CompositionPrincipes actifs
Comprimé pelliculé 1 mg
1 mg de Prucalopridum ut Prucalopridi succinas.
Comprimé pelliculé 2 mg
2 mg de Prucalopridum ut Prucalopridi succinas.
Excipients
Comprimé pelliculé 1 mg
Lactosum monohydricum (151,289 mg), Cellulosum microcristallinum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Hypromellosum (E 464), Triacetinum, Titanii dioxidum (E 171), Macrogolum 3000.
Comprimé pelliculé 2 mg
Lactosum monohydricum (166.998 mg), Cellulosum microcristallinum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Hypromellosum (E 464), Triacetinum, Titanii dioxidum (E 171), Macrogolum 3000, Ferri oxidum rubrum (E 172), Ferri oxidum flavum (E 172), Indigocarminum (E 132).
Indications/Possibilités d’emploiResolor est indiqué dans le traitement de la constipation chronique idiopathique chez les adultes pour lesquels des prises de laxatifs et de mesures diététiques n'ont pas eu les effets escomptés.
Posologie/Mode d’emploiLes comprimés pelliculés Resolor sont destinés à être pris par voie orale; ils peuvent être pris indépendamment des repas, à n'importe quel moment de la journée.
Le bénéfice thérapeutique doit être régulièrement évalué lors d'un traitement à long terme.
En raison du mode d'action spécifique du prucalopride (stimulation de la motilité propulsive), il ne faut pas escompter que la prise d'une dose supérieure à la dose quotidienne de 2 mg améliore l'efficacité du produit.
Instauration du traitement
La dose initiale recommandée est de 1 comprimé de Resolor 1 mg une fois par jour. Si l'efficacité n'est pas suffisante, la dose peut être portée à 2 mg de Resolor une fois par jour.
Si la prise de Resolor 2 mg n'est pas efficace après 4 semaines, le traitement doit être arrêté.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C), le traitement doit débuter à la dose de 1 mg une fois par jour, qui peut être augmentée à 2 mg si nécessaire pour améliorer l'efficacité, et si la dose de 1 mg est bien tolérée (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère à modérée.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La dose recommandée pour les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée à sévère (DFG <50 ml/min/1,73 m2) est de 1 mg une fois par jour. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire pour les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère (voir «Pharmacocinétique»).
Resolor est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale nécessitant une dialyse.
Patients âgés
>65 ans: 1 comprimé de Resolor 1 mg une fois par jour.
Enfants et adolescents
Resolor ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans.
Contre-indications·Iléus obstructif, obstruction intestinale due à un trouble structurel ou fonctionnel de la paroi intestinale
·Maladies inflammatoires sévères du tractus intestinal, telles que maladie de Crohn, rectocolite hémorragique ou mégacôlon/mégarectum toxique
·Perforation intestinale
·Insuffisance rénale nécessitant une dialyse
·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients
Mises en garde et précautionsPatients présentant une insuffisance rénale
L'excrétion rénale est la principale voie d'élimination du prucalopride. Une dose maximale de 1 mg est recommandée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée à sévère.
Maladies concomitantes
Du fait des données limitées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C), la prudence s'impose en cas de prescription de Resolor chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi»). On ne dispose que de données limitées sur la sécurité et l'efficacité de Resolor chez les patients souffrant d'une maladie concomitante sévère ou cliniquement instable (par ex. une maladie cardiovasculaire ou pulmonaire, des affections neurologiques ou psychiatriques, un cancer ou le SIDA, ainsi que d'autres affections endocriniennes). La prudence doit être de rigueur lorsque Resolor est prescrit aux patients souffrant de ce type de maladies. Resolor doit notamment être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'une affection cardiaque coronarienne car, sur la base des données disponibles, un risque accru d'événements cardiovasculaires ne peut pas être exclu. Faute d'études correspondantes de phase III et malgré des études QT-négatives (voir aussi «Propriétés/Effets»), il n'est pas exclu également que la prise de prucalopride puisse être associée à un risque d'allongement de l'intervalle QT ou d'arythmies ventriculaires chez les patients ayant des antécédents d'arythmies ou d'autres maladies cardiovasculaires.
Des palpitations ont été rapportées dans les études cliniques chez respectivement 0,7%, 1%, 0,7% et 1,9% des patients recevant un placebo, du prucalopride à 1 mg, 2 mg et 4 mg. La majorité des patients a continué à utiliser le prucalopride. Les patients doivent consulter leur médecin dès l'apparition de nouvelles palpitations.
Contraceptifs oraux
Resolor peut provoquer des diarrhées dans le cadre d'une réponse excessive. En cas de diarrhée sévère, l'efficacité des contraceptifs oraux peut diminuer et l'utilisation d'une méthode contraceptive supplémentaire est recommandée (consultez aussi les informations relatives au contraceptif oral).
Pensées et comportements suicidaires
Des cas de suicide, de tentatives de suicide et de pensées suicidaires ont été rapportés dans les études cliniques et après la mise sur le marché. Un lien causal entre le traitement par Resolor et un risque accru de pensées ainsi que de comportements suicidaires n'a pas été établi. Les patients traités par Resolor doivent être surveillés en ce qui concerne une détérioration persistante de la dépression ou la survenue de pensées et de comportements suicidaires. Les patients, le personnel soignant et les proches doivent être informés qu'ils sont tenus de veiller à des changements inhabituels de l'humeur ou de comportement et d'en avertir immédiatement le médecin.
Les comprimés pelliculés contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
La prudence est de mise en cas de changement de traitement vers une autre forme pharmaceutique et/ou un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit alors faire l'objet d'une surveillance adaptée.
InteractionsInteractions pharmacocinétiques
Les données obtenues in vitro indiquent que le prucalopride possède un faible potentiel d'interaction quant aux enzymes métabolisantes, et les concentrations thérapeutiques de prucalopride ne devraient pas affecter le métabolisme médié par le cytochrome P450 des médicaments utilisés en parallèle.
Le prucalopride est in vitro un substrat pour la glycoprotéine P (P-gp) et BCRP, mais pas pour OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATK2-K, BSEP et MRP2. À des concentrations thérapeutiques le prucalopride n'est probablement pas un inhibiteur cliniquement significatif de ces protéines de transport.
Interactions pharmacodynamiques
En raison du mécanisme d'action, l'utilisation de substances apparentées à l'atropine peut réduire les effets du prucalopride sur les récepteurs 5-HT4. Des études d'interactions avec des anticholinergiques n'ont néanmoins pas été menées.
Sur la base du mécanisme d'action, il est probable qu'une amplification de l'effet du prucalopride survienne lors d'un co-traitement systémique par des cholinergiques.
Effet de RESOLOR sur d'autres médicaments
Les études menées sur des sujets sains ont montré que le prucalopride n'avait aucun effet cliniquement significatif sur les propriétés pharmacocinétiques de la warfarine, de la digoxine, de l'alcool, de la paroxétine et des contraceptifs oraux. Une faible augmentation (30%) des concentrations plasmatiques d'érythromycine a été observée lors d'un co-traitement par prucalopride. Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu.
Des études d'interactions avec les anticoagulants de type acénocoumarol et phenprocoumone n'ont pas été menées.
Effet d'autres médicaments sur RESOLOR
Le kétoconazole (200 mg 2 fois par jour), un puissant inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp, a augmenté l'aire sous la courbe (ASC) du prucalopride d'environ 40%. Les interactions d'importances similaires peuvent également se produire avec d'autres inhibiteurs puissants de la P-gp, tels que le vérapamil, la cyclosporine A et la quinidine.
Les doses thérapeutiques de probénécide, de cimétidine, d'érythromycine et de paroxétine n'ont pas affecté les propriétés pharmacocinétiques du prucalopride.
Une importante partie du prucalopride est soumise à la sécrétion tubulaire active dans les reins. Les mécanismes exacts impliqués ne sont pas connus. Des interactions avec d'autres médicaments activement sécrétés par voie tubulaire ne peuvent donc pas être exclues.
Grossesse, allaitementFemmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent absolument utiliser une contraception efficace lorsqu'elles sont traitées par prucalopride.
Grossesse
L'expérience des traitements par prucalopride au cours de la grossesse est limitée. Des cas d'avortements spontanés ont été observés chez les 31 grossesses survenues pendant la période des études d'efficacité; la relation avec le prucalopride reste toutefois inconnue, car la plupart des cas présentaient simultanément d'autres facteurs de risque.
Resolor ne doit pas être administré pendant la grossesse ni aux femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode contraceptive.
Allaitement
Le prucalopride passe dans le lait maternel. Toutefois, à des doses thérapeutiques de Resolor, aucun effet n'est anticipé sur les nouveau-nés/nourrissons allaités. En l'absence de données chez les femmes qui allaitent pendant la prise de Resolor, il faudra néanmoins décider s'il y a lieu d'interrompre l'allaitement ou le traitement en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Les expérimentations animales n'ont révélé aucun effet direct ou indirect sur la toxicité pour la reproduction (y compris la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, la naissance ou le développement post-natal (voir aussi «Données précliniques»)).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLes effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés pour le prucalopride. Resolor a toutefois été associé à la survenue de vertiges et de fatigue, notamment le premier jour du traitement, pouvant avoir un impact sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Effets indésirablesLes informations suivantes concernant la sécurité du prucalopride se basent sur les données d'une analyse intégrée de 17 études cliniques en double aveugle contrôlées contre placebo dans lesquelles environ 3'300 patients souffrant de constipation chronique étaient traités par le prucalopride. Parmi ces patients, 330 ont reçu une dose initiale journalière recommandée de 1 mg, plus de 1'500 patients ont reçu une dose journalière de 2 mg tandis que plus de 1'300 ont été traités avec 4 mg de prucalopride par jour.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours d'un traitement par Resolor 1 mg ou 2 mg étaient les maux de tête (17,0%) et les symptômes gastro-intestinaux comprenant les douleurs abdominales (13,1%), les nausées (13,0%) et la diarrhée (11,3%). Les effets indésirables apparaissaient principalement au début du traitement et disparaissaient généralement au bout de quelques jours de traitement continu.
Les effets indésirables indiqués ci-dessous ont été observés dans le cadre des études cliniques et/ou de la surveillance post-marketing lors de l'administration de Resolor aux fréquences suivantes:
Fréquences
«Très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 et <1/10); «occasionnels» (>1/1'000 et <1/100); «rares» (>1/10'000 et <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
Troubles du métabolisme et de la nutrition:
Fréquents: baisse de l'appétit.
Affections du système nerveux:
Très fréquents: maux de tête (17,0%).
Fréquents: vertiges.
Occasionnels: tremblements, migraine.
Affections cardiaques:
Occasionnels: palpitations (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections de l'oreille et du labyrinthe:
Occasionnels: vertiges.
Affections gastro-intestinales:
Très fréquents: douleurs abdominales (13,1%), nausées (13,0%), diarrhée (11,03%).
Fréquents: vomissements, dyspepsie, bruits intestinaux anormaux, flatulences.
Occasionnels: rectorragie.
Affections du rein et des voies urinaires:
Occasionnels: pollakiurie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
Fréquents: fatigue.
Occasionnels: fièvre, malaise, hyperhidrose.
Description de certains effets indésirables
Analyse de sécurité cardiovasculaire
Un comité indépendant a évalué la survenue de tous les événements cardiovasculaires majeurs (MACE = major adverse cardiovascular events) potentiels dans 28 études cliniques indépendantes, en double aveugle et en ouvert, menées sur Resolor chez des patients adultes souffrant de constipation idiopathique chronique. Le taux d'incidence (TI) standardisé des MACE pour 1'000 patients-années sous Resolor a été comparé avec l'incidence sous placebo. L'exposition globale s'élevait dans les études en double aveugle à 565,2 sujets-années dans le groupe Resolor et 384 sujets-années dans le groupe placebo, et à 2'769 sujets-années dans les études cliniques en double aveugle et en ouvert. Le taux d'incidence des MACE s'élevait à 3,5 (2 sujets sur 3'366) dans le groupe Resolor en double aveugle et 5,2 (2 sujets sur 2'019) dans le groupe placebo, et à 3,3 (9 sujets sur 4'472) pour Resolor dans les études cliniques en double aveugle et en ouvert. Les données ne montrent pas de risque accru de MACE pouvant être attribué à Resolor comparativement au placebo.
Etude cardiovasculaire d'observation de cohorte
La sécurité générale de Resolor a été étudiée dans une étude d'observation de cohorte en population à partir de bases de données européennes sur la santé. Des patients mis pour la première fois sous Resolor (N = 5'715) ont été comparés à des nouveaux utilisateurs de polyéthylène glycol 3350 (PEG) (N = 29'372) pour calculer le taux d'incidence (TI) standardisé et le rapport ajusté des taux d'incidence (RTI) des MACE pour 1'000 personnes-années. Dans cette étude de cohorte, le taux d'incidence standardisé poolé des MACE s'élevait à 6,57 (IC 95%: 3,90; 10,39) pour Resolor contre une incidence de 10,24 (6,97; 14,13) pour le PEG; et le rapport des taux d'incidence des MACE s'élevait à 0,64 (IC 95%: 0,36; 1,14). Ces données ne montrent pas de risque accru de MACE chez les patients utilisant Resolor comparativement aux patients qui prennent du PEG en cas de constipation idiopathique chronique.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageSignes et symptômes
Dans une étude menée sur 24 volontaires sains, le traitement par prucalopride a été modérément toléré lorsqu'un schéma posologique avec augmentation de la dose jusqu'à 20 mg une fois par jour (10 fois la dose thérapeutique recommandée) était appliqué. Un surdosage de prucalopride peut entraîner des symptômes résultant d'une exagération des effets pharmacodynamiques connus du médicament et se traduire par des maux de tête, des nausées et une diarrhée.
Traitement
Il n'existe pas d'antidote spécifique. En cas de surdosage, le patient doit être traité pour les symptômes qu'il présente. Des pertes importantes de liquides dues à la diarrhée et aux vomissements peuvent nécessiter la correction des troubles électrolytiques.
Propriétés/EffetsCode ATC
A06AX05
Classe pharmacothérapeutique: autres laxatifs
Mécanisme d'action
Le prucalopride est un dihydrobenzofurane-carboxamide possédant des activités entérocinétiques. Le prucalopride est un agoniste sélectif des récepteurs de la sérotonine (5-HT4) à forte affinité, ce qui est susceptible d'expliquer ses effets entérocinétiques. Une affinité pour d'autres récepteurs n'a été détectée qu'à des concentrations supérieures à au moins 150 fois son affinité pour les récepteurs 5-HT4.
Chez le chien, le prucalopride altère les schémas de motilité du côlon via la stimulation des récepteurs 5-HT4 de la sérotonine: il stimule la motilité du côlon proximal, favorise la motilité gastroduodénale et accélère la vidange gastrique retardée. En outre, des contractions migratoires géantes sont induites par le prucalopride. Elles sont équivalentes aux mouvements de masse du côlon chez l'homme, et représentent la principale force de propulsion dans le processus de défécation. Chez le chien, les effets observés au niveau du tractus gastro-intestinal sont sensibles au blocage par des antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT4 montrant ainsi que les effets observés sont exercés, par une action sélective, sur les récepteurs 5-HT4.
Ces effets pharmacodynamiques du prucalopride ont été confirmés par manométrie chez des patients souffrant de constipation chronique lors d'une étude croisée, randomisée en ouvert, en aveugle pour l'interprétateur, évaluant l'effet du prucalopride 2 mg et d'un laxatif osmotique sur la motilité colique, déterminée comme le nombre de contractions propagées de grande amplitude (HAPC – high amplitude propagating contractions, appelées également contractions migratoires géantes) dans le côlon. Par rapport à un traitement de la constipation agissant par action osmotique, la stimulation procinétique avec le prucalopride a augmenté la motilité colique, mesurée par le nombre d'HAPC au cours des 12 premières heures suivant la prise du médicament expérimental.
Pharmacodynamique
Une étude QT (en accord avec la directive ICH E14) a été menée afin d'évaluer les effets du prucalopride sur l'intervalle QTc à des doses thérapeutiques (2 mg) et supra-thérapeutiques (10 mg) et de les comparer aux effets observés avec un placebo et un groupe de contrôle positif (400 mg de moxifloxacine orale). Les résultats de l'étude n'ont pas démontré d'allongement de l'intervalle QT cliniquement pertinent induit par le prucalopride.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité du prucalopride, administré par voie orale, ont été établies au cours de 17 études de phase II à IV en double aveugle et contrôlées contre placebo, portant sur au total 5'318 sujets souffrant de constipation idiopathique chronique (dont 2 études chez des patients âgés). Les doses de prucalopride étudiées étaient de 0,5, 1,0, 2,0 et de 4,0 mg et une dose journalière de 1 mg a présenté le rapport bénéfice/risque le plus favorable.
Six de ces études étaient multicentriques avec une durée de traitement de 12 semaines, portant sur 1'875 patients traités par une dose journalière de 2 ou 4 mg. Etaient exclues de ces études toutes les formes de constipation secondaire (soit en raison d'affections endocriniennes, métaboliques ou neurologiques soit de constipation induite par des médicaments), les altérations organiques du côlon connues ou suspectées (par ex. affection inflammatoire de l'intestin) et les antécédents majeurs d'interventions chirurgicales de l'abdomen. Environ deux tiers des patients prenaient en supplément un laxatif (notamment du bisacodyl) pendant la période d'étude. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la proportion (%) de sujets atteignant une normalisation de leurs selles, définie comme une moyenne de 3 selles complètes spontanées (SCBM = spontaneous, complete bowel movement) ou plus par semaine, sur la période de traitement de 12 semaines. Les deux doses étaient statistiquement supérieures (p<0,001) au placebo concernant le critère d'évaluation principal, sans qu'un avantage de la dose de 4 mg ne soit observé par rapport à la dose de 2 mg.
La proportion des patients traités avec la dose de 2 mg de prucalopride et ayant atteint une moyenne de ≥3 selles complètes spontanées par semaine était de 27,8% (semaine 12) contre 13,2% pour les patients sous placebo. Une amélioration cliniquement significative de ≥1 selle complète spontanée par semaine a été atteint à la semaine 12 chez 47,0% des patients traités avec 2 mg de prucalopride contre 29,9% des patients sous placebo.
Le traitement par prucalopride a également entraîné des améliorations significatives au niveau d'un ensemble de symptômes, évalués grâce à un instrument spécifique à la maladie et validé (PAC-SYM), tels que la fréquence des selles et leur consistance, les symptômes abdominaux et rectaux. Une amélioration statistiquement significative de la qualité de vie a été observée dans le PAC-QOL, un questionnaire d'évaluation spécifique à la maladie qui saisit par ex. les habitudes de défécations, les mal-être physiques et psycho-sociaux, les angoisses et les soucis ainsi que la satisfaction avec le traitement.
La posologie de 0,5 mg dans des études supplémentaires randomisées en double aveugle contrôlées par placebo comportant l'administration de doses de 0,5 à 4 mg/jour n'a pas démontré une efficacité suffisante (taux de réponse d'environ 24% comparé à 10 à 25% sous placebo). La courbe dose-effet était très plate entre 1 et 4 mg/jour, et n'a pas mis en évidence de différence cliniquement significative entre le dosage de 1 et de 2 mg (taux de réponse à la dose de 1 mg 23 à 44%, à la dose de 2 mg 20 à 42%). L'incidence des effets indésirables à des posologies plus élevées de 2 à 4 mg étaient, avec environ 71%, nettement plus élevée que sous placebo (60%), alors que l'incidence à des posologies de 1 mg (57%) était comparable à celle sous placebo.
L'efficacité et la sécurité du prucalopride chez des patients (âgés de ≥18 ans et plus) souffrant de constipation chronique ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 24 semaines (N=361). La proportion de patients ayant obtenu une fréquence moyenne d'au moins ≥3 selles complètes spontanées par semaine (répondeurs) pendant la phase de traitement de 24 semaines en double aveugle n'a pas été statistiquement différente (p=0,367) entre les groupes de traitement prucalopride (25,1%) et placebo (20,7%). La différence entre les groupes de traitement de la fréquence moyenne d'au moins ≥3 selles complètes spontanées par semaine n'a pas été statistiquement significative pendant les semaines 1 à 12, ce qui ne concorde pas avec les cinq autres études multicentriques randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de 12 semaines ayant montré l'efficacité à ce temps d'évaluation chez des patients adultes. L'étude est donc considérée comme non concluante en ce qui concerne l'efficacité. Cependant, la totalité des données incluant les autres études en double aveugle de 12 semaines, contrôlées contre placebo, corrobore l'efficacité du prucalopride. Dans cette étude de 24 semaines, le profil de sécurité du prucalopride a concordé avec celui observé dans les études antérieures de 12 semaines.
Il a été démontré que le prucalopride n'entraînait pas d'effet rebond et (études à long terme) n'induisait pas de dépendance.
PharmacocinétiqueAbsorption
Le prucalopride est rapidement absorbé; après une dose unique de 2 mg administrée par voie orale à des sujets sains, la Cmax a été atteinte en 2 à 3 heures. La biodisponibilité orale absolue est de >90%. La prise concomitante d'aliments ne modifie pas la biodisponibilité orale du prucalopride.
Le prucalopride présente une cinétique d'absorption proportionnelle à la dose avec le dosage examiné allant de 0,125 à 20 mg.
L'état d'équilibre (steady-state) est atteint au bout de 3 à 4 jours. Avec un traitement comprenant une dose de 2 mg de prucalopride administrée une fois par jour, les concentrations plasmatiques au steady-state variaient entre des valeurs minimales et maximales respectivement de 2,5 et 7 ng/ml. Le ratio d'accumulation après une dose quotidienne allait de 1,9 à 2,3.
Distribution
Le prucalopride est largement distribué, et possède un volume de distribution en plateau (Vdss) de 567 litres. Le taux de fixation protéique dans le plasma du prucalopride est d'environ 30%.
Métabolisme
Seule une faible quantité de prucalopride est métabolisée. In vitro, le métabolisme du foie humain est très lent et seules de faibles quantités de métabolites sont observées.
Lors d'une étude portant sur l'administration orale d'une dose de prucalopride marqué radioactif chez l'homme, de petites quantités de 7 métabolites ont été retrouvées dans l'urine et les selles. Le principal métabolite représentait moins de 4% de la radioactivité totale dans le plasma, les urines et les fèces. La substance active non modifiée représentait environ 87% de la radioactivité totale dans le plasma.
Élimination
Une fraction importante de la substance active est excrétée sous sa forme initiale (60 à 65% de la dose administrée dans l'urine et environ 5% dans les selles). L'excrétion rénale de prucalopride non modifié implique les phénomènes de filtration passive et de sécrétion active. La demi-vie terminale moyenne du prucalopride est d'environ 24 à 30 heures à l'état d'équilibre.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
L'élimination non rénale représente environ 35% de l'élimination totale du produit. Dans une petite étude pharmacocinétique, la Cmax et l'ASC du prucalopride ont été supérieures de 10 à 20% en moyenne chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère par rapport aux sujets sains (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction rénale
Par rapport à des sujets ayant une fonction rénale normale, l'exposition au prucalopride (ASC) après une dose unique de 2 mg était supérieure de 25 % et de 51 % chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère (ClCR 50–79 ml/min) et modérée (ClCR 25–49 ml/min). Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (ClCR ≤24 ml/min), l'ASC étaient 2,3 fois plus élevée que chez les sujets sains.
Patients âgés
Après une dose unique de 1 mg par jour, les concentrations maximales plasmatiques et l'ASC du prucalopride chez les personnes âgées étaient de 26 à 28% plus élevées que chez les jeunes adultes. Cet effet peut être attribué à une fonction rénale réduite chez les personnes âgées.
Pharmacocinétique de population
Une analyse de la pharmacocinétique de population a montré que la clairance apparente totale du prucalopride était corrélée à la clairance de la créatinine, mais que l'âge, le poids, le sexe ou l'origine ethnique n'avaient aucune influence.
Données précliniquesPharmacologie de sécurité
Une série importante d'études de pharmacologie de sécurité, mettant notamment l'accent sur les paramètres cardiovasculaires, n'a montré aucun changement pertinent au niveau des paramètres hémodynamiques et dérivés de l'ECG (QTc), à l'exception d'une faible augmentation du rythme cardiaque observée chez des porcs anesthésiés.
Mutagénicité
Le potentiel mutagénique observé dans les examens in vitro n'a pas été confirmé dans les essais nombreux in vivo.
Carcinogénicité
Des changements dans la glande mammaire due à une interaction avec le récepteur D2 ont été observés lors d'études de carcinogénicité réalisées sur deux ans sur des rates et des souris. Les observations sur la glande tyroïde et le foie des rats ont été attribuées à un mécanisme médié par le récepteur CAR.
Toxicité sur la reproduction
Les études sur le rat et le lapin n'ont pas permis de conclure à une toxicité de reproduction (fertilité, embryotoxicité, toxicité péri- et postnatale). Les résultats des études réalisées ne se différenciaient pas de façon significative des résultats obtenus sur les rats adultes et les chiens.
Remarques particulièresIncompatibilités
Non pertinent.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver les comprimés pelliculés dans le blister dans leur emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité. Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Non pertinent.
Numéro d’autorisation59304 (Swissmedic).
PrésentationResolor 1 mg, emballage de 28 comprimés pelliculés [B]
Resolor 2 mg, emballage de 28 comprimés pelliculés [B]
Titulaire de l’autorisationTakeda Pharma AG, 8152 Opfikon.
Mise à jour de l’informationMars 2022.
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