Pharmacocinétique

Absorption
Après son administration orale lors d'un repas, la dronédarone est bien absorbée (au moins 70 %). Toutefois, du fait d'un métabolisme de premier passage présystémique, la biodisponibilité absolue de ce médicament (pris avec de la nourriture) est de 15 %. La consommation concomitante d'aliments multiplie la biodisponibilité du produit par un facteur 2 à 4. Après une administration orale lors d'un repas, les concentrations plasmatiques maximum en dronédarone et en son principal métabolite actif circulant (métabolite N-débutylé) sont atteintes en 3 à 6 heures. Après la prise répétée de 400 mg, deux fois par jour, l'état d'équilibre s'observe dans les 4 à 8 jours du traitement, et le taux moyen d'accumulation de la dronédarone oscille entre 2,6 et 4,5. La Cmax moyenne de la dronédarone atteint 84 à 147 ng/ml à l'état d'équilibre, et l'exposition au principal métabolite N-débutylé est similaire à celle observée pour la substance mère. La pharmacocinétique de la dronédarone et de son métabolite N-débutylé dévie modérément de la règle de la proportionnalité à la dose: un doublement de la dose entraîne une hausse de la Cmax et de l'AUC par un facteur d'environ 2,5 à 3,0.
Distribution
La liaison de la dronédarone et son métabolite N-débutylé aux protéines plasmatiques est > 98 % in vitro et n'est pas saturable. Les deux composés se lient principalement à l'albumine. Après une administration intraveineuse (IV), le volume de distribution à l'état d'équilibre (Véq) oscille entre 1200 et 1400 l.
Métabolisme
La dronédarone est fortement métabolisée, principalement par le CYP3A4 (voir «Interactions»). La principale voie métabolique comprend une N-débutylation qui conduit à la formation du principal métabolite circulant et actif, suivie d'une d'oxydation; une déamination oxydative qui conduit à la formation d'un métabolite inactif, l'acide propionique, suivie d'une oxydation, et une oxydation directe. Les oxydases monoamines contribuent partiellement au métabolisme du métabolite actif de la dronédarone. Le métabolite N-débutylé présente une activité pharmacodynamique mais est 3 à 10 fois moins puissant que la dronédarone.
Élimination
Après administration orale d'une dose marquée, environ 6 % de la quantité ingérée est excrétée dans l'urine, principalement sous la forme de métabolites (la forme inchangée n'est pas excrétée dans l'urine), et 84 % sont excrétés dans les fèces, principalement sous la forme de métabolites. Après une administration IV, la clairance plasmatique de la dronédarone oscille entre 130 et 150 l/h. La demi-vie d'élimination terminale du médicament avoisine les 25 à 30 heures, et celle de son métabolite N-débutylé, les 20 à 25 heures. La dronédarone et son métabolite sont complètement éliminés du plasma des patients dans les 2 semaines qui suivent la fin d'un traitement par 400 mg deux fois par jour.
Cinétique pour certains groupes de patients
La pharmacocinétique de la dronédarone chez les patients atteints de fibrillation auriculaire est semblable à celle observée chez les sujets en bonne santé. Les principales sources de variabilité de l'exposition à la dronédarone (âge, sexe, poids corporel, traitement concomitant par des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4) restent d'amplitude modeste (moins d'un facteur 2).
Sexe
L'exposition à la dronédarone est en moyenne 30 % plus élevée chez les femmes que chez les hommes.
Patients âgés
Sur le nombre total de participants aux études cliniques de la dronédarone, 73 % étaient âgés de 65 ans ou plus, et 34 % avaient 75 ans ou plus. L'exposition à la dronédarone est 23 % plus élevée chez les sujets de 65 ans ou plus que chez les moins de 65 ans.
Insuffisance hépatique
Chez les sujets qui présentent une insuffisance hépatique modérée, les expositions à la dronédarone totales et non liées sont multipliées par 1,3 et 2, respectivement. En revanche, l'exposition au métabolite actif est diminuée d'un facteur 1,6 à 1,9 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
L'effet de l'insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique de la dronédarone n'a pas été évalué (voir «Contre-indications»).
Insuffisance rénale
Des patients insuffisants rénaux figuraient dans les études cliniques. De façon cohérente avec la très faible excrétion rénale de la dronédarone, aucune modification pharmacocinétique n'a été observée chez ces personnes, en particulier chez celles dont l'insuffisance rénale était sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).