Propriétés/Effets

Code ATC
A06AX05
Classe pharmacothérapeutique: autres laxatifs
Mécanisme d'action
Le prucalopride est un dihydrobenzofurane-carboxamide possédant des activités entérocinétiques. Le prucalopride est un agoniste sélectif des récepteurs de la sérotonine (5-HT4) à forte affinité, ce qui est susceptible d'expliquer ses effets entérocinétiques. Une affinité pour d'autres récepteurs n'a été détectée qu'à des concentrations supérieures à au moins 150 fois son affinité pour les récepteurs 5-HT4.
Chez le chien, le prucalopride altère les schémas de motilité du côlon via la stimulation des récepteurs 5-HT4 de la sérotonine: il stimule la motilité du côlon proximal, favorise la motilité gastroduodénale et accélère la vidange gastrique retardée. En outre, des contractions migratoires géantes sont induites par le prucalopride. Elles sont équivalentes aux mouvements de masse du côlon chez l'homme, et représentent la principale force de propulsion dans le processus de défécation. Chez le chien, les effets observés au niveau du tractus gastro-intestinal sont sensibles au blocage par des antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT4 montrant ainsi que les effets observés sont exercés, par une action sélective, sur les récepteurs 5-HT4.
Ces effets pharmacodynamiques du prucalopride ont été confirmés par manométrie chez des patients souffrant de constipation chronique lors d'une étude croisée, randomisée en ouvert, en aveugle pour l'interprétateur, évaluant l'effet du prucalopride 2 mg et d'un laxatif osmotique sur la motilité colique, déterminée comme le nombre de contractions propagées de grande amplitude (HAPC – high amplitude propagating contractions, appelées également contractions migratoires géantes) dans le côlon. Par rapport à un traitement de la constipation agissant par action osmotique, la stimulation procinétique avec le prucalopride a augmenté la motilité colique, mesurée par le nombre d'HAPC au cours des 12 premières heures suivant la prise du médicament expérimental.
Pharmacodynamique
Une étude QT (en accord avec la directive ICH E14) a été menée afin d'évaluer les effets du prucalopride sur l'intervalle QTc à des doses thérapeutiques (2 mg) et supra-thérapeutiques (10 mg) et de les comparer aux effets observés avec un placebo et un groupe de contrôle positif (400 mg de moxifloxacine orale). Les résultats de l'étude n'ont pas démontré d'allongement de l'intervalle QT cliniquement pertinent induit par le prucalopride.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité du prucalopride, administré par voie orale, ont été établies au cours de 17 études de phase II à IV en double aveugle et contrôlées contre placebo, portant sur au total 5'318 sujets souffrant de constipation idiopathique chronique (dont 2 études chez des patients âgés). Les doses de prucalopride étudiées étaient de 0,5, 1,0, 2,0 et de 4,0 mg et une dose journalière de 1 mg a présenté le rapport bénéfice/risque le plus favorable.
Six de ces études étaient multicentriques avec une durée de traitement de 12 semaines, portant sur 1'875 patients traités par une dose journalière de 2 ou 4 mg. Etaient exclues de ces études toutes les formes de constipation secondaire (soit en raison d'affections endocriniennes, métaboliques ou neurologiques soit de constipation induite par des médicaments), les altérations organiques du côlon connues ou suspectées (par ex. affection inflammatoire de l'intestin) et les antécédents majeurs d'interventions chirurgicales de l'abdomen. Environ deux tiers des patients prenaient en supplément un laxatif (notamment du bisacodyl) pendant la période d'étude. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la proportion (%) de sujets atteignant une normalisation de leurs selles, définie comme une moyenne de 3 selles complètes spontanées (SCBM = spontaneous, complete bowel movement) ou plus par semaine, sur la période de traitement de 12 semaines. Les deux doses étaient statistiquement supérieures (p<0,001) au placebo concernant le critère d'évaluation principal, sans qu'un avantage de la dose de 4 mg ne soit observé par rapport à la dose de 2 mg.
La proportion des patients traités avec la dose de 2 mg de prucalopride et ayant atteint une moyenne de ≥3 selles complètes spontanées par semaine était de 27,8% (semaine 12) contre 13,2% pour les patients sous placebo. Une amélioration cliniquement significative de ≥1 selle complète spontanée par semaine a été atteint à la semaine 12 chez 47,0% des patients traités avec 2 mg de prucalopride contre 29,9% des patients sous placebo.
Le traitement par prucalopride a également entraîné des améliorations significatives au niveau d'un ensemble de symptômes, évalués grâce à un instrument spécifique à la maladie et validé (PAC-SYM), tels que la fréquence des selles et leur consistance, les symptômes abdominaux et rectaux. Une amélioration statistiquement significative de la qualité de vie a été observée dans le PAC-QOL, un questionnaire d'évaluation spécifique à la maladie qui saisit par ex. les habitudes de défécations, les mal-être physiques et psycho-sociaux, les angoisses et les soucis ainsi que la satisfaction avec le traitement.
La posologie de 0,5 mg dans des études supplémentaires randomisées en double aveugle contrôlées par placebo comportant l'administration de doses de 0,5 à 4 mg/jour n'a pas démontré une efficacité suffisante (taux de réponse d'environ 24% comparé à 10 à 25% sous placebo). La courbe dose-effet était très plate entre 1 et 4 mg/jour, et n'a pas mis en évidence de différence cliniquement significative entre le dosage de 1 et de 2 mg (taux de réponse à la dose de 1 mg 23 à 44%, à la dose de 2 mg 20 à 42%). L'incidence des effets indésirables à des posologies plus élevées de 2 à 4 mg étaient, avec environ 71%, nettement plus élevée que sous placebo (60%), alors que l'incidence à des posologies de 1 mg (57%) était comparable à celle sous placebo.
L'efficacité et la sécurité du prucalopride chez des patients (âgés de ≥18 ans et plus) souffrant de constipation chronique ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 24 semaines (N=361). La proportion de patients ayant obtenu une fréquence moyenne d'au moins ≥3 selles complètes spontanées par semaine (répondeurs) pendant la phase de traitement de 24 semaines en double aveugle n'a pas été statistiquement différente (p=0,367) entre les groupes de traitement prucalopride (25,1%) et placebo (20,7%). La différence entre les groupes de traitement de la fréquence moyenne d'au moins ≥3 selles complètes spontanées par semaine n'a pas été statistiquement significative pendant les semaines 1 à 12, ce qui ne concorde pas avec les cinq autres études multicentriques randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de 12 semaines ayant montré l'efficacité à ce temps d'évaluation chez des patients adultes. L'étude est donc considérée comme non concluante en ce qui concerne l'efficacité. Cependant, la totalité des données incluant les autres études en double aveugle de 12 semaines, contrôlées contre placebo, corrobore l'efficacité du prucalopride. Dans cette étude de 24 semaines, le profil de sécurité du prucalopride a concordé avec celui observé dans les études antérieures de 12 semaines.
Il a été démontré que le prucalopride n'entraînait pas d'effet rebond et (études à long terme) n'induisait pas de dépendance.