Propriétés/Effets

Code ATC
A10BJ02
Mécanisme d'action
Le liraglutide est un analogue du glucagon-like peptide 1 humain (GLP-1) présentant 97 % d'homologie avec le GLP-1 humain qui se lie au récepteur du GLP-1 et l'active. Le récepteur du GLP-1 est la cible du GLP-1 natif, une hormone incrétine endogène qui renforce de façon glucose-dépendante la sécrétion d'insuline par les cellules bêta du pancréas. Contrairement au GLP-1 natif, le liraglutide possède chez l'être humain un profil pharmacocinétique et pharmacodynamique permettant son administration une fois par jour. Après administration sous-cutanée, le profil d'action prolongé fait intervenir trois mécanismes: une auto-agrégation qui permet une absorption lente, une liaison à l'albumine et une stabilité vis-à-vis des enzymes DPP-IV et EPN, ce qui se traduit par une longue demi-vie plasmatique.
L'action du liraglutide résulte d'une interaction spécifique avec les récepteurs du GLP-1, entraînant une augmentation de la concentration d'AMPc. Le liraglutide stimule la sécrétion d'insuline de façon glucose-dépendante. Il diminue simultanément la sécrétion excessive de glucagon, également de façon glucose-dépendante. Ainsi, quand la glycémie est élevée, la sécrétion d'insuline est stimulée et celle du glucagon inhibé. À l'inverse, lors d'une hypoglycémie, le liraglutide réduit la sécrétion d'insuline sans altérer celle du glucagon. Le mécanisme de diminution de la glycémie entraîne par ailleurs un léger ralentissement de la vidange gastrique. Le liraglutide réduit le poids et la masse corporelle par des mécanismes diminuant la sensation de faim et l'apport énergétique.
Le GLP-1 est un régulateur physiologique de l'appétit et de l'alimentation. Les récepteurs du GLP-1 (GLP-1R) sont présents dans différentes régions du cerveau impliquées dans la régulation de l'appétit. Des expériences animales ont montré que le liraglutide, après diffusion périphérique, était absorbé dans les régions cérébrales intervenant dans la régulation de l'appétit, p.ex. l'hypothalamus. L'activation des récepteurs du GLP-1 dans ces régions cérébrales renforce la sensation de satiété, réduit les signaux de faim, et induit donc une diminution du poids corporel.
Les récepteurs du GLP-1 sont également produits au niveau des sites spécifiques du cœur, du système vasculaire, du système immunitaire et des reins. Des études chez l'homme et chez l'animal ont montré que l'activation de ces récepteurs avec le liraglutide peut avoir des effets cardiovasculaires et microvasculaires, y compris une réduction de l'inflammation. Au cours d'études réalisées sur des animaux, le liraglutide a inhibé le développement de l'athérosclérose. Dans le tissu cible (aorte), aucun GLP-1R n'a pu être détecté. Pour cette raison, un effet indirect du liraglutide doit être supposé.
Pharmacodynamique
Le liraglutide a une durée d'action de 24 heures. Il améliore le contrôle glycémique des diabétiques de type 2 en diminuant la glycémie à jeun et la glycémie post-prandiale.
Efficacité clinique
Dans le cadre de cinq études cliniques, contrôlées, en double-aveugle, portant sur l'efficacité et la sécurité clinique de Victoza, destinées à évaluer les effets sur le contrôle glycémique, 3'992 diabétiques de type 2 ont été randomisés. Le traitement avec du liraglutide a apporté une amélioration cliniquement et statistiquement significative de l'HbA1C, de la glycémie plasmatique à jeun (GPJ) et de la glycémie post-prandiale (GPP) par rapport au placebo.
Au total, 3'978 volontaires diabétiques, dont 53.7 % d'hommes et 46.3 % de femmes, ont participé à ces études, 2'501 étant traités avec du liraglutide; 797 patients (dont 508 traités avec Victoza) étaient âgés de ≥65 ans; 113 patients (dont 66 traités avec Victoza) étaient âgés de ≥75 ans.
En outre, une vaste étude sur les résultats cardiovasculaires (étude LEADER) avec le liraglutide a été réalisée chez 9 340 patients atteints de diabète sucré de type 2 et présentant un risque cardiovasculaire élevé.
Contrôle glycémique
Monothérapie
Les patients préalablement traités par un régime alimentaire et de l'exercice physique ou un ADO en monothérapie à une dose sous-maximale présentaient une baisse plus importante du taux d'HbA1c après un traitement de 52 semaines avec 1.2 mg ou 1.8 mg de liraglutide en monothérapie par rapport à un traitement avec 8 mg de glimépiride en monothérapie (différence moyenne [IC à 95%] avec 1.2 mg -0.33 [-0.53, -0.13] et avec 1.8 mg -0.62 [-0.83, -0.42]).
Tableau 2: Études cliniques de phase 3a sur le liraglutide en monothérapie (52 semaines) et en association avec des antidiabétiques oraux (26 semaines)

1 Glimépiride 8 mg/jour;
2 Metformine 2'000 mg/jour;
3 Glimépiride 4 mg/jour;
4 Rosiglitazone 4 mg/jour,
5 Rosiglitazone 4 mg deux fois par jour
6 Tous les patients;
7 Traitement antérieur par ADO en monothérapie;
8 Patients précédemment traités par un régime alimentaire
10 Victoza a été testé en association aux iSGLT2 à toutes les doses approuvées
9 La dose d'insuline glargine a été déterminée en ouvert, suivant le schéma de titration adapté. La titration de la dose d'insuline glargine était réalisée par le patient selon les instructions de l'investigateur:
Schéma de titration de l'insuline glargine

a En accord avec les recommandations individuelles de l'investigateur lors de la précédente visite, en fonction par exemple d'une éventuelle hypoglycémie du volontaire.
À 26 semaines, Victoza en association à la metformine, à une sulfonylurée ou en association à la metformine et à une thiazolidindione ou aux iSGLT2 ± metformine, a permis une diminution statistiquement significative et durable du taux de l'HbA1c (p < 0.0001) par rapport au placebo.
En outre, l'efficacité de Victoza à 0.6 mg en association à une sulfonylurée ou à la metformine a été analysée et s'est révélée supérieure au placebo, mais inférieure aux autres doses de Victoza, soit 1.2 mg et 1.8 mg.
Chez les patients n'ayant pas atteint un contrôle glycémique suffisant avec Victoza et la metformine, l'adjonction de l'insuline détemir a résulté en une meilleure efficacité que sous Victoza et la metformine seule après un traitement de 26 semaines (différence thérapeutique estimée de -0.52 % en termes d'HbA1c (tableau 3)).
Tableau 3: Résultats d'une étude de 12 + 26 semaines, lors de laquelle de l'insuline détémir a été ajoutée au liraglutide et à la metformine chez des patients n'ayant pas atteint un contrôle suffisant de la glycémie (HbA1c < 7.0 %) après une phase de run-in de 12 semaines sous le liraglutide.
L'étude a initialement inclus 988 patients dans la phase de run-in. Les patients auparavant traités avec la metformine et avec une sulfonylurée ont reçu l'ordre d'arrêter le traitement par la sulfonylurée, mais tous les patients ont poursuivi leur ancien traitement avec la metformine. Après la phase de run-in, 498 patients (61 % des 988 patients inclus) ont atteint un taux-cible d'HbA1c < 7 % avec le liraglutide et la metformine et ceux-ci ont poursuivi le traitement dans un bras «non randomisé», alors que les autres 323 patients (39 %) avec une HbA1c ≥7 % ont été randomisés, afin de poursuivre le traitement inchangé à 1.8 mg de liragutide et metformine comme contrôle (n=161), ou de recevoir une intensification supplémentaire à l'insuline détémir comme traitement d'appoint (n=162).

1 HbA1c < 7 %.
2 (au moment de l'entrée dans la phase de run-in, tous les patients sont passés de la metformine + sulfonylurée + liraglutide à 1.8 mg ou ont reçu le liraglutide 1.8 mg à titre de traitement d'appoint à la metformine durant 12 semaines. Dans les deux scénarios, le traitement à la metformine est resté identique ≥1'500 mg/jour).
3 Les estimations proviennent d'un modèle ANCOVA avec un traitement, un traitement ADO antérieur ainsi que le pays comme effet fixe et la valeur initiale comme covariable.
Pourcentage de patients ayant obtenu une diminution adéquate du taux d'HbA1c
Sous liraglutide en monothérapie, une proportion statistiquement significativement (1.8 mg p < 0.0001, 1.2 mg p = 0.0007) plus élevée de patients a atteint un taux d'HbA1c ≤7 % au bout de 52 semaines par rapport aux patients traités par glimépiride.
Victoza en association à la metformine, une sulfonylurée, une thiazolidindione ou aux iSGLT2 ± metformine a permis à un nombre significativement plus grand de patients d'atteindre un taux d'HbA1c ≤6.5 % à 26 semaines, par rapport aux patients ayant reçu ces médicaments seuls (p ≤0.0001).
Chez les patients n'ayant pas atteint de contrôle glycémique adéquat avec Victoza + metformine, la fraction de ceux ayant atteint un taux-cible d'HbA1c < 7 % et ≤6.5 % était statistiquement significativement supérieure lors d'un traitement à l'insuline détémir + liraglutide 1.8 mg + metformine que sous un traitement au liraglutide 1.8 mg + metformine, (p ≤0.0001/p= 0.0016).
Glycémie plasmatique à jeun
Dès les deux premières semaines de traitement, Victoza en monothérapie et en association à un ou deux antidiabétiques oraux a permis une diminution de la glycémie plasmatique à jeun de 0.72-2.42 mmol/l (13–43.5 mg/dl).
Glycémie post-prandiale
Victoza diminue la glycémie post-prandiale des trois repas de la journée de 1.68-2.71 mmol/l (31-49 mg/dl).
Fonction bêta-cellulaire
Les études cliniques réalisées avec Victoza mettent en évidence une amélioration de la fonction bêta-cellulaire sur la base de mesures telles que le modèle d'homéostasie de la fonction bêta-cellulaire (HOMA-B) et le rapport proinsuline/insuline. Une amélioration de la première et de la deuxième phase de sécrétion d'insuline après 52 semaines de traitement par Victoza a été démontrée dans un sous-groupe de patients présentant un diabète de type 2 (n = 29).
Poids corporel
Victoza en monothérapie et en association à la metformine, à la metformine et à une sulfonylurée ou à la metformine et à une thiazolidindione, a permis une diminution durable du poids de 1.0 kg à 2.8 kg pendant toute la durée des études.
La réduction du poids était d'autant plus forte que l'indice de masse corporelle (IMC) était élevé au début de l'étude.
La perte de poids observée chez les patients ayant été traités avec le liraglutide en association avec la metformine s'est maintenue après l'adjonction de l'insuline détémir.
Risque cardiovasculaire
L'étude LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) est un essai clinique randomisé, multicentrique, en double aveugle dans lequel 9'340 patients ont été traités par le liraglutide (4'668) ou un placebo (4'672) en plus d'un traitement préexistant pour réduire la glycémie et les facteurs de risque cardiovasculaires (CV). Le traitement antihyperglycémiant et d'autres médicaments cardiovasculaires d'accompagnement ont pu être ajustés tout au long de l'étude selon la norme de traitement. L'utilisation de thérapies alternatives à base d'incrétine a été exclue. Ont été inclus les patients atteints de diabète sucré de type 2 âgés de 50 ans ou plus et présentant une maladie cardiovasculaire manifeste, et les patients sans maladie cardiovasculaire s'ils avaient 60 ans ou plus et avaient au moins un facteur de risque cardiovasculaire. Les patients ayant présenté un événement coronarien ou cérébrovasculaire aigu au cours des 14 derniers jours ont été exclus de l'étude. La période d'observation était d'au moins 3,5 ans (maximum de 5 ans). La population étudiée comprenait des patients atteints d'insuffisance rénale légère (n = 3'907), modérée (n = 1'934) ou sévère (n = 224). L'âge moyen était de 64 ans (4'329 patients ≥65 ans, 836 patients ≥75 ans), l'IMC moyen de 32.5 kg/m² et la durée moyenne du diabète de 12.8 ans.
Le critère d'évaluation principal était le délai entre la randomisation et la première apparition d'un critère cardiovasculaire composite (MACE en 3 points) comprenant la mort cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non mortel et l'AVC non mortel. Le liraglutide a significativement réduit le risque de MACE par rapport au placebo (Figure 1). Cette réduction du risque était constante pour toutes les composantes du critère principal (Figure 2). Le liraglutide a également augmenté le délai avant l'apparition de la MACE avancée, qui comprenait également des cas de revascularisation coronarienne, d'hospitalisation due à un angor instable ou à une insuffisance cardiaque.
Figure 1: Chronologie de Kaplan-Meier du premier événement cardiovasculaire indésirable aigu (MACE) – population FAS

Figure 2: Diagramme des analyses de différents types d'événements cardiovasculaires – population FAS

Observation faite indépendamment du traitement selon la norme de soins dans les deux bras.
Les patients du bras liraglutide présentaient un contrôle glycémique supérieur (différence thérapeutique estimée [ETD] -0.40 % [-0.45; -0.34]) et une meilleure réduction du poids corporel (ETD -2.26 [-2.54; -1.99]) par rapport au placebo jusqu'au 36ème mois inclus. Les analyses de régression post hoc de Cox indiquent que ces différences ne sont pas à elles seules responsables de la réduction du risque cardiovasculaire. La nécessité d'instaurer un traitement par l'insuline avec le liraglutide était inférieure de 48 % chez les patients par rapport au placebo (RR 0.52 [0.48; 0.57]).
Pression artérielle et fréquence cardiaque
Au cours des études de phase 3a, le liraglutide a abaissé la pression artérielle systolique de 2.3 à 6.7 mmHg en moyenne par rapport au début du traitement et par rapport au produit de référence, qui l'a réduite de 1.9 à 4.5 mmHg. Dans l'étude LEADER, après 36 mois, la pression artérielle systolique avec le liraglutide a été abaissée par rapport au placebo (-1.4 mmHg vs -0.2 mmHg; ETD: -1.29 mmHg [-1.92; -0.48]), tandis que la pression artérielle diastolique a été moins abaissée avec le liraglutide qu'avec le placebo (-0.8 mmHg contre -1.4 mmHg, ETD: 0.59 [0.19; 0.99]). Une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque par minute a été observée avec le liraglutide dans des essais cliniques à long terme, y compris dans l'étude LEADER, par rapport au point de référence de 2 à 3 battements par minute. Dans l'étude LEADER, aucun effet à long terme de l'augmentation de la fréquence cardiaque sur le risque d'événements cardiovasculaires n'a été observé.
Évaluation microvasculaire
Dans l'étude LEADER, les événements microvasculaires comprenaient la néphropathie et la rétinopathie. L'analyse du délai avant le premier événement microvasculaire avec le liraglutide par rapport au placebo comportait un RR de 0.84 [0.73, 0.97]. Le RR pour le liraglutide vs. placebo était de 0.78 [0.67, 0.92] concernant la première apparition de la néphropathie et de 1.15 [0.87, 1.52] pour la première apparition de la rétinopathie.
La différence estimée de traitement pour l'excrétion urinaire d'albumine/créatinine entre le début de l'étude et le mois 36 était de 0.81 [0.76, 0.86].
Population pédiatrique
Dans une étude en double aveugle comparant l'efficacité et la sécurité de Victoza 1.8 mg par rapport au placebo en association à la metformine ± insuline chez des adolescents et des enfants âgés de 10 ans et plus, diabétiques de type 2, Victoza était supérieur au placebo au niveau du réduction du taux d'HbA1c après 26 semaines (-1.06, [-1.65, 0.46]). La différence au niveau du traitement pour l'HbA1c était de 1.3 % après 26 semaines supplémentaires d'extension en ouvert, confirmant le contrôle glycémique durable avec Victoza.
Le profil d'efficacité et de sécurité de Victoza était comparable à celui observé dans la population adulte traitée au niveau du Victoza. Sur la base d'un contrôle glycémique adéquat ou de la tolérance, 30 % des patients de l'étude sont restés à une dose de 0.6 mg, 17 % ont augmenté la dose à 1.2 mg et 53 % ont augmenté la dose à 1.8 mg.
Autres données cliniques
Victoza a amélioré la sensibilité à l'insuline mesurée à l'aide de l'HOMA-IR en comparaison avec un traitement par sulfonylurée, sur une durée de 52 semaines.
Conformément aux propriétés potentiellement immunogènes des protéines et des peptides, les patients peuvent développer pendant le traitement avec Victoza des anticorps anti-liraglutide. En moyenne, 8.6 % des patients développent des anticorps. La formation d'anticorps n'a pas été associée à une réduction de l'efficacité de Victoza.
Patients présentant une insuffisance rénale
Dans une étude en double aveugle sur l'efficacité et la sécurité du liraglutide à 1.8 mg, en association à l'insuline et /ou à des antidiabétiques oraux (ADO), chez les patients atteints de diabète de type 2 et présentant une insuffisance rénale modérée, le liraglutide a été supérieur au traitement placebo dans la réduction de l'HbA1c après 26 semaines (-1.05 % contre -0.38 %, p <0.0001). Le risque d'épisodes hypoglycémiques était similaire dans les deux groupes de traitement. Le profil de sécurité du liraglutide était généralement comparable à celui qui a été observé dans d'autres études avec le liraglutide.