Interactions

Digoxine: l'administration concomitante de dronédarone chez les patients recevant de la digoxine entraîne une augmentation de la digoxinémie plasmatique et accroît ainsi les signes et symptômes liés à une toxicité de la digoxine. Un suivi clinique, électrocardiographique et biologique est recommandé et la dose de digoxine doit être réduite de moitié. Un effet synergique sur la fréquence cardiaque et la conduction auriculo-ventriculaire est également possible.
L'administration concomitante de bêtabloquants ou d'antagonistes calciques ayant un effet ralentisseur sur le nœud sinusal et le nœud auriculo-ventriculaire doit être réalisée avec prudence. Ces médicaments doivent être initiés à faible dose et la titration doit être réalisée uniquement après contrôle ECG. Chez les patients recevant déjà un antagoniste calcique ou un bêtabloquant au moment de l'instauration d'un traitement par dronédarone, un ECG doit être réalisé, et leur dose doit être ajustée si nécessaire.
Les IMAO pourraient diminuer la clairance du métabolite actif de la dronédarone et doivent être en conséquence utilisés avec précaution.
Anticoagulation
Les patients devraient être correctement anti-coagulés selon les directives cliniques sur la FA. L'International Normalized Ratio (INR) devrait être étroitement surveillé après l'instauration d'un traitement par la dronédarone chez les patients sous antagonistes de la vitamine K (selon les indications de l'Information professionnelle correspondante).
Patients présentant une coronaropathie
La prudence est nécessaire chez les patients présentant une coronaropathie.
Patients intolérants au galactose et au lactose
Compte tenu de la présence de lactose parmi les excipients, les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Femmes en âge de procréer
Les femmes préménopausées n'ayant pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par Multaq. La dronédarone a eu des effets fœto-toxiques lors d'expérimentations animales à doses équivalentes aux posologies recommandées chez l'homme. Chez les femmes en âge de procréer, une méthode de contraception appropriée doit être proposée en tenant compte de leur condition médicale sous-jacente et des préférences liées à leur mode de vie (Voir «Grossesse, allaitement»).
Interactions
La dronédarone est principalement métabolisée par le CYP3A4 (voir «Pharmacocinétique»); il s'agit d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 et léger du CYP2D6. Les inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4 sont donc susceptibles d'interagir avec la dronédarone, et inversement, celle-ci peut interagir avec les substrats médicamenteux des CYP3A4 et CYP2D6. Elle peut aussi inhiber le transport par les P-glycoprotéines (PgP). La dronédarone et/ou ses métabolites ont aussi le potentiel d'inhiber l'OAT (transporteur d'anions organiques), l'OATP (polypeptide de transport d'anions organiques) et l'OCT (transporteur de cations organiques) in vitro.
La dronédarone n'exerce pas d'effet inhibiteur important sur CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 et CYP2B6.
On peut également suspecter une interaction pharmacodynamique avec les bêtabloquants, les anticalciques et les digitaliques.
Au cours des essais cliniques, des patients traités par dronédarone ont reçu simultanément divers médicaments, tels que des bêtabloquants, des digitaliques, des anticalciques (y compris bradycardisants), des statines et des anticoagulants oraux.
Médicaments induisant des torsades de pointes
Les médicaments induisant des torsades de pointes tels que les phénothiazines, le cisapride, le bépridil, les antidépresseurs tricycliques, certains macrolides oraux, la terfénadine et les antiarythmiques de classe I et III, sont contre-indiqués pour éviter tout risque d'effet arythmogène.
Effet d'autres médicaments sur Multaq
Inhibiteurs puissants du CYP3A4
L'administration répétée de 200 mg de kétoconazole par jour a multiplié par 17 l'exposition à la dronédarone. L'utilisation concomitante de kétoconazole et d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole, le voriconazole, le ritonavir, la télithromycine, la clarithromycine ou la ciclosporine est dès lors contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Inhibiteurs modérés ou faibles du CYP3A4: antagonistes calciques
Les anticalciques sont des substrats et/ou des inhibiteurs modérés du CYP3A4. Ceux qui présentent des propriétés bradycardisantes sont en outre susceptibles d'interagir avec Multaq au niveau pharmacodynamique.
L'administration répétée de diltiazem (240 mg deux fois par jour), de vérapamil (240 mg une fois par jour) et de nifédipine (20 mg deux fois par jour) a multiplié l'exposition à la dronédarone par un facteur 1,7; 1,4 et 1,2; respectivement. Les anticalciques voient également leur exposition s'accroître sous l'effet de la dronédarone (400 mg deux fois par jour) (facteur 1,4 et 1,5 pour le vérapamil et la nisoldipine, respectivement). Les essais cliniques n'ont pas révélé de problèmes de sécurité lors de la coadministration de la dronédarone et d'anticalciques à action bradycardisante.
De façon générale, étant donné l'interaction pharmacocinétique et le risque d'interaction pharmacodynamique, il convient toutefois de n'associer la dronédarone qu'avec précaution à des antagonistes calciques exerçant des effets dépresseurs sur le sinus et le nœud auriculoventriculaire, tels que le vérapamil et le diltiazem.
Érythromycine
D'autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 sont aussi susceptibles d'augmenter l'exposition à la dronédarone. L'érythromycine, un macrolide oral, peut induire des torsades de pointe et est donc contre-indiqué (voir «Contre-indications»). Des doses répétées d'érythromycine (500 mg trois fois par jour pendant 10 jours) ont augmenté d'un facteur 3,8 l'exposition à la dronédarone à l'état d'équilibre.
Inducteurs du CYP3A4
La rifampicine (600 mg une fois par jour) a réduit de 80 % l'exposition à la dronédarone sans modifier notablement l'exposition à son métabolite actif. C'est pourquoi l'administration concomitante de rifampicine et d'autres inducteurs puissants du CYP3A4, tels que le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis, n'est donc pas recommandée, parce qu'elle réduit l'exposition à la dronédarone.
Effet de Multaq sur d'autres médicaments
Interaction avec les médicaments métabolisés par le CYP3A4
·Statines substrats du CYP3A4 et/ou de la P-glycoprotéine
La dronédarone peut accroître l'exposition aux statines substrats du CYP3A4 et/ou de la P-gP. Son administration (400 mg deux fois par jour) a ainsi augmenté par un facteur respectivement de 4 et 2 l'exposition à la simvastatine et à la simvastatine acide. On s'attend à ce que la dronédarone puisse également élever l'exposition à la lovastatine, l'atorvastatine et la pravastatine dans des proportions similaires à celles observées pour la simvastatine acide. Une faible interaction de la dronédarone avec l'atorvastatine (facteur 1,7) a été observée. Lors d'essais cliniques, aucun problème d'innocuité n'a été constaté lors de l'administration simultanée de la dronédarone et de statines métabolisées par le CYP3A4.
Une faible interaction de la dronédarone avec les statines transportées par l'OATP telles que la rosuvastatine (facteur 1,4) a été observée.
Du fait de multiples mécanismes d'interaction sur les statines (CYP et transporteurs) et étant donné que les hautes doses de statines augmentent le risque de myopathie, il ne faut entreprendre qu'avec précaution l'utilisation concomitante des statines.
Des doses plus faibles d'initiation et d'entretien des statines devraient être envisagées en tenant compte des recommandations sur l'information destinée aux professionnels des statines et tout signe clinique de toxicité musculaire devrait être surveillé.
·Antagonistes calciques
L'interaction de la dronédarone sur les anticalciques est décrite ci-dessus.
·Sirolimus, tacrolimus
La dronédarone pourrait accroître les concentrations plasmatiques du tacrolimus et du sirolimus. Une surveillance de leurs concentrations plasmatiques et un ajustement adéquat des posologies est recommandé en cas de co-administration avec la dronédarone.
·Contraceptifs oraux
Aucune diminution des taux d'éthinylœstradiol et de lévonorgestrel n'a été observée chez des sujets sains recevant de la dronédarone (800 mg deux fois par jour) avec des contraceptifs oraux.
Interaction sur les médicaments métabolisés par le CYP2D6: bêtabloquants, antidépresseurs
·Bêtabloquants
La dronédarone peut augmenter l'exposition de bêtabloquants métabolisés par le CYP2D6. De plus, les bêtabloquants sont susceptibles d'interagir avec la dronédarone sur le plan pharmacodynamique. La dronédarone à raison de 800 mg par jour a multiplié l'exposition au métoprolol par 1,6 et au propranolol par 1,3 (c'est-à-dire bien moins que le facteur 6 qui distingue les métaboliseurs CYP2D6 lents et rapides). Lors d'essais cliniques, une bradycardie a été plus souvent observée lors de l'administration combinée de dronédarone et de bêtabloquants.
Étant donné l'interaction pharmacocinétique et une interaction pharmacodynamique possible, l'utilisation concomitante de bêtabloquants et de dronédarone exige des précautions.
·Antidépresseurs
La dronédarone étant un faible inhibiteur du CYP2D6 chez l'homme, on s'attend à une interaction limitée avec les médicaments antidépresseurs métabolisés par cette enzyme.
Interaction avec les substrats de la P-gP
·Digoxine
La dronédarone (400 mg deux fois par jour) a multiplié par 2,5 l'exposition à la digoxine en inhibant le transporteur P-gP. De plus, les digitaliques sont susceptibles d'interagir avec la dronédarone sur le plan pharmacodynamique. Lors d'essais cliniques, l'administration concomitante de la dronédarone et de digitaliques a provoqué une élévation des taux de digitaliques et/ou des troubles gastro-intestinaux.
Étant donné l'interaction pharmacocinétique et le risque d'interaction pharmacodynamique, l'utilisation simultanée de digoxine et de la dronédarone exige donc des précautions, et il faut surveiller étroitement les taux sériques de digoxine des patients, particulièrement au cours de la première semaine de co-administration. Un suivi clinique et un contrôle par ECG sont également recommandés, et la dose de digoxine devra être adaptée en conséquence.
·Dabigatran
La dronédarone est susceptible d'augmenter l'exposition au dabigatran en inhibant la P-gp. Par conséquent, il est recommandé de procéder à une évaluation des risques de survenue d'événements thromboemboliques et de saignements lors d'une co-administration. Une réduction de dose par rapport aux recommandations de l'information professionnelle doit être envisagée. L'exposition au dabigatran 150 mg une fois par jour est augmentée de 1,7 à 2 fois en cas de co-administration avec la dronédarone 400 mg deux fois par jour. Une étude de cohorte rétrospective aux Etats-Unis (USA) a montré que l'utilisation concomitante de dabigatran et de dronédarone chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire non valvulaire (nv-VHF) n'a entraîné aucune augmentation des diagnostics de risque de saignement nécessitant une hospitalisation comparé à l'utilisation seule de dabigatran. Parmi les patients traités simultanément par dabigatran et dronédarone, un risque accru de saignements gastrointestinaux a été observé. Le traitement concomitant avec le dabigatran n'est pas recommandé.
·Autres substrats de la P-gP
La dronédarone inhibe la P-gP, des interactions peuvent dès lors survenir avec la doxorubicine, la fexofénadine et le talinolol.
Interaction avec les substrats du CYP3A4 et de la P-gp
La dronédarone est susceptible d'augmenter l'exposition aux inhibiteurs du facteur Xa en inhibant la P-gp ou le CYP3A4. Par conséquent, une évaluation des risques de survenue d'événements thromboemboliques et de saignements est nécessaire lors d'une co-administration. Une réduction du dosage doit être considérée selon les recommandations de l'information professionnelle concernée.
·Inhibiteurs du facteur Xa:
Rivaroxaban
La dronédarone est susceptible d'augmenter l'exposition au rivaroxaban et, par conséquent, une utilisation simultanée peut augmenter le risque de saignements.
Apixaban
La dronédarone peut augmenter l'exposition à l'apixaban. Cependant, en cas de co-administration avec des principes actifs qui ne sont pas des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, tels que la dronédarone, un ajustement posologique de l'apixaban n'est pas nécessaire, selon l'information professionnelle.
Edoxaban
La coadministration de dronédarone 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours avec une dose unique d'édoxaban 60 mg au jour 5 a entraîné une augmentation de l'AUC et de la Cmax de 85 % et 46 % respectivement. La dose d'édoxaban doit être réduite conformément aux recommandations de l'information professionnelle de l'édoxaban.
Interaction avec warfarine et losartan (substrats du CYP2C9)
·Warfarine et autres antagonistes de la vitamine K
Des contrôles de l'INR sont recommandés en particulier pendant une à deux semaines au début d'un traitement par dronédarone.
Dans l'étude ATHENA, par rapport au groupe placebo, un nombre supérieur de patients sous traitement anticoagulant oral a connu une augmentation cliniquement significative (≥5) de l'INR, généralement 1 semaine après avoir commencé la dronédarone. Cependant, aucun risque excessif d'hémorragie n'a été observé dans le groupe dronédarone. Dans une étude d'interaction, la dronédarone (600 mg deux fois par jour) a multiplié par 1,2 les taux de S-warfarine, sans modifier R-warfarine et en n'augmentant l'International Normalized Ratio (INR) que d'un facteur 1,07.
Dans les déclarations spontanées de pharmacovigilance, des cas d'accroissement de l'INR avec ou sans événement hémorragique ont été rapportés chez des patients sous antagonistes oraux de la vitamine K commençant un traitement par dronédarone.
·Losartan et autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II)
Aucune interaction n'a été observée entre la dronédarone et losartan, elle n'est guère probable avec d'autres ARA II.
Interaction avec la théophylline (substrat du CYP1A2)
La dronédarone, 400 mg deux fois par jour, n'augmente pas l'exposition à la théophylline en état d'équilibre.
Interaction avec la metformine (substrat de l'OCT1 et l'OCT2)
La dronédarone n'a eu aucune influence pertinente du point de vue clinique sur la pharmacocinétique de la metformine. L'influence de la metformine sur la pharmacocinétique de la dronédarone n'a pas été étudiée car aucune interaction n'est attendue.
Interaction avec l'oméprazole (substrat du CYP2C19)
Aucune interaction n'a été observée entre la dronédarone et l'oméprazole, un substrat du CYP2C19.
Interaction avec le clopidogrel
Aucune interaction n'a été observée entre la dronédarone et le clopidogrel.
Autres informations
Le pantoprazole (40 mg une fois par jour), un médicament qui augmente le pH gastrique sans effet sur le cytochrome P450, n'a pas interagi de façon significative sur la pharmacocinétique de la dronédarone.
Jus de pamplemousse (inhibiteur du CYP3A4)
Des doses répétées de 300 ml de jus de pamplemousse, trois fois par jour, ont multiplié par 3 l'exposition à la dronédarone. Les patients doivent donc être avertis d'éviter les boissons contenant du jus de pamplemousse pendant qu'ils prennent la dronédarone.