Composition

Principes actifs
Eculizumab, produit dans une lignée cellulaire NSO par la technique de l’ADN recombinant.
Excipients
Phosphate monosodique monohydrate
Phosphate disodique heptahydrate
Chlorure de sodium
Polysorbate 80 (produit à partir de maïs génétiquement modifié)
Eau pour solution injectable
Une dose (flacon) contient 115 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Soliris (eculizumab) est indiqué pour le traitement des adultes, enfants et adolescents atteints
d’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)
Le bénéfice clinique est démontré chez les patients atteints d’hémolyse avec des symptômes cliniques indiquant une forte activité de la maladie, indépendamment des antécédents de transfusions (voir «Propriétés / Effets»).
de syndrome hémolytique et urémique atypique (SHU atypique) (voir «Propriétés / Effets»).
Soliris (eculizumab) est indiqué dans le traitement des adultes atteints
de myasthénie acquise généralisée (MAg) réfractaire chez les patients présentant des anticorps anti-récepteurs de l’acétylcholine (aRach) (voir «Propriétés / Effets»)
de maladie du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD), qui sont positifs pour les anticorps anti-aquaporine 4 (AQP4) et atteints de la forme récurrente de la maladie (voir «Propriétés/Effets»)

Posologie/Mode d’emploi

Soliris doit être administré par un professionnel de santé et sous surveillance d’un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des patients atteints de troubles hématologiques, neuromusculaires ou neuroinflammatoires. Les médecins traitants doivent discuter avec les patients des bénéfices et des risques du traitement par Soliris et leur remettre le guide d’information patient ainsi que la carte de surveillance patient.
Le traitement par Soliris ne doit pas être instauré avant qu’une vaccination contre Neisseria meningitidis n’ait été faite au moins 2 semaines avant le début de l’administration. Les patients de moins de 2 ans et ceux qui ont reçu Soliris dans un délai inférieur à 2 semaines après la vaccination antiméningococcique doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée, jusqu’à 2 semaines après la vaccination (voir «Mises en garde et Précautions»).
Pour les patients qui ont bien toléré les perfusions en milieu hospitalier ou dans un contexte de soins médicaux ambulatoires, une perfusion à domicile peut être envisagée. La décision relative à la question de savoir si un patient peut recevoir des perfusions à domicile doit être prise sur recommandation du médecin traitant après une évaluation appropriée. Les perfusions à domicile doivent être administrées par un professionnel de santé qualifié.
Adultes :
Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)
La posologie dans l’HPN chez l’adulte (≥18 ans) comporte une phase initiale de 4 semaines, suivie d’une phase d’entretien :
·Phase initiale : 600 mg de Soliris par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes (35 ± 10 minutes) chaque semaine pendant les 4 premières semaines.
·Phase d’entretien : 900 mg de Soliris par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes (35 ± 10 minutes) à la cinquième semaine, suivie de 900 mg de Soliris par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes (35 ± 10 minutes) tous les 14 jours ± 2 jours (voir «Propriétés / Effets»).
Syndrome hémolytique et urémique atypique (SHU atypique), myasthénie acquise généralisée (MAg) réfractaire et maladie du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD)
La posologie dans le SHU atypique, la MAg réfractaire et la NMOSD chez l’adulte (≥18 ans) comporte une phase initiale de 4 semaines, suivie d’une phase d’entretien :
·Phase initiale : 900 mg de Soliris par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes (35 ± 10 minutes) chaque semaine pendant les 4 premières semaines.
·Phase d’entretien : 1200 mg de Soliris par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes (35 ± 10 minutes) à la cinquième semaine, suivie de 1200 mg de Soliris par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes (35 ± 10 minutes) tous les 14 jours ± 2 jours (voir «Propriétés / Effets»).
MAg réfractaire
Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est généralement obtenue après 12 semaines de traitement par Soliris. L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients qui ne présentent pas de signes de bénéfice thérapeutique au bout de 12 semaines.
Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La sécurité et l’efficacité de Soliris n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Propriétés / Effets»).
Patients âgés
Soliris peut être administré à des patients de 65 ans ou plus. Aucun élément n’indique que des précautions particulières soient nécessaires lors de l’administration du traitement aux personnes âgées, bien que l’expérience avec Soliris chez ce type de patients soit encore limitée.
Enfants et adolescents
Enfants et adolescents atteints d’HPN et de SHU atypique :
Les patients pédiatriques atteints d’HPN et de SHU atypique avec un poids corporel d’au moins 40 kg sont traités aux posologies respectivement recommandées chez l’adulte.
Chez les enfants et adolescents atteints d’HPN et de SHU atypique avec un poids corporel inférieur à 40 kg, le schéma posologique de Soliris

Soliris n’a pas été étudié chez les patients atteints d’HPN avec un poids inférieur à 40 kg. La posologie de Soliris pour les patients atteints d’HPN avec un poids inférieur à 40 kg est basée sur la posologie utilisée pour les patients atteints de SHU atypique et pesant moins de 40 kg.
Soliris n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques présentant une MAg réfractaire ou une NMOSD.
Pour les patients adultes atteints de SHU atypique, de MAg réfractaire et de NMOSD et les patients pédiatriques atteints de SHU atypique, des doses supplémentaires de Soliris sont nécessaires en cas de plasmaphérèse / d’échange plasmatique ou de transfusion de plasma frais congelé concomitant :

Mode d’administration
Des instructions concernant la préparation de la solution diluée figurent sous «Remarques particulières».
Ne pas administrer en injection intraveineuse directe ou en bolus. Soliris ne doit être administré qu’en perfusion intraveineuse, comme décrit cidessous.
La solution diluée de Soliris doit être administrée par voie intraveineuse en 25 à 45 minutes (35 ± 10 minutes) chez les adultes et en 1 à 4 heures chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans en utilisant une perfusion par gravité, un pousse-seringue ou une pompe volumétrique. Il n’est pas nécessaire de protéger la solution diluée de Soliris de la lumière pendant son administration au patient.
Les patients doivent être surveillés pendant l’heure qui suit la perfusion. Si un effet indésirable se produit pendant l’administration de Soliris, la perfusion peut être ralentie ou interrompue sur décision du médecin. Si la perfusion est ralentie, la durée totale de perfusion ne doit pas dépasser deux heures chez l’adulte et l’adolescent et quatre heures chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans.
On dispose de données de sécurité d’appui limitées concernant les perfusions à domicile. Il est recommandé de prendre des précautions supplémentaires à domicile, comme la disponibilité de soins d’urgence en cas de réactions à la perfusion ou d’anaphylaxie. Les réactions à la perfusion sont décrites dans les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables».
Surveillance du traitement : La surveillance des signes et symptômes de microangiopathie thrombotique (MAT) doit être réalisée chez les patients atteints de SHU atypique (voir «Surveillance biologique dans le SHU atypique»).
Il est recommandé de poursuivre le traitement par Soliris durant toute la vie du patient, à moins que l’interruption de Soliris ne soit cliniquement justifiée (voir «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

Hypersensibilité à l’eculizumab, aux protéines murines ou à l’un des excipients mentionnés au paragraphe «Composition».
Ne pas commencer de traitement par Soliris chez les patients (voir «Mises en garde et précautions») :
·présentant une infection par Neisseria meningitidis non résolue
·sans vaccination à jour contre Neisseria meningitidis à moins de recevoir une antibioprophylaxie appropriée jusqu’à 2 semaines après la vaccination
atteints de déficits héréditaires du complément

Mises en garde et précautions

Soliris ne devrait pas affecter la composante aplasique de l’anémie des patients atteints d’HPN.
Infection à méningocoque :
Du fait de son mécanisme d’action, l’utilisation de Soliris augmente la prédisposition du patient à une infection à méningocoque (Neisseria meningitidis). Une infection à méningocoque due à tout type sérologique peut survenir. Pour réduire le risque d’infection, tous les patients doivent être vaccinés au moins 2 semaines avant l’administration de Soliris à moins que le risque de retarder le traitement par Soliris ne soit supérieur à celui de développer une infection à méningocoque. Les patients pour lesquels le traitement par Soliris a été initié dans un délai inférieur à 2 semaines après la vaccination antiméningococcique tétravalente doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée, jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Dans la mesure où ils sont disponibles, les vaccins contre les types sérologiques A, C, Y, W135 et B sont recommandés dans la prévention des infections dues aux sérotypes méningococciques les plus souvent pathogènes. Les patients doivent être vaccinés conformément aux recommandations vaccinales nationales.
La vaccination peut suractiver le complément. Par conséquent, les patients souffrant de maladies médiées par le complément, dont l’HPN, le SHU atypique, la MAg réfractaire et la NMOSD, peuvent présenter une augmentation des signes et des symptômes de leur pathologie sous-jacente, tels qu’une hémolyse (HPN), une microangiopathie thrombotique (SHU atypique) ou une exacerbation de la myasthénie acquise (MAg réfractaire) ou une poussée (NMOSD). Les patients doivent donc être étroitement suivis, après avoir reçu la vaccination recommandée, pour surveiller les symptômes de leur maladie.
La vaccination peut ne pas suffire à éviter une infection à méningocoque. Les recommandations officielles relatives à l’utilisation appropriée d’antibactériens doivent être prises en compte. Des cas d’infections à méningocoque, graves ou d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par Soliris. La septicémie est une conséquence fréquente de l’infection à méningocoque chez les patients traités par Soliris (voir «Effets indésirables»). Tous les patients doivent être surveillés afin de dépister tout signe précoce d’infection à méningocoque, examinés immédiatement en cas de suspicion d’infection et traités par une antibiothérapie appropriée si nécessaire. Les patients doivent être informés des signes et symptômes, ainsi que de la conduite à tenir pour obtenir une prise en charge médicale immédiate.
Autres infections systémiques :
Du fait de son mécanisme d’action, le traitement par Soliris doit être administré avec précaution chez les patients présentant des infections systémiques actives. Les patients pourraient présenter une prédisposition accrue aux infections, en particulier à Neisseria et aux bactéries encapsulées. Des infections de type Neisseria (également à Neisseria meningitidis) y compris des infections gonococciques disséminées ont été rapportées. Les médecins doivent conseiller les patients sur la manière d’éviter une gonorrhée.
Réactions à la perfusion :
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, l’administration de Soliris peut entraîner des réactions lors de la perfusion ou une immunogénicité susceptible de provoquer des réactions allergiques ou d’hypersensibilité (y compris une anaphylaxie). Au cours d’études cliniques,1 (0,9 %) patient atteint de MAg a présenté une réaction à la perfusion nécessitant l’arrêt du traitement par Soliris. Aucun des patients atteints d’HPN, de SHU atypique, ou de NMOSD n’a présenté de réaction à la perfusion ayant nécessité l’arrêt du traitement par Soliris. L’administration de Soliris doit être interrompue chez tous les patients présentant des réactions sévères à la perfusion; ceux-ci doivent alors recevoir un traitement médical approprié.
Les patients doivent être informés de ce risque et des options thérapeutiques en cas de réactions allergiques graves. Il convient d’envisager la fourniture d’un kit d’urgence (y compris un auto-injecteur d’adrénaline) accompagné de son mode d’emploi. En plus de l’utilisation du kit d’urgence, les patients doivent être informés qu’ils doivent consulter immédiatement un médecin en cas de réactions allergiques systémiques sévères, d’angio-œdème, de difficulté à avaler, de difficulté à respirer, de dysphonie ou de boule dans la gorge.
Immunogénicité :
Dans de rares cas, des réponses en anticorps ont été détectées chez les patients traités par Soliris au cours de toutes les études cliniques. Dans les études contrôlées versus placebo dans l’HPN, de faibles taux d’anticorps ont été rapportés avec une fréquence (3,4 %) similaire à celle observée sous placebo (4,8 %). Chez des patients atteints de SHU atypique traités par Soliris, des anticorps dirigés contre Soliris ont été détectés chez 3 patients sur 100 (3 %) par un test ECL.
Un patient atteint de SHU atypique sur 100 (1 %) avait de faibles valeurs positives en anticorps neutralisants.
Dans une étude contrôlée versus placebo menée dans la MAg réfractaire, aucun patient (0/62) traité par Soliris n’a développé d’anticorps anti-médicament pendant la période de 26 semaines de traitement actif, tandis que dans une étude d’extension menée dans la MAg réfractaire, 2,6 % des patients au total ont été positifs pour les anticorps anti-médicament (AAM) lors d’au moins une des visites après le début de l’étude. Les résultats positifs pour les AAM semblaient être transitoires, car il n’a pas été observé de titres positifs lors des visites suivantes et ces patients ne présentaient pas de signes cliniques évocateurs d’un effet des titres d’AAM positifs.
Dans une étude portant sur la NMOSD, contrôlée par placebo, 2 patients sur 95 (2,1 %) traités par Soliris ont développé des anticorps antimédicament (AAM) après le début de l’étude. Les deux patients étaient négatifs pour les anticorps neutralisants. Dans les échantillons positifs pour les AAM, les titres d’anticorps étaient faibles, et les anticorps transitoires. Il n’a pas été observé de corrélation entre le développement d’anticorps et la réponse clinique ou les effets indésirables.
Vaccination :
Avant de débuter un traitement par Soliris, il est recommandé que les patients atteints d’HPN, de SHU atypique, de MAg réfractaire et de NMOSD soient vaccinés conformément aux recommandations vaccinales en vigueur. De plus, tous les patients doivent être vaccinés contre les infections à méningocoque au moins 2 semaines avant d’administrer le traitement par Soliris à moins que le risque de retarder le traitement par Soliris ne soit supérieur à celui de développer une infection à méningocoque. Les patients pour lesquels le traitement par Soliris a été initié dans un délai inférieur à 2 semaines après la vaccination antiméningococcique tétravalente doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée, jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Dans la mesure où ils sont disponibles, les vaccins contre les types sérologiques A, C, Y, W 135 et B sont recommandés dans la prévention des infections dues aux sérotypes méningococciques les plus souvent pathogènes (voir «Infection à méningocoque»).
Les patients âgés de moins de 18 ans doivent être vaccinés contre les infections à Haemophilus influenza et à pneumocoque, conformément aux recommandations vaccinales nationales valables pour chaque tranche d’âge.
La vaccination peut suractiver le complément. Par conséquent, les patients souffrant de maladies médiées par le complément, dont l’HPN, le SHU atypique, la MAG réfractaire et la NMOSD, peuvent présenter une augmentation des signes et des symptômes de leur pathologie sous-jacente, tels qu’une hémolyse (HPN), une microangiopathie thrombotique (SHU atypique), une exacerbation de la myasthénie acquise (MAg réfractaire) ou une poussée (NMOSD) Les patients doivent donc être étroitement suivis, après avoir reçu la vaccination recommandée, pour surveiller les symptômes de leur maladie.
Traitement anticoagulant :
Le traitement par Soliris ne doit pas modifier le traitement par anticoagulant.
Traitements immunosuppresseurs et anticholinestérasiques :
MAg réfractaire
En cas d’arrêt ou de diminution des doses des traitements immunosuppresseurs et anticholinestérasiques, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter des signes d’exacerbation de la maladie.
Maladie du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD)
Lorsque le traitement immunosuppresseur est réduit ou interrompu, les patients sont étroitement surveillés pour détecter les signes et les symptômes d’une éventuelle poussée de la NMOSD.
Surveillance biologique dans l’HPN :
Les patients atteints d’HPN doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d’hémolyse intravasculaire, y compris un suivi des taux sériques de lactate déshydrogénase (LDH). Les patients atteints d’HPN sous Soliris doivent être surveillés de la même manière afin de dépister toute hémolyse intravasculaire par le dosage des taux de LDH; un ajustement de la dose peut alors s’avérer nécessaire dans les limites du schéma posologique recommandé de 14 jours ± 2 jours lors de la phase d’entretien (jusqu’à 12 jours).
Surveillance biologique dans le SHU atypique :
La surveillance de la microangiopathie thrombotique (MAT) des patients atteints de SHU atypique traités par Soliris doit être réalisée par la numération plaquettaire, le dosage des taux sériques de LDH et de créatinine; un ajustement de la dose peut alors s’avérer nécessaire dans les limites du schéma posologique recommandé de 14 jours ± 2 jours lors de la phase d’entretien (jusqu’à 12 jours).
Interruption du traitement chez les patients atteints d’HPN :
Une interruption du traitement doit être médicalement justifiée. Les patients atteints d’HPN qui interrompent le traitement par Soliris doivent être étroitement suivis afin de dépister tout signe ou symptôme d’hémolyse intravasculaire grave. Une hémolyse grave est mise en évidence par des taux sériques de LDH supérieurs au taux de LDH avant traitement associés à l’un des signes suivants : baisse absolue de la taille du clone HPN supérieure à 25 % en une semaine ou moins (en l’absence de dilution due à la transfusion); taux d’hémoglobine <5 g/dl ou baisse du taux d’hémoglobine >4 g/dl en une semaine ou moins; modification de l’état mental; augmentation de 50 % du taux sérique de créatinine ou thrombose. La surveillance de tout patient interrompant le traitement par Soliris doit se poursuivre pendant au moins 8 semaines pour détecter toute hémolyse grave et toute autre réaction.
En cas d’apparition d’une hémolyse grave après l’arrêt du traitement par Soliris, les procédures/traitements suivants doivent être envisagés : transfusion sanguine (concentrés érythrocytaires) ou exsanguinotransfusion si le clone HPN érythrocytaire est >50 % des érythrocytes totaux, en cytométrie en flux, traitements anticoagulants, corticostéroïdes ou reprise du traitement par Soliris. Dans les études cliniques portant sur des patients atteints d’HPN, 16 patients ont interrompu le traitement par Soliris. Aucune hémolyse grave n’a été observée.
Interruption du traitement chez les patients atteints de SHU atypique :
Une interruption du traitement doit être médicalement justifiée.
Des complications de microangiopathie thrombotique (MAT) ont été observées chez certains patients à partir de 4 semaines après l’interruption du traitement par Soliris et jusqu’à 127 semaines. L’interruption du traitement doit être envisagée uniquement si elle est médicalement justifiée.
Au cours des études cliniques dans le SHU atypique, 61 patients (21 patients pédiatriques) ont interrompu le traitement par Soliris avec une période de suivi médiane de 24 semaines. 15 complications sévères de MAT ont été observées chez 12 patients après l’interruption du traitement et 2 autres complications sévères de MAT ont été observées chez 2 autres patients qui avaient reçu une posologie réduite de Soliris non conforme au schéma posologique approuvé. Les complications sévères de MAT sont survenues chez les patients indépendamment du fait qu’ils présentaient ou non une mutation génétique identifiée, un risque élevé de polymorphisme ou des auto-anticorps. D’autres complications médicales sévères sont survenues chez ces patients, incluant : altération importante de la fonction rénale, hospitalisation liée à la maladie et progression au stade terminal de l’insuffisance rénale nécessitant une dialyse. Malgré la reprise du traitement par Soliris, 1 patient a progressé vers l’insuffisance rénale terminale.
Si les patients atteints de SHU atypique interrompent le traitement par Soliris, ils doivent être étroitement surveillés afin de dépister tout signe de complications sévères de microangiopathie thrombotique.
Après l’interruption du traitement par Soliris, la surveillance peut s’avérer insuffisante pour prévoir ou prévenir les complications sévères de MAT chez les patients atteints de SHU atypique.
Les complications sévères de microangiopathie thrombotique après interruption du traitement peuvent être identifiées par (i) deux des mesures suivantes ou la répétition d’une de ces mesures :
baisse de la numération plaquettaire d’au moins 25 % par rapport à la valeur avant traitement ou à la valeur la plus élevée sous Soliris; augmentation de la créatininémie d’au moins 25 % par rapport à la valeur avant traitement ou au nadir sous Soliris; ou augmentation des LDH sériques d’au moins 25 % par rapport à la valeur avant traitement ou au nadir sous Soliris; ou (ii) l’un des signes ou symptômes suivants : modification de l’état mental ou convulsions, angor ou dyspnée, ou thrombose.
En cas d’apparition de complications sévères de microangiopathie thrombotique après l’arrêt du traitement par Soliris, il faut envisager une reprise du traitement par Soliris, un traitement symptomatique avec plasmaphérèse / échange plasmatique ou transfusion de plasma frais congelé, des mesures thérapeutiques appropriées telles qu’une dialyse pour la fonction rénale, une ventilation mécanique pour la fonction respiratoire ou un traitement anticoagulant.
Arrêt du traitement chez les patients atteints de MAg réfractaire :
L’utilisation de Soliris dans le traitement de la MAg réfractaire n’a été étudiée que dans le cadre d’une administration chronique.
Arrêt du traitement chez les patients atteints de NMOSD :
L’utilisation de Soliris dans le traitement de la NMOSD n’a été étudiée que dans le cadre d’une utilisation chronique et l’effet de l’arrêt de Soliris n’a pas été décrit. Les patients qui arrêtent le traitement par Soliris doivent être étroitement surveillés pour détecter les signes d’une éventuelle poussée de la NMOSD.
Informations concernant Soliris
Tous les médecins ayant l’intention de prescrire Soliris doivent s’assurer qu’ils ont pris connaissance du guide de prescription médecin. Les médecins doivent discuter avec les patients des bénéfices et des risques du traitement par Soliris, et leur remettre le guide d’information patient et la carte de surveillance patient. Les patients devront être informés qu’en cas de fièvre, de maux de tête accompagnés de fièvre et/ou de raideur de la nuque ou de sensibilité à la lumière, ils doivent solliciter immédiatement des soins médicaux, car ces signes peuvent être évocateurs d’une infection à méningocoque.
Excipients :
Ce médicament contient 5,00 mmol de sodium par dose (1 flacon), correspondant à 6 % de l’apport quotidien maximal de 2 g avec l’alimentation chez l’adulte recommandé par l’OMS.
La prudence est requise lors du passage à une autre forme pharmaceutique et/ou un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit être surveillé de manière adéquate.

Interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. En raison de l’effet inhibiteur potentiel de l’eculizumab sur la cytotoxicité dépendante du complément du rituximab, l’eculizumab peut diminuer les effets pharmacodynamiques attendus du rituximab.
Un traitement à long terme par une immunoglobuline humaine intraveineuse (IgIV) peut compromettre le mécanisme de recyclage des anticorps monoclonaux médié par les récepteurs Fc néonataux endosomiaux comme l’eculizumab et provoquer ainsi une baisse de la concentration de l’eculizumab dans le sérum

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Il n’existe pas d’études bien contrôlées menées chez des femmes enceintes traitées par l’eculizumab. Les données limitées sur l’exposition à l’eculizumab pendant la grossesse (moins de 300 grossesses) indiquent qu’il n’y a pas de risque accru de malformations fœtales ou de toxicité fœtale/néonatale. Cependant, du fait de l’absence d’études bien contrôlées, des incertitudes persistent. Par conséquent, chez les femmes enceintes, il est recommandé d’évaluer le rapport bénéfice/risque individuel avant de débuter et pendant le traitement par l’eculizumab. Si ce traitement est considéré comme nécessaire pendant la grossesse, une surveillance étroite de la mère et du fœtus conformément aux directives nationales est recommandée.
Aucune étude de reproduction chez l’animal n’a été réalisée avec l’eculizumab (voir «Données précliniques»).
Comme les IgG humaines traversent la barrière placentaire maternelle, l’eculizumab peut provoquer une inhibition de la voie terminale du complément dans la circulation du fœtus. Par conséquent, Soliris ne doit être administré à une femme enceinte que si son utilisation est clairement nécessaire.
L’utilisation d’une contraception adéquate pour prévenir une grossesse pendant le traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière administration d’eculizumab doit être envisagée chez les femmes aptes à procréer.
Allaitement
Il n’est pas attendu d’effets sur le nouveau-né/nourrisson allaité, car les données limitées disponibles suggèrent que l’eculizumab n’est pas excrété dans le lait maternel. Cependant, compte tenu des limites des données disponibles, les bénéfices de l’allaitement pour le développement et la santé de l’enfant doivent être évalués au regard du besoin clinique du traitement par l’eculizumab de la mère et des éventuels effets indésirables sur l’enfant allaité de l’eculizumab ou de la maladie sous-jacente de la mère.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi
Des données de sécurité complémentaires ont été obtenues à partir de 31 études cliniques achevées, dans lesquelles 1503 patients atteints de maladies avec implication du complément, y compris l’HPN, le SHU atypique, la MAg réfractaire et la NMOSD, ont été traités par l’eculizumab. L’effet indésirable le plus fréquent était les céphalées (survenant le plus souvent pendant la phase d’induction du traitement). L’effet indésirable le plus grave était la septicémie méningococcique.
Liste sous forme de tableau des effets indésirables
Le tableau 1 énumère les effets indésirables signalés spontanément et les études cliniques achevées avec l’eculizumab, y compris les études sur l’HPN, le SHU atypique, la MAg réfractaire et la NMOSD. Les effets indésirables très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000, < 1/100) ou rares (≥ 1/10 000, < 1/1000) de l’eculizumab sont énumérés par classe d’organe et par terme préférentiel. Les effets indésirables sont répertoriés dans chaque groupe de fréquence en fonction de leur gravité décroissante.
Les effets indésirables les plus fréquents étaient :
-Céphalées, sensation vertigineuse, nausées et fièvre, chacun survenant chez au moins 5 % des patients dans les études cliniques dans l’HPN. La plupart des céphalées n’ont pas persisté au-delà de la phase initiale d’administration de Soliris.
-Leucopénie survenant chez au moins 10 % des patients dans les études cliniques dans le SHU atypique.
Tableau 1 : Effets indésirables rapportés chez des patients inclus dans toutes les études cliniques menées avec l’eculizumab, incluant des patients atteints d’HPN, de SHU atypique, de MAg réfractaire et de NMOSD, et après la mise sur le marché

Études incluses : asthme (C07-002), SHU atypique (C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), dermatomyosite (C99-006), MAg (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302, maladie du spectre de la neuromyélite optique (ECU-NMO-301), IMG (C99-004, E99-004), HPN (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), psoriasis (C99-007), AR (C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), SHU-STEC (C11-001), LED (C97-002). MedDRA version 21.0.
*Voir le paragraphe «Description de certains effets indésirables»
a = Le terme «abcès» inclut le groupe de «Preferred Terms» suivants : abcès de membre, abcès du côlon, abcès rénal, abcès sous-cutané, abcès dentaire, abcès hépatosplénique, abcès périrectal, abcès rectal
b = Le terme «infection méningococcique» inclut le groupe de «Preferred Terms» suivants : infection méningococcique, septicémie méningococcique, méningite méningococcique, infection à Neisseria
c = Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
Description de certains effets indésirables
Dans toutes les études cliniques, l’effet indésirable le plus grave était une septicémie méningococcique qui est une forme fréquente d’infection méningococcique chez les patients traités par Soliris (voir «Mises en garde et précautions»). D’autres cas d’infections de type Neisseria ont été rapportés, y compris un sepsis dû à Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava et Neisseria spp. non précisée.
Des anticorps dirigés contre Soliris ont été détectés chez 2 % des patients atteints d’HPN par un test ELISA, chez 3 % des patients atteints de SHU atypique et chez 2 % des patients atteints de NMOSD par un test ECL. Il n’a pas été observé d’anticorps anti-médicament dans les études cliniques contrôlées contre placebo menées dans la MAg réfractaire. Comme avec toutes les protéines, il existe un risque d’immunogénicité.
Des cas d’hémolyse ont été rapportés lors d’omission ou de retard de la perfusion de Soliris dans les études cliniques dans l’HPN (voir «Mises en garde et précautions»).
Des cas de complications de microangiopathie thrombotique (MAT) ont été rapportés lors d’omission ou de retard de la perfusion de Soliris dans les études cliniques dans le SHU atypique (voir «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
Chez 7 enfants et adolescents atteints d’HPN (âgés de 11 ans à moins de 18 ans) inclus dans l’étude pédiatrique M07-005, le profil de sécurité apparait similaire à celui observé chez les patients adultes. L’effet indésirable le plus fréquent rapporté chez les enfants et adolescents était la céphalée.
Chez les patients pédiatriques atteints de SHU atypique (âgés de 2 mois à moins de 18 ans) inclus dans les études C08-002, C08-003, C09-001r et C10-003, le profil de sécurité apparait similaire à celui observé chez l’adulte atteint de SHU atypique.
Le profil de sécurité dans les différents sous-groupes d’âge pédiatriques apparait similaire.
Soliris n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques présentant une MAg réfractaire ou une NMOSD.
Patients âgés
Dans l’ensemble, il n’a pas été rapporté de différences en termes de sécurité entre les patients atteints de MAg réfractaire âgés (≥65 ans) et plus jeunes (<65 ans) (voir «Propriétés / Effets»).
Données de sécurité provenant d’autres études cliniques
Des données de sécurité à l’appui ont été obtenues au cours de 12 études cliniques achevées incluant 934 patients traités par l’eculizumab et qui ont été menées dans six pathologies autres que l’HPN, le SHU atypique, la MAg réfractaire ou la NMOSD Un patient non vacciné atteint de glomérulonéphropathie membraneuse idiopathique a présenté une méningite à méningocoque. Les effets indésirables rapportés chez les patients atteints de pathologies autres que l’HPN, le SHU atypique, la MAg réfractaire ou la NMOSD étaient similaires à ceux rapportés chez les patients atteints d’HPN, de SHU atypique, de MAg réfractaire ou de NMOSD (voir le tableau 1 ci-dessus). Aucun effet indésirable spécifique n’a été mis en évidence à partir de ces études cliniques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.

Propriétés/Effets

Code ATC
L04AA25
Soliris est un anticorps humanisé monoclonal recombinant IgG2/4k qui se lie à la protéine C5 du complément et inhibe l’activation de la voie terminale du complément. L’anticorps Soliris contient des régions constantes humaines et des régions murines déterminant la complémentarité greffées sur les régions variables humaines des chaînes légères et lourdes. Soliris est composé de deux chaînes lourdes de 448 acides aminés et de deux chaînes légères de 214 acides aminés; son poids moléculaire est d’environ 148 kDa.
Soliris est produit dans un système d’expression de myélome murin (lignée cellulaire NS0) et purifié par chromatographie d’affinité et d’échanges d’ions. Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse comprend également des étapes spécifiques d’inactivation et de suppression virale.
Mécanisme d’action
L’eculizumab, principe actif de Soliris, est un inhibiteur de la voie terminale du complément qui se lie de manière spécifique à la protéine C5 du complément avec une affinité élevée, inhibant ainsi son clivage en C5a et C5b et empêchant la formation du complexe terminal du complément C5b-9. L’eculizumab préserve les protéines de la voie proximale du complément qui sont essentielles à l’opsonisation des microorganismes et à la clairance des complexes immuns.
Chez les patients atteints d’HPN, Soliris inhibe l’activation non contrôlée de la voie terminale du complément et l’hémolyse intravasculaire induite.
Chez la majorité des patients atteints d’HPN, des concentrations sériques d’eculizumab d’environ 35 µg/ml suffisent à une inhibition presque complète de l’hémolyse intravasculaire induite par la voie terminale du complément.
Dans l’HPN, l’administration chronique de Soliris a conduit à une réduction rapide et durable de l’activité hémolytique induite par le complément. Chez les patients atteints de SHU atypique, Soliris inhibe l’activation non contrôlée de la voie terminale du complément et la microangiopathie thrombotique induite.
Tous les patients atteints de SHU atypique traités par Soliris à la posologie recommandée ont montré une diminution rapide et durable de l’activité de la voie terminale du complément. Chez tous les patients atteints de SHU atypique, des concentrations sériques d’eculizumab d’environ 50 à 100 µg/ml suffisent à une inhibition quasi complète de l’activité de la voie terminale du complément.
Dans le SHU atypique, l’administration chronique de Soliris a conduit à une réduction rapide et durable de la microangiopathie thrombotique induite par le complément.
Chez les patients atteints de MAg réfractaire, l’activation non contrôlée de la voie terminale du complément provoque une lyse médiée par le complexe d’attaque membranaire (CAM) et une inflammation médiée par la protéine C5a au niveau de la jonction neuromusculaire, ce qui entraîne un défaut de transmission neuromusculaire. L’administration chronique de Soliris induit une inhibition immédiate, complète et maintenue de l’activité de la voie terminale du complément (concentrations sériques d’eculizumab ≥116 µg/ml).
Chez les patients atteints de NMOSD, l’activation non contrôlée de la voie terminale du complément provoquée par des auto-anticorps dirigés contre l’AQP4 provoque la formation du CAM et une inflammation médiée par la protéine C5a, qui entraîne une nécrose astrocytaire et une augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique ainsi que la mort des oligodendrocytes et des neurones environnants. L’utilisation à long terme de Soliris entraîne une inhibition immédiate, complète et durable de l’activité de la voie terminale du complément (concentrations sériques d’eculizumab ≥ 116 µg/ml).
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d’action»
Efficacité clinique
Hémoglobinurie paroxystique nocturne
La sécurité et l’efficacité de Soliris chez les patients atteints d’HPN présentant une hémolyse ont été évaluées au cours d’une étude de 26 semaines en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo (C04-001). Les patients atteints d’HPN ont été également traités par Soliris dans le cadre d’une étude de 52 semaines à un seul bras (C04-002) et dans une étude d’extension à long terme (E05-001). Les patients avaient reçu une vaccination méningococcique avant le début du traitement par Soliris. Dans toutes les études, la dose d’eculizumab était de 600 mg tous les 7 jours ± 2 jours pendant 4 semaines, suivie de 900 mg 7 jours 2 jours plus tard, puis 900 mg tous les 14 jours ± 2 jours pendant la durée de l’étude. Soliris a été administré par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes (35 ± 10 minutes). Un registre observationnel non interventionnel des patients atteints d’HPN (M07-001) a également été mis en place pour caractériser l’évolution naturelle de l’HPN chez les patients non traités par Soliris et pour caractériser les résultats cliniques des patients traités par Soliris.
C04-001 (TRIUMPH), des patients atteints d’HPN ayant reçu au moins 4 transfusions au cours des 12 mois précédents, avec au moins 10 % de cellules HPN confirmé par une cytométrie en flux et dont la numération plaquettaire était d’au moins 100'000/microlitre, ont été randomisés soit dans le groupe Soliris (n=43) soit dans le groupe placebo (n=44). Avant la randomisation, tous les patients ont participé à une période d’observation initiale pour confirmer le besoin d’une transfusion de globules rouges et identifier la concentration d’hémoglobine (le point de référence) qui définirait les résultats de stabilisation de l’hémoglobine et de transfusion de chaque patient. Le point de référence de l’hémoglobine était inférieur ou égal à 9 g/dl chez les patients symptomatiques et inférieur ou égal à 7 g/dl chez les patients asymptomatiques. Les critères principaux d’efficacité étaient la stabilisation de l’hémoglobine (patients conservant une concentration en hémoglobine supérieure au point de référence de l’hémoglobine et n’ayant eu recours à aucune transfusion pendant les 26 semaines) et le recours à une transfusion sanguine. Les critères secondaires pertinents étaient la fatigue et la qualité de vie liée à l’état de santé. L’hémolyse était contrôlée principalement par la mesure des taux sériques de LDH et le pourcentage de globules rouges HPN était contrôlé par cytométrie en flux. Les patients recevant des anticoagulants et des corticostéroïdes systémiques à l’état basal ont poursuivi ces traitements. Les principales caractéristiques démographiques initiales étaient comparables dans les deux bras de traitement (voir tableau 2).
Dans l’étude non contrôlée C04-002 (SHEPHERD), des patients atteints d’HPN ayant reçu au moins une transfusion au cours des 24 mois précédents et dont la numération plaquettaire était d’au moins 30'000/microlitre ont reçu Soliris pendant 52 semaines. Les médicaments concomitants comportaient des agents antithrombotiques chez 63 % des patients et des corticostéroïdes systémiques chez 40 % des patients. Les caractéristiques démographiques initiales sont présentées dans le tableau 2.
Tableau 2 : Données démographiques et caractéristiques des patients dans les études C04-001 et C04-002

Dans l’étude TRIUMPH, les patients traités par Soliris ont présenté une réduction significative (p<0,001) de l’hémolyse, donnant lieu à une amélioration de l’anémie comme l’indiquent l’augmentation de la stabilisation de l’hémoglobine et la baisse du besoin en transfusions de globules rouges par rapport aux patients traités par placebo (voir tableau 3). Ces effets ont été observés chez des patients de chacune des trois strates de transfusions de concentrés érythrocytaires avant l’étude (4 à 14 unités ; 15 à 25 unités ; >25 unités). Après 3 semaines de traitement par Soliris, les patients ont signalé moins de fatigue et une amélioration de la qualité de vie liée à l’état de santé. En raison de la taille de l’échantillon et de la durée de l’étude, les effets de Soliris sur les événements thromboemboliques n’ont pas pu être déterminés. Dans l’étude SHEPHERD, 96 patients sur les 97 enrôlés ont terminé l’étude (un patient est décédé des suites d’un événement thromboembolique). La baisse de l’hémolyse intravasculaire, mesurée par les taux sériques de LDH, s’est maintenue pendant toute la durée du traitement et a entraîné une augmentation de l’évitement de transfusion, une diminution du besoin de transfusion de globules rouges et une baisse de la fatigue (voir tableau 3).
Tableau 3 : Résultats d’efficacité dans les études C04-001 et C04-002

* Les résultats de l’étude C04-002 font référence à des comparaisons avant et après traitement.
195 patients traités par Soliris provenant des études C04-001, C04-002 et d’autres études initiales ont été enrôlés dans une étude d’extension à long terme (E05-001). Tous les patients ont conservé une baisse de l’hémolyse intravasculaire pendant toute la durée de l’exposition à Soliris comprise entre 10 et 54 mois. Le traitement par Soliris a entraîné une réduction du taux d’événements thromboemboliques par rapport à la même période de temps précédant le traitement. Ce résultat est toutefois à interpréter dans le cadre d’une étude clinique non contrôlée.
Les données du registre HPN (M07-001) ont été utilisées afin d’évaluer l’efficacité de Soliris chez les patients atteints d’HPN sans antécédents transfusionnels de culots globulaires. Ces patients manifestaient une forte activité de la maladie définie par une hémolyse élevée (LDH ≥1,5x la limite supérieure de la normale) et la présence d’un ou de plusieurs des symptôme(s) clinique(s) associé(s), à savoir : fatigue, hémoglobinurie, douleurs abdominales, essoufflement (dyspnée), anémie (hémoglobine <100 g/l), événement vasculaire majeur (incluant les thromboses), dysphagie ou dysfonction érectile.
Dans le registre HPN, une réduction de l’hémolyse et des symptômes associés a été observée chez les patients traités par Soliris. A 6 mois, les patients sans antécédent transfusionnel de culots globulaires et traités avec Soliris avaient des taux de LDH significativement (p<0,001) réduits par rapport à l’inclusion (taux de LDH médian de 305 UI/l; tableau 4). De plus, 74 % des patients sans antécédents de transfusion traités par Soliris ont présenté des améliorations cliniques significatives du score FACIT-Fatigue (soit une augmentation de 4 points ou plus) et 84 % ont présenté des améliorations cliniques significatives du score de fatigue EORTC (soit une diminution de 10 points ou plus).
Tableau 4 : Résultats d’efficacité (taux de LDH et score FACIT-Fatigue) chez les patients atteints d’HPN sans antécédents transfusionnels dans l’étude M07-001

Le score FACIT-Fatigue a été mesuré sur une échelle de 0 à 52, les valeurs supérieures indiquant moins de fatigue.
Syndrome hémolytique et urémique atypique
L’efficacité de Soliris dans le traitement du SHU atypique a été évaluée au cours de quatre études prospectives contrôlées portant sur 100 patients – trois études chez les patients adultes et adolescents (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004), une étude chez les patients pédiatriques (C10-003) –, et une étude rétrospective (C09-001r) portant sur 30 patients.
L’étude C08-002A/B, prospective contrôlée, en ouvert, a inclus des patients à un stade précoce du SHU atypique présentant des manifestations de microangiopathie thrombotique avec une numération plaquettaire ≤150 x 109/l malgré une plasmaphérèse / un échange plasmatique ou une transfusion de plasma frais congelé, et une augmentation des LDH et de la créatininémie au-dessus des limites supérieures de la normale. L’étude C08-003A/B, prospective, contrôlée, en ouvert a inclus des patients présentant un SHU atypique évoluant depuis plusieurs années sans manifestation clinique apparente de microangiopathie thrombotique et recevant de façon chronique une plasmaphérèse (PP) / un échange plasmatique (EP) ou une transfusion de plasma frais congelé (PFC) (≥1 fois toutes les 2 semaines et sans dépasser 3 fois par semaine, pendant au moins 8 semaines avant l’administration de la première dose). La durée de traitement par Soliris dans les 2 études prospectives était de 26 semaines; la majorité de ces patients a été incluse dans l’étude d’extension à long terme, en ouvert. Tous les patients inclus dans les deux études prospectives avaient un taux d’ADAMTS-13 supérieur à 5 %.
Les patients avaient été vaccinés contre les infections à méningocoque avant le traitement par Soliris ou avaient reçu une antibioprophylaxie appropriée jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Dans toutes les études, la dose de Soliris chez l’adulte et l’adolescent atteints de SHU atypique a été de 900 mg tous les 7 jours ± 2 jours pendant 4 semaines, suivie de 1200 mg 7 jours ± ± 2 jours plus tard, puis 1200 mg tous les 14 jours ± 2 jours pour la durée de l’étude. Soliris a été administré en perfusion intraveineuse pendant 35 minutes. Le schéma posologique chez les patients pédiatriques, enfants et adolescents, de moins de 40 kg a été défini sur la base d’une modélisation pharmacocinétique qui a permis de déterminer les doses recommandées et le rythme d’administration en fonction du poids corporel (voir «Posologie / Mode d’emploi»).
Les critères d’évaluation principaux portaient sur l’évolution du nombre des plaquettes par rapport à l’inclusion dans l’étude C08-002A/B et l’absence de signe de microangiopathie thrombotique (MAT) dans l’étude C08-003A/B. Les critères d’évaluation supplémentaires portaient sur le nombre d’interventions relatives à la MAT, la normalisation hématologique, la réponse complète de la MAT, la diminution des LDH, la fonction rénale et la qualité de vie liée à l’état de santé. L’absence de signe de MAT a été définie par l’absence pendant au moins 12 semaines des critères suivants : diminution > 25 % des plaquettes par rapport à l’inclusion ; plasmaphérèse (PP) / échange plasmatique (EP) outransfusion de plasma frais congelé (PFC) ; nouvelle dialyse. Les interventions relatives à une MAT ont été définies par la nécessité d’une plasmaphérèse / d’un échange plasmatique ou d’une transfusion de plasma frais congelé et d’une nouvelle dialyse. La normalisation hématologique a été définie par la normalisation du nombre des plaquettes et des concentrations de LDH, maintenue sur au moins 2 mesures consécutives et pendant au moins 4 semaines. La réponse complète de la MAT a été définie par la normalisation hématologique et la réduction d’au moins 25 % du taux sérique de créatinine, maintenues sur au moins 2 mesures consécutives et pendant au moins 4 semaines.
Les caractéristiques à l’inclusion dans les deux études sont présentées dans le tableau 5.
Tableau 5 : Données démographiques et caractéristiques des patients dans les études C08-002A/B et C08-003A/B C08-003A/B

Les patients atteints de SHU atypique de l’étude C08-002A/B ont reçu Soliris pendant au moins 26 semaines. À l’issue de la période initiale de traitement de 26 semaines, la majorité des patients a continué à recevoir Soliris dans l’étude d’extension. La durée médiane de traitement par Soliris dans l’étude C08-002A/B était d’environ 100 semaines (entre 2 et 145 semaines).
Une réduction de l’activité de la voie terminale du complément et une augmentation du nombre des plaquettes par rapport à l’inclusion ont été observées après la mise sous Soliris. La réduction de l’activité de la voie terminale du complément a été observée chez tous les patients après la mise sous Soliris. Le tableau 6 présente les résultats d’efficacité de Soliris dans l’étude C08-002A/B. Tous les paramètres évaluant l’efficacité se sont améliorés ou maintenus pendant les 2 années de traitement. La réponse complète de la MAT a été maintenue chez tous les répondeurs. Chez les patients ayant poursuivi le traitement pendant plus de 26 semaines, 2 patients supplémentaires ont obtenu et maintenu une réponse complète de la MAT associée à la normalisation des LDH (1 patient) et à une diminution de la créatininémie (2 patients).
La fonction rénale, mesurée par le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), a été améliorée et maintenue pendant le traitement par Soliris. Pour 4 des 5 patients qui nécessitaient une dialyse à l’entrée dans l’étude, il a été possible d’arrêter la dialyse pendant toute la durée du traitement par Soliris, et 1 patient a nécessité une nouvelle dialyse. Une amélioration de la qualité de vie liée à la santé a été notée chez les patients.
Dans l’étude C08-002A/B sur le SHU atypique, les patients avec ou sans mutation identifiée des gènes codant pour les protéines des facteurs de régulation du complément ont montré une réponse équivalente au traitement par Soliris.
Les patients atteints de SHU atypique de l’étude C08-003A/B ont reçu Soliris pendant au moins 26 semaines. À l’issue de la période initiale de traitement de 26 semaines, la majorité des patients a continué à recevoir Soliris dans l’étude d’extension. La durée médiane de traitement par Soliris dans l’étude C08-003A/B était d’environ 114 semaines (entre 26 et 129 semaines). Le tableau 6 présente les résultats d’efficacité de Soliris dans l’étude C08-003A/B.
Dans l’étude C08-003A/B sur le SHU atypique, les patients avec ou sans mutation identifiée des gènes codant pour les protéines des facteurs de régulation du complément ont montré une réponse équivalente au traitement par Soliris. Une réduction de l’activité de la voie terminale du complément a été observée chez tous les patients après la mise sous Soliris. Tous les paramètres évaluant l’efficacité se sont améliorés ou maintenus pendant les 2 années de traitement. La réponse complète de la MAT a été maintenue chez tous les répondeurs. Chez les patients ayant poursuivi le traitement pendant plus de 26 semaines, 6 patients supplémentaires ont obtenu et maintenu une réponse complète de la MAT associée à une diminution de la créatinine sérique. Aucun des patients n’a nécessité une nouvelle dialyse pendant le traitement par Soliris. La fonction rénale, mesurée par le DFGe médian, a été améliorée pendant le traitement par Soliris.
Tableau 6 : Résultats d’efficacité des études prospectives dans le SHU atypique C08-002A/B et C08-003A/B

1 À la date de point (20 avril 2012)
2 Étude C08-002 : 3 patients ont reçu des agents stimulants de l’érythropoïèse qui ont été arrêtés après l’initiation d’eculizumab.
3 Étude C08-003 : 8 patients ont reçu des agents stimulants de l’érythropoïèse qui ont été arrêtés chez 3 d’entre eux pendant le traitement par eculizumab.
L’étude C10-004 a inclus 41 patients qui présentaient des signes de microangiopathie thrombotique (MAT). Pour être inclus, les patients devaient avoir : un nombre de plaquettes au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN), des signes d’hémolyse comme une élévation du taux de LDH sérique, et une créatininémie au-dessus de la limite supérieure de la normale sans avoir recours à la dialyse chronique. L’âge médian des patients était de 35 ans (entre 18 et 80 ans). Tous les patients inclus dans l’étude C10-004 avaient un taux d’ADAMTS-13 au-dessus de 5 %. 51 % des patients avaient une mutation identifiée d’un facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps. Au total, 35 patients ont reçu une plasmaphérèse / un échange plasmatique, une transfusion de plasma frais congelé, ou une administration de Soliris avant l’initiation de l’eculizumab. Le tableau 7 résume les caractéristiques cliniques et les caractéristiques liées à la maladie des patients à l’inclusion dans l’étude C10-004.
Tableau 7 : Caractéristiques des patients à l’inclusion dans l’étude clinique sur le SHU atypique C10-004

Les patients de l’étude C10-004 ont reçu Soliris pendant au minimum 26 semaines. Après la fin de la période initiale de traitement de 26 semaines, la plupart des patients ont choisi de poursuivre le traitement de façon chronique. À la date de point, la durée médiane de traitement par Soliris était approximativement de 50 semaines (entre 13 et 86 semaines).
Une réduction de l’activité de la voie terminale du complément et une augmentation du nombre de plaquettes par rapport à l’inclusion ont été observées après la mise sous Soliris. Soliris a réduit les signes de MAT médiée par le complément comme le montre l’augmentation du nombre moyen de plaquettes entre l’inclusion et la 26e semaine. Dans l’étude, le nombre moyen de plaquettes a augmenté de 119±66 x109/l à l’inclusion à 200±84 x109/l à 1 semaine; cet effet a été maintenu sur 26 semaines (nombre moyen de plaquettes à la semaine 26 : 252±70 x109/l). La fonction rénale, évaluée par le DFGe médian, a été améliorée lors du traitement par Soliris. 20 des 24 patients qui avaient besoin d’un traitement par dialyse à l’entrée dans l’étude ont pu arrêter la dialyse pendant la durée du traitement par Soliris. Le tableau 8 résume les résultats d’efficacité de l’étude C10-004.
Tableau 8 : Résultats d’efficacité de l’étude prospective C10-004 dans le SHU atypique

1 À la date de point (4 septembre 2012), avec une période médiane de traitement par Soliris de 50 semaines (intervalle : de 13 à 86 semaines)
Un traitement à plus long terme avec Soliris (médiane de 52 semaines, intervalle de 15 à 126 semaines) a été associé à un taux plus important d’améliorations cliniques significatives chez les patients adultes atteints de SHU atypique. Lors de la poursuite du traitement par Soliris au-delà de 26 semaines, 3 patients supplémentaires (63 % des patients au total) ont obtenu une réponse complète de la MAT et 4 patients supplémentaires (98 % des patients au total) ont obtenu une normalisation hématologique. Lors de la dernière évaluation, 25 des 41 patients (61 %) avaient obtenu une amélioration du DFGe ≥15 ml/min/1,73 m2 par rapport à l’inclusion.
Myasthénie acquise généralisée réfractaire
L’efficacité de Soliris dans le traitement des patients présentant une MAg réfractaire a été évaluée à partir des données de 139 patients inclus dans deux études prospectives contrôlées (études C08-001 et ECU-MG-301) et dans une étude d’extension en ouvert (étude ECU-MG-302).
L’étude ECU-MG-301 (REGAIN) était une étude de phase III multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo d’une durée de 26 semaines de Soliris chez des patients en échec des traitements antérieurs et qui restaient symptomatiques. Cent dix-huit (118) des 125 patients (94 %) ont terminé la période de traitement de 26 semaines et 117 patients (94 %) ont été inclus ensuite dans l’étude ECU-MG-302, une étude d’extension de l’efficacité et de la sécurité à long terme multicentrique en ouvert, au cours de laquelle tous les patients ont reçu le traitement par Soliris.
Dans l’étude ECU-MG-301, des patients atteints de MAg ayant une sérologie positive pour les anticorps anti-Rach, un grade II à IV de la classification clinique de la MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) et un score MG-ADL total ≥ 6 ont été randomisés pour recevoir Soliris (n = 62) ou le placebo (n = 63). Tous les patients inclus dans l’étude présentaient une MAg réfractaire et répondaient aux critères prédéfinis suivants :
1) Patients en échec d’un traitement par 2 agents immunosuppresseurs ou plus (en association ou en monothérapie) pendant au moins un an, c’est-à-dire patients continuant à présenter une altération de la capacité à effectuer les activités quotidiennes malgré les traitements immunosuppresseurs.
OU
2) Patients en échec d’au moins un traitement immunosuppresseur et nécessitant des échanges plasmatiques ou des perfusions d’immunoglobulines intraveineuses (IgIV) réguliers pour contrôler les symptômes, c’est-à-dire patients nécessitant des EP ou des transfusions d’IgIV à intervalles réguliers pour la prise en charge de la faiblesse musculaire, au moins tous les 3 mois au cours des 12 mois précédents.
Les patients avaient reçu un vaccin anti-méningococcique avant le début du traitement par Soliris ou ont reçu une antibioprophylaxie appropriée pendant une durée allant jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Dans les études ECU-MG-301 et ECU-MG-302, la dose de Soliris chez les patients adultes atteints de MAg réfractaire était de 900 mg tous les 7 ± 2 jours pendant 4 semaines, suivie de 1200 mg à la semaine 5 ± 2 jours, puis de 1200 mg tous les 14 ± 2 jours pendant la durée de l’étude. Soliris était administré en perfusion intraveineuse de 35 minutes. Le tableau 9 présente les caractéristiques initiales des patients atteints de MAg réfractaire inclus dans l’étude ECU-MG-301.
Tableau 9: Données démographiques et caractéristiques des patients inclus dans l’étude ECU-MG-301

* Les traitements immunosuppresseurs incluaient, mais sans s’y limiter: corticoïdes, azathioprine, mycophénolate, méthotrexate, ciclosporine, tacrolimus ou cyclophosphamide.
Le critère d’évaluation principal de l’étude ECU-MG-301 était la variation du score total de l’échelle d’évaluation du retentissement des symptômes de la MA sur les activités quotidiennes (MG Activities of Daily Living Profile, MG-ADL – un instrument d’évaluation par le patient validé dans la MAg) à la semaine 26 par rapport au score initial. L’analyse principale du score MG-ADL était une analyse de covariance du rang le plus défavorable (Worst-Rank ANCOVA) avec un rang moyen de 56,6 pour Soliris et de 68,3 pour le placebo, sur la base des 125 patients de l’étude (p = 0,0698).
Le principal critère d’évaluation secondaire était la variation du score QMG (Quantitative MG Scoring System, un instrument d’évaluation par le médecin validé dans la MAg) total à la semaine 26 par rapport au score initial. L’analyse principale du score QMG était une analyse Worst-Rank ANCOVA avec un rang moyen de 54,7 pour Soliris et de 70,7 pour le placebo, sur la base des 125 patients de l’étude (p = 0,0129).
Le tableau 10 présente les résultats d’efficacité dans les analyses selon un modèle pour mesures répétées prédéfinies des critères d’évaluation principal et secondaires.
Tableau 10 : Étude ECU-MG-301 – Variation des paramètres d’efficacité entre l’inclusion et la semaine 26

ETM = Erreur type de la moyenne; IC = intervalle de confiance; MGC = Myasthenia Gravis Composite Score; MG-QoL15 = MG Quality of Life 15
Dans l’étude ECU-MG-301, un répondeur clinique pour le score MG-ADL total était défini comme un patient présentant une amélioration d’au moins 3 points du score. À la semaine 26, le pourcentage de répondeurs cliniques ne recevant pas de traitement de secours était de 59,7 % dans le groupe Soliris et de 39,7 % dans le groupe placebo (p = 0,0229). Dans l’étude ECU-MG-301, un répondeur clinique pour le score QMG total était défini comme un patient présentant une amélioration d’au moins 5 points du score. À la semaine 26, le pourcentage de répondeurs cliniques ne recevant pas de traitement de secours était de 45,2 % dans le groupe Soliris et de 19 % dans le groupe placebo (p = 0,0018).
Le tableau 11 présente une vue d’ensemble des patients mentionnant une détérioration clinique et des patients ayant besoin d’un traitement de secours pendant les 26 semaines.
Tableau 11 : Détérioration clinique et traitement de secours dans l’étude ECU-MG-301

Sur les 125 patients inclus dans l’étude ECU-MG-301, 117 patients sont entrés ensuite dans une étude d’extension à long terme (étude ECU-MG-302), au cours de laquelle ils ont tous reçu Soliris. Les patients traités précédemment par Soliris dans l’étude ECU-MG-301 ont continué à présenter un maintien de l’effet de Soliris sur tous les paramètres (scores MG-ADL, QMG, MGC et MG-QoL15) pendant 130 semaines supplémentaires de traitement par l’eculizumab. Chez les patients qui avaient reçu le placebo dans l’étude ECU-MG-301 (bras placebo/eculizumab de l’étude ECU-MG-302), il a été observé une amélioration après l’instauration du traitement par l’eculizumab, qui s’est maintenue pendant plus de 130 semaines dans l’étude ECU-MG-302. La figure 1 présente la variation des scores MG-ADL (A) et QMG (B) par rapport aux scores initiaux après 26 semaines de traitement dans l’étude ECU-MG-301 et après 130 semaines de traitement (n = 80 patients) dans l’étude ECU-MG-302.

Figure 1 : Variations moyennes des scores MG-ADL (1A) et QMG (1B) par rapport aux scores initiaux dans les études ECU-MG-301 et ECU-MG-302
Dans l’étude ECU-MG-302, les médecins avaient la possibilité d’ajuster les traitements immunosuppresseurs de fond. Dans ce contexte, il a été observé une diminution de la dose quotidienne d’au moins un agent immunosuppresseur chez 65,0 % des patients ; le traitement immunosuppresseur en cours a été arrêté chez 43,6 % des patients. La raison la plus fréquente de modification du traitement immunosuppresseur était l’amélioration des symptômes de la myasthénie acquise généralisée.
Vingt-deux (22) (17,6 %) patients âgés (> 65 ans) présentant une MAg réfractaire ont été traités par Soliris dans les études cliniques. Il n’a pas été observé de différences importantes liées à l’âge en termes de sécurité et d’efficacité.
Maladie du spectre de la neuromyélite optique
Les données de 143 patients dans une étude contrôlée (ECU-NMO-301) et de 119 patients qui ont poursuivi le traitement dans une étude d’extension en ouvert (ECU-NMO-302) ont été utilisées pour évaluer l’efficacité et la sécurité de Soliris dans le traitement des patients atteints de NMOSD.
L’étude ECU-NMO-301 était une étude de phase III multicentrique, en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo, portant sur des patients atteints de NMOSD traités par Soliris.
Dans l’étude ECU-NMO-301, les patients atteints de NMOSD ayant un test sérique positif pour les anticorps anti-AQP4, un historique d’au moins 2 poussées dans les 12 derniers mois ou 3 poussées dans les 24 derniers mois et au moins 1 poussée dans les 12 mois précédant la sélection, et un score «Expanded Disability Status Scale» (EDSS) ≤ 7 ont été randomisés pour recevoir Soliris (n = 96) ou le placebo (n = 47) selon un rapport 2:1.
Les patients ont été autorisés à recevoir un traitement de fond avec des médicaments immunosuppresseurs à dose stable pendant l’étude, à l’exception du rituximab et de la mitoxantrone.
Les patients ont reçu soit une vaccination contre le méningocoque au moins 2 semaines avant le début du traitement par Soliris, soit un traitement prophylactique avec des antibiotiques appropriés jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Dans le programme de développement clinique de l’eculizumab dans la NMOSD, la dose de Soliris chez les patients adultes atteints de NMOSD était de 900 mg tous les 7 ± 2 jours pendant 4 semaines, puis de 1200 mg pendant la semaine 5 ± 2 jours et enfin de 1200 mg tous les 14 ± 2 jours pendant toute la durée de l’étude. Soliris a été administré en perfusion intraveineuse de 35 minutes.
La majorité (90,9 %) des patients étaient des femmes. Environ la moitié des patients (49,0 %) étaient caucasiens. L’âge moyen lors de la première administration du médicament à l’étude était de 45 ans.
Tableau 12 : Histoire de la maladie et caractéristiques initiales des patients dans l’étude ECU-NMO-301

Abréviations : EDSS = Expanded Disability Status Scale ; TIS = traitement immunosuppresseur ; max = maximum ; min = minimum ; MNSOD = maladie du spectre de la neuromyélite optique ; ET = écart type
Le critère d’évaluation principal de l’étude ECU-NMO-301 était le délai d’apparition de la première poussée au cours de l’étude, confirmée par un comité indépendant en aveugle par rapport au traitement. Au cours de l’étude, un effet significatif sur le délai de première poussée confirmée a été observé avec l’eculizumab par rapport au placebo (réduction du risque relatif de 94 % ; rapport de risque de 0,058 ; p<0,0001) (figure 2). Les patients traités par Soliris ont montré une amélioration similaire du délai d’apparition de la première poussée confirmée au cours de l’étude avec ou sans TIS concomitant.

Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier du délai jusqu’à la première poussée confirmée au cours de l’étude ECU-NMO-301 – Population globale d’analyse des données
Remarque : les patients qui n’avaient pas présenté de poussée confirmée pendant l’étude ont été censurés à la fin de la période d’étude.
Les analyses stratifiées sont basées sur quatre strates de randomisation :
(i) faible score EDSS lors de la randomisation (<= 2,0), (ii) score EDSS élevé (> = 2,5 à <= 7) et pas de prétraitement lors de la randomisation, (iii) score EDSS élevé (> = 2,5 à <= 7) et maintien du ou des mêmes TIS depuis la dernière poussée lors de la randomisation, (iv) score EDSS élevé (> = 2,5 à <= 7) et changements du ou des TIS depuis la dernière poussée lors de la randomisation.
1 Basé sur la méthode de Kaplan-Meier.
2 Basé sur la transformation log-log complémentaire.
3 Basé sur un test du logrank stratifié.
4 Basé sur un modèle modèle à risques proportionnels de Cox stratifié.
5 Basé sur un intervalle de confiance de Wald.
Abréviations : IC = Intervalle de confiance ; EDSS = Expanded Disability Status Scale ; TIS = traitement immunosuppresseur
Le rapport des taux annualisés de poussées (TAP) confirmé au cours de l’étude (IC à 95 %) entre le groupe traité par l’eculizumab et le groupe traité par placebo était de 0,045 (0,013 ; 0,151). Cela représente une réduction relative confirmée du TAP de 95,5 % au cours de l’étude chez les patients traités par l’eculizumab par rapport au groupe traité par placebo (p < 0,0001) (Tableau 13).
Tableau 13: Taux annualisé de poussées confirmé au cours de l’étude – Population globale d’analyse des données

Par rapport aux patients recevant un placebo, les patients traités par Soliris présentaient des taux annualisés d’hospitalisation inférieurs (0,04 pour Soliris contre 0,31 pour le placebo), une utilisation moindre de corticostéroïdes intraveineux pour les poussées aiguës (0,07 pour Soliris contre 0,42 pour le placebo) et moins de traitements par échange plasmatique (0,02 pour Soliris contre 0,19 pour le placebo).
L’évaluation des modifications, du début jusqu’à la fin de l’étude, concernant les critères d’évaluation secondaires que sont le handicap neurologique (score EDSS [valeur p = 0,0597] et mRS [valeur p nominale = 0,0154]), la déficience fonctionnelle (score HAI [valeur p nominale = 0,0002]), la qualité de vie (EVA EQ-5D [valeur p nominale = 0,0309] et l’index EQ-5D [valeur p nominale = 0,0077]) est favorable à l’eculizumab par rapport au placebo.
L’analyse finale de l’étude ECU-NMO-302 (durée médiane du traitement 20,00 semaines [0,1 ; 198,4 semaines]) a montré une diminution statistiquement et cliniquement significative du TAP au cours de l’étude (déterminée par le médecin traitant) sous traitement par eculizumab, sur la base de la modification médiane (min, max) (-1,825 [-6,38 ; 1,02], p <0,0001) par rapport au TAP historique (24 mois avant la sélection pour l’étude ECU-NMO-301).
Globalement, seules des données limitées d’efficacité et de sécurité sont disponibles pour le traitement par Soliris sur 20 semaines.
Dans l’étude ECU-NMO-302, les médecins ont eu la possibilité d’adapter les traitements immunosuppresseurs de fond. Dans ce cadre, le changement le plus fréquent du traitement immunosuppresseur a été une réduction de la dose, qui a eu lieu chez 21,0 % des patients. En outre, 15,1 % des patients ont interrompu le TIS en cours.
Soliris (eculizumab) n’a pas été étudié pour le traitement des poussées aiguës chez les patients atteints de NMOSD.
Sécurité et efficacité chez les patients âgés.
MAg réfractaire
Vingt-deux (22) (17,6 %) patients âgés (>65 ans) présentant une MAg réfractaire ont été traités par Soliris dans les études cliniques. Il n’a pas été observé de différences importantes liées à l’âge en termes de sécurité et d’efficacité.
Maladie du spectre de la neuromyélite optique
Soliris n’a été étudié que sur un total de 9 patients âgés atteints de NMOSD (3 sous placebo, 6 sous eculizumab), de sorte qu’aucune déclaration fiable ne peut être faite sur la sécurité et l’efficacité au sein de cette population.
Sécurité et efficacité en pédiatrie
Hémoglobinurie paroxystique nocturne
Dans l’étude M07-005, un total de 7 patients pédiatriques atteints d’HPN, avec un poids médian de 57,2 kg (entre 48,6 et 69,8 kg) et âgés de 11 à 17 ans (âge médian : 15,6 ans), ont été traités par Soliris.
Le traitement par eculizumab à la posologie recommandée pour les enfants et adolescents a été associé à une réduction de l’hémolyse intravasculaire mesurée par les taux sériques de LDH. Une diminution significative ou une élimination du besoin en transfusion sanguine ont aussi été constatées, ainsi qu’une tendance à une amélioration globale de l’état général. L’efficacité du traitement par eculizumab chez les patients pédiatriques atteints d’HPN apparaît cohérente avec celle observée chez les patients adultes atteints d’HPN inclus dans les études pivots (C04-001 et C04-002) (tableaux 3 et 14).
Tableau 14 : Résultats d’efficacité dans la population pédiatrique HPN de l’étude M07-005

Syndrome hémolytique et urémique atypique
Dans l’étude C09-001r, un total de 15 patients pédiatriques (âgés de 2 mois à moins de 12 ans) ont été traités par Soliris. 50 % des patients avaient une mutation identifiée d’un facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps. La durée médiane entre le diagnostic de SHU atypique et la première dose de Soliris était de 14 mois (de <1 à 110 mois). La durée médiane entre la manifestation clinique actuelle de la microangiopathie thrombotique (MAT) et la première dose de Soliris était d’un mois (de <1 à 16 mois). La durée médiane de traitement par Soliris était de 16 semaines (de 4 à 70 semaines) pour les enfants de moins de 2 ans (n=5) et de 31 semaines (de 19 à 63 semaines) pour les enfants de 2 ans à moins de 12 ans (n=10).
Dans l’ensemble, les résultats d’efficacité pour ces patients pédiatriques étaient en accord avec ceux observés chez les patients inclus dans les études pivots sur le SHU atypique C08-002 et C08-003 (tableau 6). Aucun des patients pédiatriques n’a nécessité une nouvelle dialyse.
Tableau 15: Résultats d’efficacité dans la population pédiatrique de l’étude C09-001r

Chez les patients pédiatriques présentant des manifestations récentes et sévères de la microangiopathie thrombotique (MAT) avant mise sous traitement, l’eculizumab a permis le contrôle de la MAT et une amélioration de la fonction rénale (tableau 15).
Chez les patients pédiatriques présentant des manifestations cliniques prolongées et sévères de la microangiopathie thrombotique (MAT) avant mise sous traitement, l’eculizumab a permis le contrôle de la MAT. Toutefois, la fonction rénale est restée inchangée en raison d’atteintes rénales irréversibles préalables (tableau 16).
Tableau 16 : Résultats d’efficacité dans la population pédiatrique de l’étude C09-001r en fonction de la durée des manifestations actuelles sévères de microangiopathie thrombotique (MAT)

*Un patient a montré une amélioration du DFGe après transplantation rénale.
Au total, 22 enfants et adolescents (âgés de 5 mois à 17 ans) ont reçu un traitement par Soliris dans l’étude C10-003.
Dans l’étude, les patients inclus devaient avoir un nombre de plaquettes au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN), des signes d’hémolyse comme une élévation du taux de LDH sérique au-dessus de la limite supérieure de la normale (LSN) et un niveau de créatininémie ≥97e percentile par rapport à l’âge sans avoir recours à la dialyse chronique. L’âge médian des patients était de 6,5 ans (entre 5 mois et 17 ans). Les patients inclus dans l’étude SHU atypique C10-003 avaient un taux d’ADAMTS-13 au-dessus de 5 %. Cinquante pour cent des patients avaient une mutation identifiée de facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps. Un total de 10 patients a reçu une plasmaphérèse/un échange plasmatique, une transfusion de plasma frais congelé ou une dose de Soliris avant la mise sous Soliris. Le tableau 17 résume les caractéristiques cliniques et les caractéristiques liées à la maladie chez les patients à l’inclusion dans l’étude C10-003.
Tableau 17 : Caractéristiques des patients pédiatriques à l’inclusion dans l’étude SHU atypique C10-003

Les patients de l’étude C10-003 ont reçu Soliris pendant au minimum 26 semaines. Après la fin de la période initiale de traitement de 26 semaines, la plupart des patients ont choisi de poursuivre le traitement de façon chronique.
Une réduction de l’activité de la voie terminale du complément a été observée chez tous les patients après la mise sous Soliris. Soliris a réduit les signes de MAT médiée par le complément comme le montre l’augmentation du nombre moyen de plaquettes entre l’inclusion et la 26e semaine. Dans l’étude, le nombre moyen de plaquettes a augmenté de 88±42 x109/l à l’inclusion à 281±123 x109/l à 1 semaine; cet effet a été maintenu sur les 26 semaines (taux moyen de plaquettes à la semaine 26 : 293±106 x109/l).
La fonction rénale, évaluée par le DFGe, a été améliorée lors du traitement par Soliris. 9 des 11 patients qui avaient recours à la dialyse à l’inclusion n’en avaient plus besoin au 15e jour du traitement par Soliris. Les réponses étaient similaires quel que soit l’âge des patients allant de 5 mois à 17 ans. Dans l’étude C10-003, les réponses au traitement par Soliris étaient similaires chez les patients avec ou sans mutation identifiée des gènes codant pour les protéines régulatrices du complément ou des auto-anticorps dirigés contre le facteur H.
Le tableau 18 résume les résultats d’efficacité de l’étude SHU atypique C10-003.
Tableau 18 : Résultats d’efficacité de l’étude prospective C10-003 dans le SHU atypique

1À la date de point (12 octobre 2012) avec une durée médiane de traitement par Soliris de 44 semaines (intervalle de 1 dose à 88 semaines).
Un traitement à plus long terme avec Soliris (médiane de 55 semaines, intervalle de 1 jour à 107 semaines) a été associé à un taux plus important d’améliorations cliniques significatives chez les patients pédiatriques, enfants et adolescents, atteints de SHU atypique. Lors de la poursuite du traitement par Soliris au-delà de 26 semaines, 1 patient supplémentaire (68 % des patients au total) a obtenu une réponse complète de la MAT et 2 patients supplémentaires (91 % des patients au total) ont obtenu une normalisation hématologique. Lors de la dernière évaluation, 19 des 22 patients (86 %) avaient obtenu une amélioration du DFGe ≥15 ml/min/1,73 m2 par rapport à l’inclusion. Aucun patient n’a eu besoin d’une nouvelle dialyse sous Soliris.
Myasthénie acquise généralisée réfractaire
Soliris n’a pas été évalué chez les patients pédiatriques présentant une MAg réfractaire.
Trouble du spectre de la neuromyélite optique
Soliris n’a pas été étudié chez les enfants et les adolescents atteints de NMOSD.

Pharmacocinétique

Absorption
Voir «Paramètres pharmacocinétiques».
Distribution
Voir «Paramètres pharmacocinétiques».
Métabolisme
Les anticorps humains subissent une digestion endocytaire au niveau des cellules du système réticuloendothélial. L’eculizumab contient uniquement des acides aminés naturellement présents et n’a pas de métabolites actifs connus. Les anticorps humains sont majoritairement catabolisés par des enzymes lysosomales en petits peptides et acides aminés.
Élimination
Aucune étude spécifique n’a été réalisée afin d’évaluer les voies d’excrétion/élimination hépatique, rénale, pulmonaire ou gastro-intestinale de Soliris. Dans le rein sain, les anticorps ne sont pas excrétés et sont exclus de la filtration par leur taille.
Paramètres pharmacocinétiques :
Chez 40 patients atteints d’HPN, une analyse basée sur un modèle à un compartiment a été effectuée pour estimer les paramètres pharmacocinétiques après des doses multiples. La clairance moyenne était de 0,31 ± 0,12 ml/h/kg, le volume de distribution moyen était de 110,3 ± 17,9 ml/kg, et la demi-vie d’élimination moyenne était de 11,3 ± 3,4 jours. L’état d’équilibre est atteint en 4 semaines avec le schéma posologique recommandé pour le traitement de l’HPN dans la population adulte.
Chez les patients atteints d’HPN, l’activité pharmacodynamique est directement corrélée aux concentrations sériques d’eculizumab et le maintien de taux minima ³35 µg/ml entraîne un blocage quasi complet de l’activité hémolytique chez la majorité des patients atteints d’HPN.
Une deuxième analyse pharmacocinétique de population a été conduite avec un modèle standard à un compartiment sur les données pharmacocinétiques à doses multiples chez 37 patients atteints de SHU atypique recevant la posologie recommandée de Soliris dans les études C08-002 A/B et C08-003 A/B. Dans ce modèle, pour un patient atteint de SHU atypique pesant 70 kg, la clairance du Soliris était de 0,0139 l/h et le volume de distribution de 5,6 l. La demi-vie d’élimination était de 297 h (approximativement 12,4 jours).
La deuxième analyse pharmacocinétique de population a été conduite sur les données pharmacocinétiques à doses multiples chez 22 patients pédiatriques atteints de SHU atypique recevant la posologie recommandée de Soliris dans l’étude C10-003. La clairance et le volume de distribution de Soliris étaient dépendants du poids, ce qui conforte le schéma posologique par catégorie de poids chez les patients pédiatriques (voir «Posologie / Mode d’emploi»). Les valeurs de clairance de Soliris chez les patients pédiatriques atteints de SHU atypique étaient de 10,4, 5,3 et 2,2 ml/heure pour un poids de respectivement 70, 30 et 10 kg; le volume de distribution correspondant était respectivement de 5,23, 2,76 et 1,21 l. La demi-vie d’élimination était presque inchangée, allant de 349 à 378 heures (approximativement 14,5 à 15,8 jours).
La clairance et la demi-vie de Soliris ont été également évaluées lors d’échanges plasmatiques. Un échange plasmatique d’une heure entraîne une réduction d’environ 50 % des concentrations d’eculizumab et la demi-vie d’élimination de l’eculizumab a été réduite de 1,3 heure.
Des doses supplémentaires sont recommandées quand Soliris est administré à des patients atteints de SHU atypique recevant une plasmaphérèse / un échange plasmatique ou une transfusion de plasma frais congelé (voir «Posologie / Mode d’emploi»).
Tous les patients atteints de SHU atypique traités par Soliris à la posologie recommandée ont montré une diminution rapide et durable de l’activité de la voie terminale du complément.
Chez les patients atteints de SHU atypique, l’activité pharmacodynamique est directement corrélée avec les concentrations sériques d’eculizumab ; le maintien de taux minima d’environ 50 à 100 µg/ml entraîne un blocage quasi complet de l’activité de la voie terminale du complément chez tous les patients atteints de SHU atypique.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune étude dédiée n’a été menée afin d’évaluer la pharmacocinétique de Soliris chez des populations particulières de patients atteints d’HPN ou de MAg réfractaire identifiées en fonction du sexe, de l’origine ethnique, de l’âge (patients gériatriques) ou par la présence d’une insuffisance rénale ou hépatique. Les analyses pharmacocinétiques de la population à partir de données provenant d’études menées chez des patients atteints d’HPN, de SHU atypique, de MAg et de NMOSD a montré que le sexe, l’origine ethnique, l’âge (gériatrique) ou la présence de troubles de la fonction rénale ou hépatique n’affectaient pas la pharmacocinétique de l’eculizumab. Le poids corporel était une covariable importante qui entraînait une diminution de la clairance de l’eculizumab chez les patients pédiatriques et nécessitait une posologie basée sur le poids corporel chez ces patients.
Les paramètres pharmacocinétiques observés dans les groupes de patients atteints d’HPN, de SHU atypique, de MAg réfractaire et de NMOSD concordent.
L’activité pharmacodynamique, mesurée par des taux de protéine C5 libre < 0,5 µg/ml, est corrélée à l’inhibition quasi complète de l’activité de la voie terminale du complément dans l’HPN, le SHU atypique, la MAg réfractaire et la NMOSD.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de l’eculizumab a été évaluée dans l’étude M07-005 qui a inclus 7 patients pédiatriques atteints d’HPN (âgés de 11 à moins de 18 ans) ainsi que dans les études C08-002, C08-003, C09-001r et C10-003 chez des patients pédiatriques atteints de SHU atypique (âgés de 2 ans à moins de 18 ans) avec un schéma posologique basé sur le poids corporel.
Chez les adolescents atteints d’HPN, le poids était un paramètre significatif (voir les informations concernant les patients pédiatriques atteints de SHU atypique ci-dessus). Dans l’étude M07-005, la clairance de l’eculizumab était de 10,5 ml/h. Il n’existe pas de données pharmacocinétiques chez les patients atteints d’HPN avec un poids < 40 kg. En raison du mécanisme pathogénétique similaire de l’HPN et du SHU atypique, on suppose que le profil pharmacocinétique est similaire dans les deux indications et que des posologies différentes ne sont pas indiquées.

Données précliniques

La spécificité de l’eculizumab pour la protéine C5 dans le sérum humain a été évaluée au cours de deux études in vitro.
La réactivité croisée tissulaire de l’eculizumab a été évaluée en examinant la liaison sur un panel de 38 tissus humains. L’expression de la protéine C5 dans le panel de tissus humains examiné au cours de cette étude correspond aux données publiées, la protéine C5 ayant été identifiée dans le muscle lisse, le muscle strié et l’épithélium tubulaire proximal rénal. Aucune réactivité croisée tissulaire inattendue n’a été observée.
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d’administration répétée)
Dans une étude de toxicité de 26 semaines réalisée chez la souris à l’aide d’un anticorps analogue dirigé contre la protéine C5 murine, le traitement n’a affecté aucun des paramètres de toxicité examinés. L’activité hémolytique pendant la durée de l’étude était bloquée efficacement chez les souris mâle et femelle.
Mutagénicité et carcinogénicité
Aucune expérimentation animale n’a été réalisée pour évaluer le potentiel mutagène et cancérogène de l’eculizumab.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude de reproduction chez l’animal n’a été réalisée avec l’eculizumab en raison de l’absence d’activité pharmacologique chez les espèces non humaines.
Aucun effet clairement lié au traitement, ni aucun effet indésirable n’a été observé lors des études de toxicité sur la reproduction chez la souris utilisant un anticorps analogue inhibiteur de la voie terminale du complément, qui était utilisé pour évaluer l’absence d’effets reprotoxiques suite à l’inhibition de la protéine C5. Ces études incluaient une évaluation de la fertilité et du développement embryonnaire précoce, de la toxicité sur le développement et du développement pré- et postnatal.
Lors d’une exposition maternelle à l’anticorps au cours de l’organogenèse, deux cas de dysplasie rétinienne et un cas de hernie ombilicale ont été observés parmi les 230 descendants de mères exposées à la plus forte dose d’anticorps (environ 4 fois la dose maximale recommandée de Soliris chez l’homme, selon une comparaison de poids corporel) ; en revanche, l’exposition n’a pas augmenté la perte de fœtus, ni le décès néonatal.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne peut être mélangé qu’aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
Stabilité
30 mois.
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Ce médicament ne contient pas de conservateur.
Après dilution, le médicament doit être utilisé immédiatement. Toutefois, la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Les flacons de Soliris dans leur emballage extérieur d’origine peuvent être conservés en-dehors du réfrigérateur pendant une période unique de 3 jours maximum. À la fin de cette période, le médicament dans son emballage extérieur d’origine doit de nouveau être conservé au réfrigérateur.
Remarques concernant la manipulation
Soliris doit être administré par un professionnel de santé.
Avant administration, la solution de Soliris doit être inspectée visuellement afin de vérifier l’absence de particules et de décoloration. La solution de Soliris doit être limpide et incolore.
Instructions
La reconstitution et la dilution doivent être réalisées conformément aux règles de bonnes pratiques, en particulier en ce qui concerne le respect de l’asepsie.
·Prélever la quantité totale de Soliris du/des flacon(s) à l’aide d’une seringue stérile.
·Transférer la dose recommandée dans une poche pour perfusion.
·Diluer Soliris à la concentration finale de 5 mg/ml en ajoutant comme diluant dans la poche pour perfusion : du chlorure de sodium à 0,9 %, du chlorure de sodium à 0,45 % ou du dextrose à 5 % dilué dans de l’eau.
·Le volume final de la solution diluée à 5 mg/ml est de 120 ml pour des doses de 600 mg ou 180 ml pour des doses de 900 mg. La solution doit être limpide et incolore.
·Agiter doucement la poche pour perfusion contenant la solution diluée afin de s’assurer que le produit et le diluant sont bien mélangés.
·Laisser la solution diluée atteindre la température ambiante avant administration en l’exposant à l’air ambiant.
·Jeter tout liquide non utilisé restant dans le flacon, car ce médicament ne contient pas de conservateur.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Numéro d’autorisation

59'282 (Swissmedic)

Présentation

30 ml de concentré dans un flacon (A)

Titulaire de l’autorisation

Alexion Pharma GmbH
Neuhofstrasse 34
6340 Baar
Suisse

Mise à jour de l’information

Avril 2023