Mises en garde et précautions

Une surveillance étroite et régulière des fonctions cardiaque, hépatique et pulmonaire doit être effectuée au cours du traitement par dronédarone (voir ci-dessous). En cas de récidive de fibrillation auriculaire, l'arrêt du traitement doit être envisagé. Le traitement doit être interrompu si une des contre-indications mentionnées ci-dessus se manifeste en cours de traitement. L'utilisation concomitante de médicaments à marge thérapeutique étroite comme la digoxine ou les anticoagulants requiert une surveillance particulière (clinique et contrôles étroits de l'INR et de la concentration de digoxine jusqu'à stabilisation).
Patients évoluant vers une FA permanente pendant le traitement
Une étude clinique chez des patients présentant une FA permanente (durée de la FA ≥6 mois ou de durée inconnue) et des facteurs de risque cardiovasculaires a été interrompue prématurément du fait d'une augmentation significative des décès d'origine cardiovasculaire, des accidents vasculaires cérébraux, des insuffisances cardiaques et des hospitalisations d'origine cardiovasculaire dans le groupe de patients sous dronédarone. Il est recommandé de réaliser un ECG périodiquement, au moins tous les 6 mois. Si des patients développent une FA permanente, le traitement par Multaq doit être arrêté.
Patients présentant une insuffisance cardiaque, des antécédents d'insuffisance cardiaque ou une dysfonction systolique ventriculaire gauche
L'utilisation de Multaq est contre-indiquée chez les patients présentant des conditions hémodynamiques instables, une insuffisance cardiaque, des antécédents d'insuffisance cardiaque, ou une fonction systolique ventriculaire gauche diminuée (voir «Contre-indications»). L'apparition de symptômes cliniques d'insuffisance cardiaque doit être étroitement surveillée. Des cas d'insuffisance cardiaque apparus ou aggravés au cours du traitement par Multaq ont été rapportés spontanément.
Les patients doivent être avertis qu'en cas de signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque, tels qu'une prise de poids, un œdème ou une augmentation d'une dyspnée, il leur est conseillé de consulter. Si une insuffisance cardiaque se développe, le traitement par Multaq doit être interrompu.
La fonction systolique ventriculaire gauche devrait être régulièrement suivie au cours du traitement. En cas de développement d'une dysfonction systolique ventriculaire gauche, le traitement par Multaq doit être interrompu.
Atteinte hépatique
Depuis sa mise sur le marché en 2009, de rares cas d'atteinte hépatique sévère allant jusqu'à une insuffisance hépatique aiguë et nécessitant parfois une transplantation ont été rapportés sous traitement par dronédarone.
Chez les patients présentant des lésions hépatiques préexistantes, un traitement par dronédarone ne devrait être introduit qu'avec la plus grande précaution après une évaluation soigneuse des risques et des bénéfices. En présence d'une augmentation des ALT dépassant plus de 3 fois la limite supérieure de la norme, le traitement ne devrait pas être introduit.
Les patients doivent être informés et signaler immédiatement à leur médecin tout signe ou symptôme évoquant une atteinte hépatique (douleurs abdominales persistantes d'apparition récente, anorexie, nausées, vomissements, fièvre, malaise, fatigue, jaunisse, urines sombres ou démangeaisons).
Un contrôle de la fonction hépatique devrait être effectué avant le début du traitement par Multaq puis une semaine après le début du traitement, puis mensuellement pendant les 6 premiers mois, à 9 mois, 12 mois et périodiquement par la suite.
Si une atteinte hépatique est suspectée sur la base de signes cliniques ou biologiques (ALT > 3 fois la limite supérieure de la norme ou évolution à la hausse), le traitement devrait être interrompu. Des investigations complémentaires, une surveillance du patient et un suivi rapproché de la fonction hépatique sont nécessaires.
En présence d'une atteinte hépatique sous traitement par dronédarone et en l'absence d'une autre étiologie identifiée, le traitement par dronédarone ne devrait pas être réintroduit après normalisation de la fonction hépatique.
Prise en charge de l'élévation de la créatinine plasmatique
Il est recommandé de doser la créatinine plasmatique avant et 7 jours après l'instauration du traitement par dronédarone. Si on observe une élévation de la créatininémie, une nouvelle mesure doit être répétée après 7 jours. Si la créatinine est stable, cette valeur doit être utilisée comme nouvelle référence, ce phénomène étant attendu sous dronédarone. Si la créatine continue d'augmenter, des investigations complémentaires et l'arrêt du traitement devraient être envisagés. Un accroissement de la créatininémie ne contraint pas nécessairement à un arrêt du traitement par IECA (inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine) ou ARA II (antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II).
Une élévation de la créatinine plasmatique a été observée sous 400 mg de dronédarone deux fois par jour, aussi bien chez des sujets sains que chez des patients. Ce phénomène survient précocement après l'instauration du traitement et atteint un plateau au bout de 7 jours. Chez les patients qui présentent une FA, la hausse moyenne avoisine les 10 µmol/l. Les dosages reprennent leurs valeurs initiales dans la semaine qui suit l'arrêt du médicament. Dans une étude spécifique portant sur des sujets sains, le phénomène a semblé être lié à une inhibition de la sécrétion de créatinine au niveau tubulaire, sans effet sur la filtration glomérulaire ou le flux sanguin rénal. Le même mécanisme a également été décrit avec d'autres médicaments, tels que la cimétidine, le triméthoprime ou l'amiodarone. Une élévation de la créatinine plasmatique risque d'être mal interprétée et d'entraîner un arrêt injustifié des IECA ou des ARA II chez les patients qui nécessitent ce médicament.
Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas faisant état d'une augmentation plus importante de la créatinine ont été rapportés, y compris des cas d'azotémie pré-rénale consécutive à une insuffisance cardiaque congestive, une hypoperfusion ou une hypovolémie. Dans la plupart des cas, cet effet était réversible après l'arrêt de la dronédarone. Un contrôle périodique de la fonction rénale doit être effectué et de nouvelles investigations doivent être envisagées si nécessaire.
Troubles électrolytiques
Étant donné que les antiarythmiques peuvent être inefficaces, voire arythmogènes en cas d'hypokaliémie, tout déficit de potassium ou de magnésium doit être corrigé avant l'instauration et au cours d'un traitement par dronédarone.
Allongement de l'intervalle QT
L'action pharmacologique de la dronédarone peut induire un allongement modéré (environ 10 msec) de l'intervalle QTc (Bazett), lié à la repolarisation prolongée. Ces modifications sont liées à l'effet thérapeutique de la dronédarone et ne traduisent pas une toxicité. Un suivi, y compris par ECG, est toutefois recommandé en cours de traitement. Si l'intervalle QTc (Bazett) est ≥500 msec, la dronédarone doit être arrêtée (voir «Contre-indications»).
Selon l'expérience clinique, la dronédarone présente un faible effet arythmogène. Une diminution des décès pour cause d'arythmie a été observée dans l'étude ATHENA (voir «Pharmacodynamique»).
Toutefois, des effets arythmogènes peuvent survenir dans des situations particulières, telles que l'utilisation concomitante de médicaments qui favorisent l'arythmie et/ou les troubles électrolytiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Atteintes pulmonaires
Des cas d'affections pulmonaires interstitielles incluant des pneumopathies et des fibroses pulmonaires ont été rapportés après la mise sur le marché. L'apparition d'une dyspnée ou d'une toux non productive peut être liée à une toxicité pulmonaire. Les patients devraient être soumis à une évaluation clinique soigneuse et le traitement arrêté en cas de toxicité pulmonaire confirmée.