymétabolites sont actifs, le traitement au nébivolol permet d'atteindre un résultat semblable chez les patients à métabolisation lente et chez ceux à métabolisation rapide.
Élimination
Le temps de demi-vie des énantiomères du nébivolol est de 10 heures en moyenne pour les patients à métabolisation rapide, il est 3 à 5 fois plus long pour ceux à métabolisation lente. Chez les métaboliseurs rapides, le temps de demi-vie des hydroxymétabolites des deux énantiomères est de 24 heures en moyenne, soit deux fois plus long que chez les patients à métabolisation lente.
Une semaine après la prise, les patients à métabolisation rapide ont éliminé 38% de la dose par les reins et 48% par les fèces. L'élimination rénale du nébivolol non métabolisé est inférieure à 0.5% de la dose.
Hydrochlorothiazide
Absorption
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en l'espace de 1 à 5 heures après l'administration.
Après administration orale, l'hydrochlorothiazide est résorbé à 65-75%.
L'absorption du principe actif est dépendante du temps de résidence dans le tractus gastro-intestinal et est augmentée, lorsque le médicament est pris pendant les repas.
Les concentrations plasmatiques atteintes sont doselinéaires.
Distribution
L'hydrochlorothiazide est lié à 68% aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution apparent se situe entre 4 et 8 l/kg.
Métabolisme
L'hydrochlorothiazide n'est pratiquement pas métabolisé.
Élimination
L'hydrochlorothiazide est éliminé principalement par les reins, 95% le sont sous forme inchangée. Le temps de demi-vie se situe entre 9.5 et 13 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Nébivolol
Troubles de la fonction hépatique
Il n'existe que des données limitées sur des patients avec des troubles de la fonction hépatique. C'est pourquoi Nebilet plus est contre-indiqué chez ces patients.
Troubles de la fonction rénale
Quoique le niveau plasmatique des énantiomères et des hydroxymétabolites soit augmenté de façon significative, la tension, la fréquence cardiaque et les paramètres de l'ECG ne montrent aucune différence clinique importante.
Patients âgés
La pharmacocinétique du nébivolol n'est pas influencée par l'âge.
Hydrochlorothiazide
Troubles de la fonction hépatique
Les maladies hépatiques ne modifient pas fondamentalement la pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide.
Troubles de la fonction rénale
En cas de troubles de la fonction rénale, les concentrations moyennes maximales dans le plasma et les valeurs des AUC de l'hydrochlorothiazide sont élevées et l'excrétion urinaire diminuée. En raison de la nette diminution de la clairance rénale, le temps de demi-vie est presque doublé chez les patients avec une insuffisance rénale (clairance à la créatinine: 30–70 ml/min).
L'hydrochlorothiazide peut être éliminée par dialyse.
Patients âgés
En comparaison aux jeunes gens, la concentration d'hydrochlorothiazide à l'équilibre chez les patients plus âgés est plus élevée et la clairance systémique considérablement plus lente.