OEMédCompositionPrincipe actif: Tipranavir.
Excipients
Capsules molles: Antiox: gallate de propyle (E310), Excip. pro caps.
Solution buvable: Arom.: Vanillinum et alia, Excip. ad solut.
Forme galénique et quantité de principe actif par unité1 capsule molle contient: 250 mg de Tipranavir
1 ml de solution buvable contient 100 mg de Tipranavir.
Indications/Possibilités d’emploiAptivus est toujours administré avec le ritonavir à faible dose et il est indiqué dans le traitement antirétroviral, en association avec d’autres antirétroviraux chez les adultes et les enfants à partir de 2 ans infectés par le virus VIH-1.
L’administration d’Aptivus n’est indiquée que chez les patients fortement prétraités par des antirétroviraux, qui sont infectés par des souches de VIH-1 résistantes à de multiples inhibiteurs de la protéase et qui n’ont pas d’autres alternatives thérapeutiques.
Les capsules molles d’Aptivus ne sont indiquées que dans le traitement des adultes et des adolescents de plus de 12 ans.
La solution buvable d’Aptivus n’est indiquée que dans le traitement des enfants de 2 à 12 ans.
Cette indication est basée sur les résultats de deux essais de phase III, conduits chez des patients adultes lourdement prétraités (ayant reçu auparavant en médiane 12 antirétroviraux) présentant des virus résistants aux inhibiteurs de la protéase (détails du profil de résistance du VIH des patients en début d’étude, voir la rubrique «Propriétés/Effets»), et sur les résultats d’un essai de phase II évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi et l’efficacité d’Aptivus chez des patients adolescents, âgés de 2 à 18 ans. La dernière étude, était le plus souvent menée chez des patients prétraités avec réplication actuelle du VIH-1 (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
Posologie/Mode d’emploiAptivus doit toujours être administré avec du ritonavir à faible dose en tant que «booster» pharmacologique, et en association avec au moins deux autres substances antirétrovirales. Par conséquent, avant l’initiation d’un traitement, outre les informations destinées aux professionnels d’Aptivus et du ritonavir, celles des fabricants des autres substances antirétrovirales doivent être consultées.
Mode d’emploi chez l’adulte et l’adolescent de plus de 12 ans
Les adultes et les adolescents de plus de 12 ans doivent prendre Aptivus sous forme de capsules.
La dose recommandée d’Aptivus est de 500 mg (2 capsules), co-administrée avec 200 mg de ritonavir, deux fois par jour.
Compte tenu des données limitées d’efficacité et de sécurité d’emploi actuellement disponibles chez les adolescents (voir rubrique «Propriétés/Effets»), une surveillance étroite de la réponse virologique et de la tolérance est particulièrement nécessaire chez ce groupe de patients.
Mode d’emploi chez les enfants de 2 à 12 ans
Les enfants de 2 à 12 ans doivent prendre Aptivus sous forme de solution buvable.
Il n’y a pas de données disponibles sur l’efficacité et la sécurité d’emploi d’Aptivus capsules chez les enfants âgés de moins de 12 ans. De plus, un ajustement approprié des doses chez l’enfant de moins de 12 ans ne peut pas être effectué avec Aptivus capsules.
La posologie recommandée pour les enfants (âgés de 2 à 12 ans) est de 375 mg/m² d’Aptivus co-administré avec 150 mg/m² de ritonavir, deux fois par jour. Les posologies ne doivent pas excéder 500 mg/200 mg de ritonavir deux fois par jour.
Dose d’Aptivus/ritonavir (375 mg/m² Aptivus + 150 mg/m² ritonavir)
Surface Dose Volume Dose de Volume de
corporelle d’Apti- d’Apti- ritonavir ritonavir
(m²) vus vus (mg) (ml)
(mg) (ml)
--------------------------------------------------------
0,37–0,42 140 1,4 56 0,7
0,43–0,47 160 1,6 63 0,8
0,48–0,52 180 1,8 71 0,9
0,53–0,58 200 2 79 1
0,59–0,63 220 2,2 87 1,1
0,64–0,68 240 2,4 95 1,2
0,69–0,74 260 2,6 103 1,3
0,75–0,79 280 2,8 111 1,4
0,80–0,84 300 3 119 1,5
0,85–0,90 320 3,2 127 1,6
0,91–0,95 340 3,4 135 1,7
0,96–1,00 360 3,6 143 1,8
1,01–1,06 380 3,8 151 1,9
1,07–1,11 400 4 159 2
1,12–1,16 420 4,2 167 2,1
1,17–1,22 440 4,4 174 2,2
1,23–1,27 460 4,6 182 2,3
1,28–1,32 480 4,8 190 2,4
>1,33 500 5 200 2,5
Les patients traités par Aptivus solution buvable et arrivant à l’âge de 12 ans doivent passer à la forme capsule (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Généralités
Aptivus doit être co-administré avec le ritonavir à faible dose, et pris en présence de nourriture pour améliorer la tolérance du ritonavir.
Instructions spéciales pour le dosage
Insuffisance hépatique: Aptivus/ritonavir est formellement contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh Classe B ou C) (voir «Contre-indications»). En cas d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh Classe A), Aptivus/ritonavir peut être utilisé avec prudence et avec une surveillance accrue de la fonction hépatique, lorsqu’il n’existe pas d’autre alternative (voir également «Mises en garde et précautions»). Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.
Insuffisance rénale: La clairance rénale d’Aptivus et du ritonavir est infiniment petite. C’est la raison pour laquelle des taux plasmatiques élevés ne sont pas attendus chez les patients présentant une insuffisance rénale et aucun ajustement posologique n’est requis.
Contre-indicationsHypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
Les capsules molles d’Aptivus contenant de petites quantités de sorbitol (12,6 mg par capsule), les patients ayant des problèmes, rares, d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.
Aptivus/ritonavir est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh Classe B ou C). Aptivus/ritonavir ne devrait pas être administré à des patients présentant, avant initiation du traitement, des taux d’ASAT ou d’ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale, jusqu’à ce que ces taux soient stabilisés au-dessous de 5 fois la valeur normale.
Le médecin aussi bien que le patient doivent être attentifs aux signes ou symptômes débutants d’une hépatite.
Les patients présentant des symptômes tels que fatigue, malaise, anorexie, nausée, ictère, bilirubinurie, selles acholiques, douleur hépatique ou hépatomégalie doivent être surveillés avec attention.
Ne pas utiliser conjointement la rifampicine et Aptivus, car la co-administration peut provoquer une diminution importante des concentrations de tipranavir, susceptible d’en diminuer significativement l’effet thérapeutique (voir «Interactions»).
Les préparations phytothérapeutiques contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum ) ne doivent pas être utilisées pendant le traitement par Aptivus, car elles risquent de réduire les concentrations plasmatiques et l’efficacité thérapeutique du tipranavir (voir «Interactions»).
La co-administration d’Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, et de substances actives dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A, et pour lesquelles une augmentation des concentrations plasmatiques peut entraîner des effets secondaires graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, est contre-indiquée.
Classe de médicaments (nom)/Remarques cliniques
Contre-indiqués: en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. troubles du rythme cardiaque suite à une augmentation de la concentration plasmatique de l’antiarythmique.
Antihistaminiques (astémizole, terfénadine)
Contre-indiqués: en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. troubles du rythme cardiaque.
Antibiotique (rifampicine)
Peut entraîner la disparition de la réponse virologique et l’apparition d’une possible résistance au tipranavir ou à la classe des inhibiteurs de protéase.
Dérivés de l’ergot de seigle (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine)
Contre-indiqués: en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. une ergotoxicité aiguë qui se manifeste par un spasme vasculaire périphérique et une ischémie des extrémités ou d’autres tissus.
Stimulants de la motricité gastrointestinale (cisapride)
Contre-indiqués: en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. troubles du rythme cardiaque.
Préparations phytothérapeutiques (millepertuis)
Peut entraîner la disparition de la réponse virologique et l’apparition d’une possible résistance au tipranavir ou à la classe des inhibiteurs de protéase.
Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (lovastatine, simvastatine)
Possibles effets graves, comme par ex. le risque d’une myopathie y compris d’une rhabdomyolyse.
Neuroleptiques (pimozide, sertindole)
Contre-indiqués: en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. troubles du rythme cardiaque.
Sédatifs oraux et hypnotiques (midazolam, triazolam)
Contre-indiqués: en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. une sédation prolongée ou augmentée ou une dépression respiratoire.
Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (IPDE5) (vardénafil)
La prudence est de rigueur lors de la co-administration d’Aptivus, associé au ritonavir, et d’autres médicaments qui sont connus pour être des inducteurs du cytochrome 3A4, car un échec thérapeutique et un développement accéléré d’une résistance sont possibles. Il s’agit en particulier de phénytoïne, phénobarbital, primidone et topiramate.
De plus, la co-administration d’Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, et de médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP2D6, tels que les antiarythmiques flécaïnide et propafénone, est contre-indiquée (voir «Interactions»).
Comme Aptivus doit toujours être administré avec le ritonavir à faible dose, l’information destinée aux professionnels du ritonavir devrait être consultée eu égard aux contre-indications du ritonavir.
Mises en garde et précautionsAptivus doit être administré avec le ritonavir à faible dose afin d’assurer son efficacité thérapeutique (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Une co-administration incorrecte du tipranavir et du ritonavir entraînera une diminution des concentrations plasmatiques du tipranavir, pouvant être insuffisantes pour atteindre l’effet antiviral souhaité. Les patients devront en être informés.
Des doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour chez l’adulte et à 150 mg/m² chez l’enfant ne sont pas recommandées, en raison d’un risque d’altération du profil d’efficacité de la combinaison.
Aptivus ne constitue pas un traitement curatif de l’infection par le VIH-1 ou du sida. Les patients traités par Aptivus ou tout autre traitement antirétroviral restent susceptibles de développer des infections opportunistes et d’autres complications de l’infection à VIH-1.
Les patients devront être informés du fait que les traitements antirétroviraux actuellement disponibles n’ont pas apporté la preuve de leur capacité à prévenir le risque de transmission du VIH à d’autres personnes, par contact sanguin ou sexuel. Des précautions adaptées doivent continuer à être employées.
Passage d’Aptivus capsules à Aptivus solution buvable
Aptivus capsules n’est pas interchangeable avec la solution buvable. En comparaison avec les capsules, l’exposition au tipranavir est plus importante lors de l’administration d’une même dose de solution buvable. De plus, la composition de la solution buvable est différente de celle des capsules, avec notamment une teneur élevée en vitamine E. Ces deux facteurs peuvent contribuer à l’augmentation du risque d’effets indésirables (type, fréquence, et/ou sévérité). Par conséquent, les patients ne doivent pas passer d’Aptivus capsules à Aptivus solution buvable (voir rubriques «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
Passage d’Aptivus solution buvable à Aptivus capsules
Aptivus solution buvable n’est pas interchangeable avec Aptivus capsules. En comparaison avec la solution buvable l’exposition au tipranavir est plus faible lors de l’administration d’une même dose avec les capsules. Cependant, les enfants précédemment traités par Aptivus solution buvable et qui arrivent à l’âge de 12 ans, doivent passer à la forme capsule, en raison notamment du profil de sécurité plus favorable des capsules. Il est à noter que le passage de la forme solution buvable à la forme capsule d’Aptivus peut être associé à une diminution de l’exposition. Par conséquent, chez les patients passant d’Aptivus solution buvable à Aptivus capsules à l’âge de 12 ans, une étroite surveillance de la réponse virologique à leur traitement antiviral est recommandée (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
Sujets âgés
Les études cliniques conduites avec Aptivus n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour permettre de déterminer s’ils répondaient différemment par rapport aux patients plus jeunes.
D’une façon générale, la prudence et une surveillance étroite s’impose lors de l’utilisation d’Aptivus chez les patients âgés, chez qui les altérations des fonctions hépatique, rénale ou cardiaque, les maladies concomitantes ou les thérapeutiques associées sont plus fréquentes.
Maladie hépatique
Aptivus est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh Classe B ou C). Les données disponibles concernant la co-administration d’Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, chez les patients co-infectés par l’hépatite B ou C sont actuellement limitées. Les patients atteints d’hépatite B ou C chronique et traités par une association d’antirétroviraux ont un risque plus élevé de présenter des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. Aptivus ne devra être utilisé dans cette population de patients que si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque potentiel, et s’il est associé à une surveillance clinique et biologique accrue. En cas de traitement antiviral concomitant de l’hépatite B ou C, il convient de se reporter également aux informations des produits concernés, destinées aux professionnels. Chez les patients avec des troubles hépatiques préexistants, y compris une hépatite chronique active, les anomalies de la fonction hépatique sont plus fréquentes sous association médicamenteuse et ces patients doivent être suivis conformément à la pratique standard. En présence de signes d’aggravation des troubles hépatiques chez ces patients, il y a lieu d’envisager l’interruption ou l’arrêt du traitement.
Les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh Classe A) doivent être suivis avec attention.
Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, a été associé à des signalements d’hépatites cliniques et de décompensation hépatique, dont certains cas ont été fatals. Ces cas sont généralement survenus chez des patients infectés par le VIH à un stade avancé de leur maladie, prenant de nombreux médicaments de façon concomitante. Aucune relation de cause à effet n’a pu être établie avec Aptivus co-administré avec le ritonavir.
Les patients présentant des signes ou des symptômes d’hépatite doivent arrêter le traitement par Aptivus/ritonavir, et consulter leur médecin. Une attention particulière devra être portée lors de l’administration d’Aptivus/ritonavir à des patients présentant des anomalies des enzymes hépatiques ou un antécédent d’hépatite. Un suivi accru des taux d’ALAT/ASAT doit être envisagé chez ces patients.
Un traitement par Aptivus ne devra pas être débuté chez des patients présentant, avant initiation du traitement, des taux d’ASAT ou d’ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale (5× ULN) jusqu’à ce que les taux de base d’ASAT/ALAT soient stabilisés à des taux ne dépassant pas 5 fois la valeur normale (<5× ULN), à moins que le bénéfice attendu ne l’emporte sur le risque potentiel.
Le traitement par Aptivus devra être arrêté chez les patients présentant une élévation des taux d’ASAT ou d’ALAT supérieure à 10 fois la valeur normale (>10× ULN), ou bien présentant des signes d’une hépatite clinique au cours du traitement. Si une autre cause est identifiée (par exemple une hépatite virale aiguë A, B ou C, une atteinte de la vésicule biliaire, d’autres traitements), la réadministration d’Aptivus pourra être envisagée lorsque les taux d’ASAT/ALAT du patient seront retournés à leurs valeurs initiales.
Le tipranavir étant essentiellement métabolisé par voie hépatique, Aptivus doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des lésions hépatiques, car la concentration de tipranavir peut être augmentée.
Surveillance hépatique: Une surveillance de la fonction hépatique doit être réalisée avant l’initiation du traitement ainsi qu’après 2 semaines, 4 semaines et 8 semaines de traitement, puis toutes les 8 à 12 semaines pendant la durée du traitement. Une surveillance accrue (c’est-à-dire toutes les deux semaines durant les trois premiers mois, puis tous les mois pendant la durée du traitement) est demandée chez les patients traités par Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, présentant des taux d’ASAT et d’ALAT élevés, une insuffisance hépatique légère, une hépatite chronique B ou C ou toute autre atteinte hépatique sous-jacente.
Patients naïfs de traitement: Au cours d’une étude conduite chez des patients adultes naïfs de traitement, 16,2% (estimation selon la méthode de Kaplan-Meier) des patients traités par Aptivus/ritonavir 500 mg/200 mg deux fois par jour pendant 48 semaines, ont présenté des élévations des taux d’ALAT (grades 3 ou 4). L’administration d’Aptivus associé au ritonavir chez les patients naïfs de traitement infectés par le VIH-1 de type sauvage n’est pas recommandée.
Insuffisance rénale
La clairance rénale du tipranavir étant négligeable, une augmentation des concentrations plasmatiques n’est pas attendue chez les insuffisants rénaux.
Hémophilie
Des cas d’augmentation des saignements comprenant notamment des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, ont été signalés chez des hémophiles de type A et B traités par les inhibiteurs de la protéase. Certains patients ont nécessité l’administration supplémentaire de Facteur VIII. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par les inhibiteurs de la protéase a été poursuivi ou réintroduit s’il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d’action n’ait pas été élucidé. En cas d’hémophilie, il faut par conséquent informer les patients de l’éventualité d’une augmentation des saignements.
Saignements intracrâniens
Chez quelques patients, l’administration d’Aptivus et de ritonavir à faible dose a été associée à des saignements intracrâniens (SIC) fatals et non-fatals. Beaucoup de ces patients ont présenté d’autres états cliniques associés ou ont été traités par des co-médications ayant probablement provoqué ou participé à la survenue d’un SIC. On ne peut cependant pas exclure un lien avec le tipranavir dans certains cas. Aucune relation n’a pu être mise en évidence entre des paramètres hématologiques ou de coagulation anormaux chez ces patients, ni en général, ni en rapport avec le développement d’un SIC. De ce fait et dans l’état actuel des choses, aucune détermination de routine des paramètres de coagulation chez des patients traités par Aptivus n’est nécessaire.
L’incidence plus élevée du risque de SIC des patients participant aux études Aptivus a déjà été observée dans le passé chez d’autres patients atteints de la maladie HIV/SIDA à un stade avancé. La prudence est de rigueur lors de l’administration d’Aptivus associé au ritonavir à faible dose chez des patients ayant un risque de saignement plus élevé suite à un traumatisme, à une opération ou à un autre état clinique ou des patients recevant des médicaments augmentant le risque de saignement (par exemple les anticoagulants ou des inhibiteurs de l’agrégation des thrombocytes) (voir «Effets indésirables»).
Effet sur l’agrégation plaquettaire et la coagulation
Aptivus associé au ritonavir à faible dose devrait être utilisés avec précaution chez les patients qui, suite à un traumatisme, une opération ou pour une autre raison médicale, présentent un risque de saignement accru ou qui reçoivent des médicaments susceptibles d’augmenter le risque de saignement (par ex. des antiagrégants plaquettaires et des anticoagulants ou des doses élevées de vitamine E). Il convient d’attirer l’attention des patients qui prennent un supplément de vitamine E de ne pas prendre des quantités supérieures à celles contenues dans une préparation multivitaminée standard.
Aptivus solution buvable contient 116 UI/ml de vitamine E, ce qui est supérieur aux besoins journaliers recommandés (adulte 30 UI, enfant environ 10 UI).
Chez des rats, l’administration concomitante d’un dérivé de la vitamine D a renforcé les effets du tipranavir sur les saignements induits par le tipranavir (voir rubrique «Données précliniques»). Toutefois, l’analyse de plasma d’adultes traités par les capsules d’Aptivus associé à du ritonavir à faible dose, ainsi que de plasma d’enfants et d’adolescents traités soit par Aptivus capsules soit par Aptivus solution buvable (qui contient un dérivé de la vitamine E) associé à du ritonavir à faible dose, a montré que le tipranavir n’avait pas d’effet sur les facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K (facteur II et facteur VII), sur le facteur V, sur la prothrombine ou sur le temps de thromboplastine partielle activé ni en association avec la solution buvable contenant de la vitamine E ni sans la solution buvable contenant de la vitamine E.
Des études in-vitro avec le tipranavir ont montré une inhibition de l’agrégation plaquettaire humaine semblable à celle observée chez des patients recevant Aptivus associé au ritonavir à faible dose.
Diabète/Hyperglycémie
L’apparition de cas de diabète, d’hyperglycémie ou d’aggravation d’un diabète préexistant ont été rapportés chez des patients recevant un traitement antirétroviral, y compris avec des inhibiteurs de la protéase. Dans certains de ces cas, l’hyperglycémie était sévère et parfois également associée à une acidocétose diabétique. De nombreux patients présentaient d’autres pathologies associées dont certaines pouvaient nécessiter un traitement avec des principes actifs susceptibles d’induire l’apparition d’un diabète ou d’une hyperglycémie.
Hyperlipidémie
Le traitement par Aptivus, associé au ritonavir à faible dose et à d’autres agents antirétroviraux, provoque une augmentation des concentrations plasmatiques des triglycérides et du cholestérol total. Le dosage des triglycérides et du cholestérol est recommandé avant l’instauration de la thérapie et pendant le traitement par le tipranavir. L’augmentation des lipides liée au traitement doit être prise en charge en clinique de manière appropriée.
Redistribution des graisses
Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues et le mécanisme à l’origine de ces anomalies n’est pas complètement élucidé. L’hypothèse d’une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de la protéase d’une part et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d’autre part a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tel qu’un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement tels qu’une plus longue durée de traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L’examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée au dosage effectué à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir «Effets indésirables»).
L’utilisation d’inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (lovastatine et simvastatine) est toutefois contre-indiquée en raison des interactions potentiellement dangereuses (voir «Contre-indications»).
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, y compris Aptivus, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, une réactivation d’herpès ou de zona a été observée au cours d’études cliniques avec Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose.
Tractus gastro-intestinal
Aptivus capsules molles contient du ricinoléate de macrogolglycérol, qui peut entraîner des troubles gastriques et des diarrhées.
Atteintes cutanées
Des éruptions cutanées légères à modérées comprenant des éruptions urticariennes, des éruptions maculo-papuleuses et une photosensibilité ont été rapportées chez des patients traités par Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose. Au cours des essais cliniques de phase III, diverses éruptions cutanées ont été observées jusqu’à la 48semaine chez 15,5% des hommes et chez 20,5% des femmes qui ont été traités par Aptivus en association avec le ritonavir à faible dose. De plus, dans une étude d’interaction sur des volontaires sains de sexe féminin recevant une dose unique d’éthinylestradiol suivie de l’administration d’Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, 33% des sujets ont développé une éruption cutanée. Des éruptions cutanées accompagnées d’une douleur articulaire ou d’une raideur, d’une constriction de la gorge ou d’un prurit généralisé ont été rapportées à la fois chez les hommes et chez les femmes traités par Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose.
Dans l’étude clinique pédiatrique, la fréquence des éruptions cutanées (de tous grades et de toutes causes) au cours des 48 semaines de traitement a été plus élevée que chez les patients adultes.
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Interactions
Le profil d’interaction d’Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est complexe. Pour une description des mécanismes avérés et potentiels d’interaction d’Aptivus, voir la rubrique «Interactions».
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse: L’utilisation concomitante d’abacavir ou de zidovudine avec Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, entraîne une diminution significative des concentrations plasmatiques de ces deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Ainsi, l’utilisation concomitante de la zidovudine ou de l’abacavir avec Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, n’est pas recommandée, à moins qu’il n’existe pas d’autres INTI disponibles adaptés à la prise en charge thérapeutique du patient (voir «Interactions»).
Inhibiteurs de la protéase: L’utilisation concomitante d’Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, avec les inhibiteurs de la protéase amprénavir, atazanavir, lopinavir ou saquinavir (chacun co-administré avec le ritonavir à faible dose), provoque une diminution significative des concentrations plasmatiques de ces inhibiteurs de la protéase (voir «Interactions»).
L’administration concomitante d’un inhibiteur de la protéase et d’Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, n’est pas recommandée. Les patients traités simultanément par Aptivus et amprénavir, tous deux associés à du ritonavir à faible dose, peuvent présenter un risque plus important d’élévation des transaminases hépatiques de grade 3 et 4.
Inhibiteurs de l’HMG-CoA-réductase: Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, augmente les concentrations plasmatiques d’atorvastatine (voir «Interactions»). Cette association n’est pas recommandée. L’utilisation d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA-réductase, tels que la pravastatine, la fluvastatine et la rosuvastatine, doit être envisagée. Cependant, si l’atorvastatine est spécifiquement requise pour la prise en charge thérapeutique du patient, une surveillance attentive est nécessaire.
Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (IPDE5): L’administration concomitante d’Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, avec le vardénafil est contre-indiquée. La prescription d’autres inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (ex. sildénafil, tadalafil) à des patients traités par l’Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, nécessite une attention particulière en raison du risque attendu d’augmentation importante des concentrations des inhibiteurs de la PDE5 et de leurs effets indésirables associés: hypotension, troubles visuels et priapisme. L’utilisation concomitante d’Aptivus associé à du ritonavir à faible dose et du tadalafil a entraîné une exposition plus importante au tadalafil après la première administration d’Aptivus/ritonavir et aucun changement relatif à l’exposition au tadalafil à l’état d’équilibre d’Aptivus/Ritonavir. Lorsque le tadalafil est administré au cours des premiers jours du traitement par Aptivus/ritonavir, il faut administrer la dose de tadalafil la plus faible.
Après 7 à 10 jours de traitement par Aptivus/ritonavir, la dose de tadalafil peut être augmentée en fonction des besoins cliniques (voir «Interactions»).
Contraceptifs oraux et oestrogènes: En raison de la diminution des concentrations plasmatiques d’éthinylestradiol, l’administration concomitante d’Aptivus associé au ritonavir n‘est pas recommandée. Il faut utiliser une autre méthode de contraception ou une méthode complémentaire lorsque les contraceptifs oraux à base d’oestrogène sont co-administrés avec Aptivus, associé au ritonavir à faible dose (voir «Interactions»). Les patientes recevant des oestrogènes comme traitement hormonal substitutif doivent être cliniquement suivies pour des signes d’insuffisance. Les femmes utilisant des oestrogènes peuvent présenter un risque accru d’éruption cutanée non grave.
Analgésiques narcotiques: L’administration concomitante d’une dose unique de méthadone avec Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, a entraîné une réduction d’env. 50% de la concentration de méthadone (AUC et C). Par conséquent, les patients devront faire l’objet d’un suivi attentif en raison du risque de syndrome de sevrage. Une augmentation de la posologie de la méthadone peut être nécessaire. Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, peut provoquer une diminution des concentrations de la mépéridine et une augmentation des concentrations de son métabolite, la normépéridine. Par conséquent, l’augmentation de la posologie de la mépéridine et son utilisation à long terme avec Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, ne sont pas recommandées, en raison de l’augmentation des concentrations de son métabolite normépéridine, ayant à la fois une activité analgésique et stimulante sur le SNC (par exemple, effets convulsivants).
Halofantrine, luméfantrine: L’administration d’halofantrine et de luméfantrine n’est pas recommandée avec Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, en raison de leur profil métabolique et du risque inhérent d’apparition de torsades de pointes.
Anticonvulsivants
Une attention particulière devra être portée en cas de prescription de carbamazépine, de phénobarbital et de phénytoïne. La diminution des concentrations plasmatiques de tipranavir chez les patients prenant ces médicaments de façon concomitante peut entraîner une diminution de l’efficacité d’Aptivus.
Disulfiram/métronidazole: Les capsules molles d’Aptivus contiennent de l’alcool (7% d’éthanol, c’est-à-dire 100 mg par capsule ou 200 mg par dose), qui peut induire des réactions de type antabuse en cas d’administration concomitante avec le disulfiram ou d’autres médicaments à effet antabuse (par exemple, métronidazole).
Fluticasone: L’utilisation concomitante d’Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, avec la fluticasone ou les autres glucocorticoïdes qui sont métabolisés par le CYP3A4 n’est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu du traitement ne l’emporte sur le risque d’effet systémique des corticostéroïdes comprenant le syndrome de Cushing et l’insuffisance surrénalienne (voir «Interactions»).
Midazolam
Lorsqu’Aptivus/ritonavir est administré avec le midazolam par voie parentérale, un suivi clinique attentif de l’apparition d’une dépression respiratoire et/ou d’une sédation prolongée doit être instauré, et un ajustement de la dose doit être envisagé (voir «Interactions»).
Trazodone
L’administration concomitante de trazodone et d’Aptivus associé à du ritonavir à faible dose peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de trazodone. Des effets indésirables tels que nausées, sensation vertigineuse, hypotension et syncope ont été observés au cours de cette étude suite à la co administration de trazodone et de ritonavir. L’association ne doit être utilisée qu’avec prudence, et l’administration d’une plus faible dose de trazodone doit être envisagée.
InteractionsLe profil d’interaction d’Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est complexe et nécessite une attention particulière, notamment lors de l’association avec d’autres traitements antirétroviraux. Le tipranavir co-administré avec le ritonavir à faible dose peut modifier les concentrations plasmatiques d’autres médicaments et les autres médicaments peuvent influencer celles du tipranavir.
Des études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Profil métabolique du tipranavir
Le tipranavir est un substrat, inducteur et inhibiteur de l’iso-enzyme CYP3A du système du cytochrome P450. Lorsqu’il est administré en association avec le ritonavir à la dose recommandée (voir «Posologie/mode d’emploi»), il se produit une inhibition de cette enzyme. L’administration concomitante d’Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, avec des principes actifs principalement métabolisés par le CYP3A, est susceptible de provoquer une modification des concentrations plasmatiques du tipranavir ou des autres principes actifs, ce qui peut modifier leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables (voir le tableau et le détail des médicaments concernés ci-dessous). Les produits spécifiquement contre-indiqués en raison de l’importance attendue des interactions avec le tipranavir et de la survenue éventuelle d’événements indésirables graves sont décrits dans cette rubrique et listés dans la rubrique «Contre-indications».
Une étude phénotypique a été conduite auprès de 16 volontaires sains pour mesurer l’influence de l’administration, pendant 10 jours, de Aptivus capsules associé au ritonavir, sur l’activité des cytochromes hépatiques CYP1A2 (caféine), CYP2C9 (warfarine), CYP2C19 (oméprazole), CYP2D6 (dextrométhorphane) et sur l’activité des CYP3A4/5 (Midazolam) intestinaux et hépatiques CYP2D6 et la P-gylcoprotéine (P-gp) (digoxine). Cette étude a porté sur les effets d’Aptivus 500 mg associé au ritonavir 200 mg administrés deux fois par jour sous forme de capsule, après la première prise et à l’état d’équilibre.
Aptivus solution buvable associée au ritonavir a montré des effets comparables à ceux de Aptivus capsules associé au ritonavir.
Il n’existe pas d’effet net sur le CYP2C9 ou sur la P-gp hépatique, ni après la première dose ni à l’état d’équilibre. Après la première dose, on n’a pas observé d’effet net sur le CYP1A2, mais une induction modérée à l’état d’équilibre. On a observé une légère inhibition sur le CYP2C19 après la première prise et une induction modérée à l’état d’équilibre. Une forte inhibition de l’activité du CYP2D6 et des CYP3A4/5 hépatiques et intestinaux a été observée après la première prise, ainsi qu’à l’état d’équilibre. L’activité de la P-gp intestinale a été inhibée après la première prise, mais aucun effet net n’a toutefois été observé à l’état d’équilibre.
Des études sur des microsomes hépatiques humains indiquent que le tipranavir est un inhibiteur du CYP1A2 du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP2D6. Le ritonavir étant aussi un inhibiteur du CYP2D6, l’effet global de tipranavir/ritonavir consiste vraisemblablement en une inhibition du CYP2D6. Les données d’une étude préalable suggèrent que l’effet global in vivo du tipranavir/ritonavir sur le CYP1A2, le CYP2C9 et le CYP2C19 est le suivant: un potentiel inducteur d’APTIVUS/ritonavir sur le CYP1A2 et dans une moindre mesure sur le CYP2C9 et la P-gp après un traitement de plusieurs jours. Il n’est pas élucidé si le tipranavir inhibe ou active les glucuronosyltransférases. Des études in vitro ont montré que le tipranavir est non seulement un substrat mais aussi un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp).
Il est difficile de prédire l’effet net d’Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, sur la biodisponibilité orale et les concentrations plasmatiques d’agents qui sont à la fois substrat du CYP3A et de la Pgp. L’effet net pourra varier en fonction de l’affinité relative pour le CYP3A et la Pgp des traitements concomitants, et de l’importance du premier passage intestinal et de l’efflux.
Aptivus est métabolisé par le CYP3A et est un substrat de la Pgp. La co-administration d’Aptivus et d’agents inducteurs du CYP3A et/ou de la Pgp est susceptible de diminuer les concentrations du tipranavir et de réduire son effet thérapeutique (voir la liste et le détail des médicaments concernés ci-dessous). La co-administration d’Aptivus et de médicaments qui inhibent la Pgp est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques du tipranavir.
Aucune donnée n’est actuellement disponible afin de déterminer si le tipranavir inhibe ou induit les glucuronosyl transférases.
Tableau 1A
Produit Dosage du Dosage n PK
associé produit de TPV/r
associé (protocole
(protocole des
des études) études)
------------------------------------------------------
Atorvastatine 10 mg 500/200 mg 22 =
(1 dose) 2×/jour
(14 doses)
------------------------------------------------------
Clarithromycine 500 mg 500/200 mg 24 (68) +
2×/jour 2×/jour*
(25 doses)
------------------------------------------------------
Didanosine 400 mg 500/100 mg 5 –
(1 dose) 2×/jour
(27 doses)
------------------------------------------------------
a) Éfavirenz 600 mg 500/100 mg 21 (89) –
1×/jour 2×/jour*
(8 doses)
----------------------------------------------------
b) Éfavirenz 750/200 mg 25 (100) =
2×/jour*
------------------------------------------------------
a) Éthinyl- 0,035/ 500/100 mg 21 –
oestradiol/ 1,0 mg 2×/jour
noréthindrone (1 dose) (21 doses)
----------------------------------------------------
b) Éthinyl- 750/200 mg 13 =
oestradiol/ 2×/jour
noréthindrone (21 doses)
------------------------------------------------------
Fluconazole 100 mg 500/200 mg 20 (68) +
1×/jour 2×/jour*
(12 doses)
------------------------------------------------------
Lopéramide 16 mg 750/200 mg 24 –
(1 dose) 2×/jour
(21 doses)
------------------------------------------------------
Rifabutine 150 mg 500/200 mg 21 =
(1 dose) 2×/jour
(15 doses)
------------------------------------------------------
a) Ténofovir 300 mg 500/100 mg 22 –
(1 dose) 2×/jour
(23 doses)
----------------------------------------------------
b) Ténofovir 750/200 mg 20 =
2×/jour
(23 doses)
------------------------------------------------------
a) Zidovudine 300 mg 500/100 mg 29 –
(1 dose) 2×/jour
(23 doses)
----------------------------------------------------
b) Zidovudine 750/200 mg 25 =
2×/jour
(23 doses)
* Comparaison à l’état d’équilibre par rapport aux données existantes.
«+» = Augmentation.
«-» = Diminution.
«=» = Égal.
Tableau 1B
Produit Relation (IC 90%) de la pharmacociné-
associé tique du tipranavir avec/sans médicament
associé (aucun effet = 1,00)
Cmax AUC Cmin
------------------------------------------------------
Atorva- 0,96 1,08 1,04
statine (0,86; 1,07) (1,00; 1,15) (0,89; 1,22)
------------------------------------------------------
Clari- 1,40 1,66 2,00
thromycine (1,24; 1,47) (1,43; 1,73) (1,58; 2,47)
------------------------------------------------------
Didanosine 1,32 1,08 0,66
(1,09; 1,60) (0,82; 1,42) (0,31; 1,43)
------------------------------------------------------
a) Efavi- 0,79 0,69 0,58
renz (0,69; 0,89) (0,57; 0,83) (0,36; 0,86)
----------------------------------------------------
b) Efavi- 0,97 1,01 0,97
renz (0,85; 1,09) (0,85; 1,18) (0,69; 1,28)
------------------------------------------------------
a) Ethinyl- 1,10 0,98 0,73
estradiol/ (0,98; 1,24) (0,88; 1,11) (0,59; 0,90)
noréthin-
drone
----------------------------------------------------
b) Ethinyl- 1,01 0,98 0,91
estradiol/ (0,96; 1,06) (0,90; 1,07) (0,69; 1,20)
noréthin-
drone
------------------------------------------------------
Fluconazole 1,32 1,50 1,69
(1,18; 1,47) (1,29; 1,73) (1,33; 2,09)
------------------------------------------------------
Lopéramide 1,03 0,98 0,74
(0,92; 1,17) (0,86; 1,12) (0,62; 0,88)
------------------------------------------------------
Rifabutine 0,99 1,00 1,16
(0,93; 1,07) (0,96; 1,04) (1,07; 1,27)
------------------------------------------------------
a) Téno- 0,83 0,82 0,79
fovir (0,74; 0,94) (0,75; 0,91) (0,70; 0,90)
----------------------------------------------------
b) Téno- 0,89 0,91 0,88
fovir (0,84; 0,96) (0,85; 0,97) (0,78; 1,00)
------------------------------------------------------
a) Zido- 0,87 0,82 0,77
vudine (0,80; 0,94) (0,76; 0,89) (0,68; 0,87)
----------------------------------------------------
b) Zido- 1,02 1,02 1,07
vudine (0,94; 1,10) (0,92; 1,13) (0,86; 1,34)
Tableau 2A
Produit Dosage Dosage n PK
associé du produit de TPV/r
associé (protocole
(protocole des études)
des études)
-----------------------------------------------------
Amprénavir/ 600/100 mg 500/200 mg 16 –
RTV¹ 2×/jour 2×/jour 74 –
(27 doses) (28 doses)
-----------------------------------------------------
a) Abacavir¹ 300 mg 250/200 mg 28 –
2×/jour 2×/jour
(43 doses) (42 doses)
----------------------------------------------------
b) Abacavir¹ 750/100 mg 14 –
2×/jour
(42 doses)
----------------------------------------------------
c) Abacavir¹ 1250/100 mg 11 –
2×/jour
(42 doses)
-----------------------------------------------------
Atorvastatine 10 mg 500/200 mg 22 +
(1 dose) 2×/jour
(17 doses)
----------------------------------------------------
Orthohydroxy- 21, 12, –
atorvastatine 17
----------------------------------------------------
Parahydroxy- 13, 22, –
atorvastatine 1
-----------------------------------------------------
Clarithromycine 500 mg 500/200 mg 21 +
2×/jour 2×/jour
(25 doses) (15 doses)
----------------------------------------------------
14-OH-clari- 21 –
thromycine
-----------------------------------------------------
a) Didanosine² 200 mg 250/200 mg 10 –
2×/jour, 2×/jour
>60 kg (42 doses)
(43 doses)
----------------------------------------------------
b) Didanosine² 125 mg 750/100 mg 8 =
2×/jour, 2×/jour
<60 kg (42 doses)
(43 doses)
----------------------------------------------------
c) Didanosine² 1250/100 mg 9 =
2×/jour
(42 doses)
----------------------------------------------------
d) Didanosine² 400 mg 500/100 mg 5 =
(1 dose) 2×/jour
(27 doses)
-----------------------------------------------------
a) Efavirenz² 600 mg 500/100 mg 24 =
1×/jour 2×/jour
(15 doses) (15 doses)
----------------------------------------------------
b) Efavirenz² 750/200 mg 22 =
2×/jour
(15 doses)
-----------------------------------------------------
a) Ethinyl- 0,035 mg 500/100 mg 21 –
estradiol (1 dose) 2×/jour
(21 doses)
----------------------------------------------------
b) Ethinyl- 750/200 mg 13 –
estradiol 2×/jour
(21 doses)
-----------------------------------------------------
a) Fluconazole 200 mg 500/200 mg 19 =
(jour 1) 2×/jour
suivi de (2 ou
14 doses)
100 mg 19 =
1×/jour
(6 ou
12 doses)
-----------------------------------------------------
Lopinavir/ 400/100 mg 500/200 mg 21 –
RTV¹ 2×/jour 2×/jour 69 –
(27 doses) (28 doses)
-----------------------------------------------------
Lopéramide 16 mg 750/200 mg 24 –
N-déméthyl- (1 dose) 2×/jour 24 –
lopéramide (21 doses)
-----------------------------------------------------
a) Lamivudine¹ 150 mg 250/200 mg 64 =
2×/jour 2×/jour
(43 doses) (42 doses)
----------------------------------------------------
b) Lamivudine¹ 750/100 mg 46 =
2×/jour
(42 doses)
----------------------------------------------------
c) Lamivudine¹ 1250/100 mg 35 =
2×/jour
(42 doses)
-----------------------------------------------------
a) Névirapine¹ 200 mg 250/200 mg 26 =
2×/jour 2×/jour
(43 doses) (42 doses)
----------------------------------------------------
b) Névirapine¹ 750/100 mg 22 =
2×/jour
(42 doses)
----------------------------------------------------
c) Névirapine¹ 1250/100 mg 17 =
2×/jour
(42 doses)
-----------------------------------------------------
a) Noréthin- 1,0 mg 500/100 mg 21 =
drone (1 dose) 2×/jour
(21 doses)
----------------------------------------------------
b) Noréthin- 750/200 mg 13 =
drone 2×/jour
(21 doses)
-----------------------------------------------------
Rifabutine 150 mg 500/200 mg 20 +
(1 dose) 2×/jour
(15 doses)
----------------------------------------------------
25-O-desacé- 20 +
tyl-rifabutine
----------------------------------------------------
Rif. + 25-O- 20 +
desacétyl-Rif.³
-----------------------------------------------------
Saquinavir/ 600/100 mg 500/200 mg 20 –
RTV¹ 2×/jour 2×/jour 68 –
(27 doses) (28 doses)
-----------------------------------------------------
a) Stavudine¹ 40 mg 250/200 mg 26 =
2×/jour, 2×/jour
>60 kg; (42 doses)
30 mg 2×/
jour,
<60 kg
(43 doses)
----------------------------------------------------
b) Stavudine¹ 750/100 mg 22 =
2×/jour
(42 doses)
----------------------------------------------------
c) Stavudine¹ 1250/100 mg 19 =
2×/jour
(42 doses)
-----------------------------------------------------
a) Ténofovir 300 mg 500/100 mg 22 –
(1 dose) 2×/jour
(23 doses)
----------------------------------------------------
b) Ténofovir 750/200 mg 20 –
2×/jour
(23 doses)
-----------------------------------------------------
a) Zidovudine² 300 mg 250/200 mg 48 –
2×/jour 2×/jour
(43 doses) (42 doses)
----------------------------------------------------
b) Zidovudine² 750/100 mg 31 –
2×/jour
(42 doses)
----------------------------------------------------
c) Zidovudine² 300 mg 1250/100 mg 23 –
(1 dose) 2×/jour
(42 doses)
----------------------------------------------------
d) Zidovudine² 500/100 mg 29 –
2×/jour
(23 doses)
----------------------------------------------------
e) Zidovudine² 750/200 mg 25 – +
2×/jour
(23 doses)
-----------------------------------------------------
a) Dérivé 500/100 mg 29 +
glucuronidé de 2×/jour
la zidovudine (23 doses)
----------------------------------------------------
b) Dérivé 750/200 mg 25 +
glucuronidé de 2×/jour
la zidovudine (23 doses)
Tableau 2B
Produit Relation (IC 90%) de la pharmacociné-
associé tique du médicament associé avec/sans
tipranavir (aucun effet = 1,00)
Cmax ASC Cmin
-------------------------------------------------------
Amprénavir/ 0,61 0,56 0,45
RTV¹ (0,51;0,73)# (0,49;0,64)# (0,38;0,53)#
----------------------------------------------------
Ampréna- – – 0,44
vir/RTV¹ (0,39;0,49)*
-------------------------------------------------------
a) Abaca- 0,56 0,56 –
vir¹ (0,48;0,66) (0,49;0,63)
----------------------------------------------------
b) Abaca- 0,54 0,64 –
vir¹ (0,47;0,63) (0,55;0,74)
----------------------------------------------------
c) Abaca- 0,48 0,65 –
vir¹ (0,42;0,53) (0,55;0,76)
-------------------------------------------------------
Atorvas- 8,61 9,36 5,19
tatine (7,25;10,21) (8,02;10,94) (4,21;6,40)
----------------------------------------------------
Orthohy- 0,02 0,11 0,07
droxy-ator- (0,02;0,03) (0,08;0,17) (0,06;0,08)
vastatine
----------------------------------------------------
Parahy- 1,04 0,18 0,33
droxy-ator- (0,87;1,25) (0,14;0,24) (NA)
vastatine
-------------------------------------------------------
Clarithro- 0,95 1,19 1,68
mycine (0,83;1,09) (1,04;1,37) (1,42;1,98)
----------------------------------------------------
14-OH- 0,03 0,03 0,05
clarithro- (0,02;0,04) (0,02;0,04) (0,04;0,07)
mycine
-------------------------------------------------------
a) Dida- 0,57 0,67 –
nosine² (0,42;0,79) (0,51;0,88)
----------------------------------------------------
b) Dida- 0,76 0,97 –
nosine² (0,49;1,17) (0,64;1,47)
----------------------------------------------------
c) Dida- 0,77 0,87 –
nosine² (0,47;1,26) (0,47;1,65)
----------------------------------------------------
d) Dida- 0,80 0,90 1,17
nosine² (0,63;1,02) (0,72;1,11) (0,62;2,20)
-------------------------------------------------------
a) Efavi- 1,09 1,04 1,02
renz² (0,99;1,19) (0,97;1,12) (0,92;1,12)
----------------------------------------------------
b) Efavi- 1,12 1,00 0,94
renz² (0,98;1,28) (0,93;1,09) (0,84;1,04)
-------------------------------------------------------
a) Ethinyl- 0,52 0,52 –
estradiol (0,47;0,57) (0,48;0,56)
----------------------------------------------------
b) Ethinyl- 0,48 0,57 –
estradiol (0,42;0,57) (0,54;0,60)
-------------------------------------------------------
a) Fluco- 0,97 0,99 0,98
nazole (0,94;1,01) (0,97;1,02) (0,94;1,02)
----------------------------------------------------
b) Fluco- 0,94 0,92 0,89
nazole (0,91;0,98) (0,88;0,95) (0,85;0,92)
-------------------------------------------------------
Lopinavir/ 0,53 0,45 0,30
RTV¹ (0,40;0,69)# (0,32;0,63)# (0,17;0,51)#
----------------------------------------------------
Lopinavir/ – – 0,48
RTV¹ (0,40;0,58)*
-------------------------------------------------------
Lopéramide 0,39 0,49 –
(0,31;0,48) (0,40;0,61)
----------------------------------------------------
N-Déméthyl- 0,21 0,23 –
lopéramide (0,17;0,25) (0,19;0,27)
-------------------------------------------------------
a) Lami- 0,96 0,95 –
vudine¹ (0,89;1,03) (0,89;1,02)
----------------------------------------------------
b) Lami- 0,86 0,96 –
vudine¹ (0,78;0,94) (0,90;1,03)
----------------------------------------------------
c) Lami- 0,71 0,82 –
vudine¹ (0,62;0,81) (0,66;1,00)
-------------------------------------------------------
a) Névi- 0,97 0,97 0,96
rapine¹ (0,90;1,04) (0,91;1,04) (0,87;1,05)
----------------------------------------------------
b) Névi- 0,86 0,89 0,93
rapine¹ (0,76;0,97) (0,78;1,01) (0,80;1,08)
----------------------------------------------------
c) Névi- 0,71 0,76 0,77
rapine¹ (0,62;0,82) (0,63;0,91) (0,64;0,92)
-------------------------------------------------------
a) Noré- 1,03 1,14 –
thindrone (0,94;1,13) (1,06;1,22)
----------------------------------------------------
b) Noré- 1,08 1,27 –
thindrone (0,97;1,20) (1,13;1,43)
-------------------------------------------------------
Rifabutine 1,70 2,90 2,14
(1,49;1,94) (2,59;3,26) (1,90;2,41)
----------------------------------------------------
25-O-desa- 3,20 20,71 7,83
cétyl- (2,78;3,68) (17,66;24,28) (6,70;9,14)
rifabutine
----------------------------------------------------
Rif. + 1,86 4,33 2,76
25-O-desa- (1,63;2,12) (3,86;4,86) (2,44;3,12)
cétyl-rif.³
-------------------------------------------------------
Saquinavir/ 0,30 0,24 0,18
RTV¹ (0,23;0,40)# (0,19;0,32)# (0,13;0,26)#
----------------------------------------------------
Saquinavir/ – – 0,20
RTV¹ (0,16;0,25)*
-------------------------------------------------------
a) Stavu- 0,90 1,00 –
dine¹ (0,81;1,02) (0,91;1,11)
----------------------------------------------------
b) Stavu- 0,76 0,84 –
dine¹ (0,66;0,89) (0,74;0,96)
----------------------------------------------------
c) Stavu- 0,74 0,93 –
dine¹ (0,69;0,80) (0,83;1,05)
-------------------------------------------------------
a) Téno- 0,77 0,98 1,07
fovir (0,68;0,87) (0,91;1,05) (0,98;1,17)
----------------------------------------------------
b) Téno- 0,62 1,02 1,14
fovir (0,54;0,71) (0,94;1,10) (1,01;1,27)
-------------------------------------------------------
a) Zido- 0,54 0,58 –
vudine² (0,47;0,62) (0,51;0,66)
----------------------------------------------------
b) Zido- 0,51 0,64 –
vudine² (0,44;0,60) (0,55;0,75)
----------------------------------------------------
c) Zido- 0,49 0,69 –
vudine² (0,40;0,59) (0,49;0,97)
----------------------------------------------------
d) Zido- 0,39 0,57 0,89
vudine² (0,33;0,45) (0,52;0,63) (0,81;0,99)
----------------------------------------------------
e) Zido- 0,44 0,67 1,25
vudine² (0,36;0,54) (0,62;0,73) (1,08;1,44)
-------------------------------------------------------
a) Dérivé 0,82 1,02 1,52
glucuronidé (0,74;0,90) (0,97;1,06) (1,34;1,71)
de la zido-
vudine
----------------------------------------------------
b) Dérivé 0,82 1,09 1,94
glucuronidé (0,73;0,92) (1,05;1,14) (1,62;2,31)
de la zido-
vudine
¹ Patients VIH+.
² Patients VIH+ (TPV/r 250 mg/200 mg, 750 mg/200 mg et 1250 mg/100 mg) et volontaires sains (TPV/r 500 mg/100 mg und 750 mg/200 mg).
³ Somme normalisée de la rifabutine et du métabolite actif (25-O-désacétyl-rifabutine).
# Analyse pharmacocinétique intense.
* Dosages thérapeutiques du médicament 8–16 h après administration.
Inhibiteurs de fusion
Enfuvirtide: Dans la population étudiée, l’administration concomitante d’enfuvirtide et d’Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, a entraîné une élévation de la concentration plasmatique minimale à l’état d’équilibre d’environ 45%. On a également enregistré des élévations comparables après association à l’enfuvirtide pour les concentrations plasmatiques minimales de lopinavir (23%) et de saquinavir (63%). Le mécanisme de cette interaction n’est pas connu. Aucun adaptation posologique n’est nécessaire pour le tipranavir ou le ritonavir.
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
Abacavir et Zidovudine: Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, diminue d’environ 40% l’ASC de l’abacavir, et d’environ 35% l’ASC de la zidovudine. Il n’y a aucun effet sur les taux du dérivé glucuronidé de la zidovudine. La pertinence clinique de ces réductions n’a pas été établie, mais elles sont susceptibles d’entraîner une diminution de l’efficacité de ces antirétroviraux. Ainsi, l’utilisation concomitante d’Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, avec l’abacavir ou la zidovudine n’est pas recommandée, à moins qu’il n’existe pas d’autres INTI disponibles adaptés à la prise en charge thérapeutique du patient. Dans ce cas, aucun ajustement de la posologie d’abacavir ou de zidovudine ne peut être recommandé (voir «Mises en garde et précautions»).
Didanosine: Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, provoque une diminution de l’ASC de la didanosine. La pertinence clinique de cette réduction des taux de didanosine n’a pas été établie. Les comprimés gastro-résistants de didanosine doivent être administrés au moins 2 heures avant ou après la prise d’Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, afin d’éviter une incompatibilité des formulations.
Stavudine et lamivudine: Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, ne provoque pas de modification significative de l’ASC de la stavudine ou de la lamivudine. Aucune adaptation de la dose de stavudine ou de lamivudine n’est recommandée.
Inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse
Ténofovir: Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, ne provoque pas de modification significative des concentrations plasmatiques du ténofovir. Aucune adaptation de la dose de ténofovir n’est recommandée.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
Névirapine: Aucune interaction significative n’a été observée entre Aptivus associé au ritonavir à faible dose et à la névirapine. C’est pourquoi aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Éfavirenz: Éfavirenz 600 mg une fois par jour à l’état d’équilibre, associé à Aptivus à l’état d’équilibre co-administré au ritonavir à faible dose (500/200 mg deux fois par jour), n’ont pas entraîné d’effet significatif sur l’ASC et la Cde tipranavir (baisse de 2,9% et de 8,3%) et ont entraîné une augmentation du Cp(19,2%) non pertinente sur le plan clinique.
Aptivus co-administré avec le ritonavir n’a pas entraîné d’effet significatif sur l’ASC et la Cd’éfavirenz.
Inhibiteurs de la protéase
Amprénavir, atazanavir, lopinavir, saquinavir: Au cours d’une étude clinique effectuée avec une association de deux inhibiteurs de la protéase boostés chez des adultes infectés par le VIH et ayant déjà reçu de multiples traitements, Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, a diminué les Cde l’amprénavir, du lopinavir et du saquinavir respectivement de 55%, 70% et 78%. Dans une études d’interactions menée chez des sujets sains, on a également observé une diminution de 81% de la Cd’atazanavir. Ainsi, l’administration concomitante d’Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, avec amprénavir, atazanavir, lopinavir ou saquinavir respectivement associés au ritonavir à faible dose, n’est pas recommandée, la pertinence clinique de cette réduction de leurs taux n’ayant pas été établie. Néanmoins, si l’association est considérée comme nécessaire, on ne peut actuellement pas recommander d’adaptation posologique.
On ne dispose actuellement d’aucune donnée sur les éventuelles interactions d’Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, avec des inhibiteurs de la protéase autres que ceux listés ci-dessus. En conséquence, leur association au tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, n’est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Anticonvulsivants
La carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne doivent être utilisés avec prudence en cas d’association avec Aptivus, co-administré avec ritonavir. L’administration concomitante de carbamazépine 200 mg deux fois par jour a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de la carbamazépine (d’environ 23% [moyenne arithmétique] de la Cde la quantité totale de carbamazépine et d’époxy-10, 11-carbamazépine; toutes deux sont pharmacologiquement actives) ainsi qu’une diminution de la Cde tipranavir (d’env. 61% par rapport aux valeurs témoins connues), ce qui peut entraîner une diminution de l’efficacité.
Antifongiques
Fluconazole: Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, n’interfère pas de façon importante sur les paramètres pharmacocinétiques à l’équilibre du fluconazole. Le fluconazole augmente l’ASC et la Cdu tipranavir de respectivement 56% et 104%, en comparaison à des données existantes. Aucune adaptation posologique n’est recommandée. Il est déconseillé d’utiliser des doses de fluconazole supérieures à 200 mg/jour.
Itraconazole/kétoconazole: D’après des considérations théoriques, Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, devrait augmenter les concentrations d’itraconazole ou de kétoconazole. L’itraconazole ou le kétoconazole doivent donc être utilisés avec précaution (l’utilisation de doses supérieures à 200 mg/jour n’est pas recommandée).
Voriconazole: En raison des nombreux systèmes d’isoenzymes CYP impliqués dans le métabolisme du voriconazole, il est difficile de prédire le type d’interaction avec Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose.
Inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase
Simvastatine et lovastatine: Le métabolisme des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase simvastatine et lovastatine est fortement dépendant du CYP3A. En conséquence, l’utilisation concomitante d’Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, et de simvastatine ou de lovastatine est contre-indiquée en raison du risque accru de myopathie, dont la rhabdomyolyse (voir «Contre-indications»).
Atorvastatine: Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, multiplie par environ 8 à 10 les concentrations plasmatiques d’une dose unique d’atorvastatine et diminue d’environ 85% les ASC de ses métabolites. L’atorvastatine ne modifie pas significativement l’ASC, la Cou la Cdu tipranavir. L’association n’est pas recommandée. L’utilisation d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA-réductase doit être envisagée, tels que la pravastatine, la fluvastatine ou la rosuvastatine. Cependant, si l’atorvastatine est spécifiquement requise pour la prise en charge thérapeutique du patient, une surveillance attentive est nécessaire (voir «Mises en garde et précautions»).
Inducteurs des isoenzymes CYP
La prudence est de rigueur lors de la co-administration d’Aptivus, associé au ritonavir, et d’autres médicaments qui sont connus pour être des inducteurs du cytochrome 3A4, car un échec thérapeutique et un développement accéléré d’une résistance sont possibles. Il s’agit en particulier de phénytoïne, phénobarbital, primidone et topiramate.
Rifampicine: La co-administration de rifampicine et d’inhibiteurs de la protéase diminue de façon importante les concentrations des inhibiteurs de la protéase. L’utilisation concomitante d’Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, et de rifampicine devrait entraîner des concentrations sub-optimales de tipranavir, susceptibles d’entraîner la disparition de la réponse virologique et l’apparition possible de résistances au tipranavir. L’utilisation concomitante d’Aptivus et de rifampicine est par conséquent contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Le recours à d’autres agents antibactériens tels que la rifabutine doit être envisagé.
Rifabutine: Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de rifabutine et de son métabolite actif par un facteur proche de 3 et de 20, respectivement. La rifabutine augmente de 16% la Cdu tipranavir. Il est recommandé de diminuer d’au moins 75% la posologie habituelle de la rifabutine, qui est généralement de 300 mg/jour (c’est-à-dire 150 mg tous les deux jours ou trois fois par semaine). Les patients recevant de la rifabutine conjointement avec Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne l’apparition d’effets indésirables associés au traitement par la rifabutine. Une diminution posologique supplémentaire peut s’avérer nécessaire.
Millepertuis (Hypericum perforatum): L’utilisation concomitante de préparations phytothérapeutiques à base de millepertuis ( Hypericum perforatum ) est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques du tipranavir, par l’intermédiaire de l’induction des enzymes métabolisant le médicament. Par conséquent ce type de préparations phytothérapeutiques ne doit pas être administré de façon concomitante avec Aptivus. Si un patient prend déjà du millepertuis, il convient d’arrêter le millepertuis, de vérifier la charge virale et si possible les concentrations de tipranavir. En effet, les concentrations de tipranavir peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis et la dose d’Aptivus peut devoir être ajustée. L’effet inducteur du millepertuis peut durer pendant au moins 2 semaines après l’arrêt du traitement (voir «Contre-indications»).
Inhibiteurs des isoenzymes CYP
Clarithromycine: Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, augmente l’ASC et la Cde la clarithromycine de respectivement 19% et 68%, et diminue de plus de 95% l’ASC du métabolite actif 14-hydroxylé. Bien que cette modification des paramètres de la clarithromycine ne soit pas considérée comme cliniquement significative, la réduction de l’ASC du métabolite 14-hydroxylé doit être prise en compte pour le traitement des infections à Haemophilus influenzae , dans lesquelles ce métabolite est le plus actif.
La clarithromycine augmente de plus de 100% la Cdu tipranavir; cette augmentation importante de la Cpeut être cliniquement significative. L’apparition de signes de toxicité doit être étroitement surveillée chez les patients sous clarithromycine à des doses supérieures à 500 mg deux fois par jour. En cas d’insuffisance rénale, les adaptations posologiques suivantes doivent être envisagées: la dose de clarithromycine doit être réduite de 50% chez les patients dont la CLest comprise entre 30 et 60 ml/min, et de 75% chez les patients dont la CLest <30 ml/min. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire si la fonction rénale est normale.
Autres principes actifs
La co-administration d’Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, et de substances actives dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A, et pour lesquelles une augmentation des concentrations plasmatiques peut entraîner des événements indésirables graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, est contre-indiquée. Ces substances actives incluent les antiarythmiques (amiodarone, bépridil, quinidine), les antihistaminiques (astémizole, terfénadine), les dérivés de l’ergot de seigle (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine), les stimulants de la motricité gastro-intestinale (cisapride), les neuroleptiques (pimozide, sertindole) et les sédatifs/hypnotiques (triazolam, midazolam), inhibiteurs de l’HMG-CoA-réductase (lovastatine, simvastatine) et inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (IPDE5) (vardénafil) (voir «Contre-indications»).
De plus, la co-administration d’Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, et de médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP2D6, tels que la flécaïnide et la propafénone (antiarythmiques), est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Certains anti-infectieux ne sont pas recommandés (halofantrine, luméfantrine), ainsi que divers autres agents (toltérodine) (voir «Mises en garde et précautions»).
Contraceptifs oraux/oestrogènes: Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, diminue de 50% l’ASC et la Cde l’éthinylestradiol, mais ne modifie pas significativement le profil pharmacocinétique de la noréthindrone. L’administration concomitante d’Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, n’est pas recommandée. En cas d’utilisation concomitante de contraceptifs oraux à base d’oestrogènes et d’Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, une autre méthode de contraception ou une méthode complémentaire doit être utilisée. Les préservatifs sont recommandés pour des raisons de principe. Les patientes recevant des oestrogènes comme traitement hormonal substitutif doivent être cliniquement suivies pour des signes d’insuffisance ostrogénique (voir «Mises en garde et précautions»).
Midazolam
L’utilisation concomitante d’Aptivus, co-administré avec ritonavir à faible dose, et de midazolam administré par voie orale est contre-indiquée. Le ritonavir est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et perturbe de ce fait les médicaments métabolisés par cette enzyme. Les concentrations d’une dose unique de midazolam administrée par voie intraveineuse avec Aptivus/ritonavir à l’état d’équilibre ont été multipliées par 2,8 fois (ASC). Après administration orale de midazolam, l’exposition (ASC) était 10 fois plus élevée (voir «Contre-indications»).
Lorsqu’Aptivus/ritonavir est administré avec le midazolam par voie parentérale, un suivi clinique attentif de l’apparition d’une dépression respiratoire et/ou d’une sédation prolongée doit être instauré, et un ajustement de la dose doit être envisagé.
Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (IPDE5): L’administration concomitante d’Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, avec le vardénafil est contre-indiquée. La prescription d’autres inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (ex. sildénafil, tadalafil) à des patients traités par l’Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, nécessite une attention particulière en raison du risque attendu d’augmentation importante des concentrations des inhibiteurs de la PDE5 et de leurs effets indésirables associés: hypotension, troubles visuels et priapisme.
L’utilisation concomitante d’Aptivus associé à du ritonavir à faible dose et du tadalafil a entraîné une exposition 2,3 fois plus importante au tadalafil après la première administration d’Aptivus/ritonavir et aucun changement relatif à l’exposition au tadalafil à l’état d’équilibre d’Aptivus/Ritonavir. Lorsque le tadalafil est administré au cours des premiers jours du traitement par Aptivus/ritonavir, il faut administrer la dose de tadalafil la plus faible. Après 7 à 10 jours de traitement par Aptivus/ritonavir, l’état d’équilibre du tipranavir et du ritonavir est atteint et la dose de tadalafil peut malgré tout être augmentée en fonction des besoins cliniques.
Analgésiques narcotiques (méthadone/mépéridine): L’administration concomitante d’une dose unique de méthadone avec Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, a entraîné une réduction d’env. 50% de la concentration de méthadone (ASC et C). Par conséquent, les patients devront faire l’objet d’un suivi attentif en raison du risque de syndrome de sevrage. Une augmentation de la posologie de la méthadone peut être nécessaire. Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, peut provoquer une diminution des concentrations de la mépéridine et une augmentation des concentrations de son métabolite, la normépéridine. Par conséquent, l’augmentation de la posologie de la mépéridine et son utilisation à long terme avec Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, ne sont pas recommandées, en raison de l’augmentation des concentrations de son métabolite normépéridine, ayant à la fois une activité analgésique et stimulante sur le SNC (par exemple, effets convulsivants).
Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus): L’administration concomitante d’Aptivus associé au ritonavir à faible dose et de substrats du CYP3A4/5 a révélé une forte inhibition après la première administration ainsi qu’à l’état d’équilibre d’Aptivus/ritonavir. Lors de l’administration concomitante d’Aptivus associé au ritonavir à faible dose avec un substrat de la P-gp, on a observée une inhibition modérée de la P-gp après la première prise d’Aptivus/ritonavir, mais pas d’inhibition de la P-gp à l’état d’équilibre. On peut s’attendre à des conséquences similaires avec cet immunosuppresseur, mais l’effet net des conséquences en partie antagonistes n’est pas prévisible. Une surveillance des concentrations sanguines est recommandée en cas de prise concomitante de ces médicaments et d’Aptivus/ritonavir.
Warfarine et autres anticoagulants: Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, combiné à la S-warfarine a entraîné une augmentation de 18% de l’exposition à la S-warfarine après la première administration d’Aptivus/ritonavir ainsi que de 12% à l’état d’équilibre d’Aptivus/ritonavir, ce qui peut être associé à une augmentation des valeurs de l’INR («International Normalised Ratio») et du risque de saignements.
Un suivi étroit clinique et biologique (mesure de l’INR) est recommandé quand ces produits sont associés.
Antiacides: Lorsque Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, était administré avec 20 ml d’une suspension buvable antiacide à base d’aluminium et de magnésium, l’ASC, la Cet la Cdu tipranavir étaient réduites de 25-29%. L’administration d’Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, et des antiacides doit être séparée par un intervalle d’au moins deux heures.
Inhibiteurs de la pompe à proton
Oméprazole/ésoméprazole: L’administration concomitante avec Aptivus/ritonavir entraîne une diminution de l’ASC et de la Cd’oméprazole de respectivement 71% et 73%. Aucune modification cliniquement pertinente du tipranavir/ritonavir à l’état d’équilibre n’a été observée. Lors de l’administration concomitante d’Aptivus/ritonavir une augmentation de la dose d’oméprazole peut être envisagée.
Antagonistes des récepteurs H2
A ce jour aucune donnée n’est disponible avec les inhibiteurs de la pompe à proton ou les antagonistes des récepteurs H2. Cependant, une diminution des concentrations plasmatiques de tipranavir peut survenir, en raison de l’augmentation du pH gastrique si ces médicaments sont administrés avec Aptivus, associé au ritonavir à faible dose. La prudence est requise dans ce cas.
Théophylline: Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, devrait entraîner une diminution des concentrations de théophylline. Il pourra s’avérer nécessaire d’augmenter la posologie de la théophylline et d’envisager une surveillance thérapeutique.
Désipramine: Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, devrait entraîner une augmentation des concentrations de désipramine. Une diminution de la posologie et une surveillance des concentrations de désipramine sont recommandées.
Lopéramide: Une étude d’interaction pharmacodynamique réalisée chez des volontaires sains a démontré que l’administration concomitante de lopéramide et d’Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, ne provoque aucune modification cliniquement significative de la réponse respiratoire au dioxyde de carbone. L’analyse pharmacocinétique a montré que l’ASC et la Cdu lopéramide sont diminuées de respectivement 51% et 61% et la Cdu tipranavir de 26%. La pertinence clinique de ces modifications n’est pas connue.
Propionate de fluticasone (interaction avec le ritonavir): Au cours d’une étude clinique où le ritonavir (capsules de 100 mg, deux fois par jour) était co-administré avec 50 µg de propionate de fluticasone intranasal (4 fois par jour) pendant 7 jours, chez le volontaire sain, les taux plasmatiques de propionate de fluticasone ont augmenté de façon significative, alors que les taux de cortisol intrinsèques ont diminué d’environ 86% (intervalle de confiance à 90%: 82–89%). Des effets plus importants peuvent être attendus lorsque le propionate de fluticasone est inhalé. Des effets systémiques des corticostéroïdes, incluant syndrome de Cushing et insuffisance surrénalienne, ont été rapportés chez des patients recevant du ritonavir et du propionate de fluticasone administré par voie inhalée ou intranasale; cela peut également se produire avec d’autres corticostéroïdes métabolisés via le CYP3A, par exemple le budésonide. En conséquence, l’administration concomitante de tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, et de ces glucocorticoïdes n’est pas recommandée à moins que le bénéfice attendu du traitement ne l’emporte sur le risque d’effet systémique des corticostéroïdes (voir «Mises en garde et précautions»). Une diminution de la dose des glucocorticoïdes doit être envisagée, avec un suivi attentif des effets locaux et systémiques, ou bien un changement pour un glucocorticoïde qui n’est pas un substrat du CYP3A4 (par exemple la béclométhasone). De plus, en cas de décision d’arrêt du glucocorticoïde, une diminution progressive de la dose peut devoir être effectuée sur une plus longue période. Les effets d’une exposition systémique élevée à la fluticasone sur les taux plasmatiques de ritonavir ne sont pas actuellement connus.
Grossesse/AllaitementIl n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation d’Aptivus chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, après exposition à des doses correspondant aux doses thérapeutiques chez l’homme (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. Aptivus ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel chez le foetus.
Allaitement
Conformément aux recommandations déconseillant aux femmes infectées par le VIH d’allaiter leurs nourrissons quelles que soient les circonstances, afin d’éviter tout risque de transmission mère-enfant du virus, les mères doivent arrêter l’allaitement lors d’un traitement par Aptivus.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLes effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
Les patients doivent être informés du fait que les capsules molles d’Aptivus contiennent une petite quantité d’alcool (7% d’éthanol, c’est-à-dire 100 mg par capsule ou 200 mg par dose).
Effets indésirablesAdultes
Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, a été évalué en association avec d’autres antirétroviraux sur un total de 6308 patients adultes infectés par le VIH, lors d’essais cliniques y compris «en usage compassionnel». Parmi ceux-ci, 1299 prétraités ont reçu la dose de 500 mg/200 mg deux fois par jour dans le cadre d’études cliniques officielles. 909 adultes prétraités, dont 541 dans les essais pivots de phase III RESIST-1 et RESIST-2, ont été traités pendant au moins 48 semaines.
Dans les études RESIST-1 et RESIST-2, les effets indésirables les plus fréquents dans le bras Aptivus/ritonavir étaient les suivantes: diarrhée, nausées, céphalées, fièvre, vomissements, fatigue et douleurs abdominales. Les probabilités de Kaplan-Meier relatives aux effets indésirables en semaine 48, ayant entraîné l’arrêt du traitement, étaient de 13,3% chez les patients traités par Aptivus/ritonavir et de 10,8% chez les patients du bras de comparaison.
Les éléments de sécurité clinique suivants (hépatotoxicité, hyperlipidémie, saignements, éruptions cutanées) ont été relevés à une fréquence plus importante chez les patients traités par Aptivus/ritonavir que dans le bras comparateur des patients traités dans les essais cliniques RESIST, ou ont été observés au cours de l’administration d’Aptivus/ritonavir. La significativité clinique de ces observations n’a pas encore été complètement explorée.
Hépatotoxicité
Après 48 semaines de suivi, la fréquence des anomalies au niveau des ALAT et/ou d’ASAT de grade 3 ou 4 a été plus élevée chez les patients traités par Aptivus/ritonavir en comparaison avec ceux traités dans le bras comparateur (10,0% et 3,4%, respectivement). Des analyses multivariées ont montré que des taux de base d’ALAT ou d’ASAT au dessus d’un Grade 1 DAIDS et une co-infection avec une hépatite B ou C étaient des facteurs de risque de ces élévations. La plupart des patients ont pu poursuivre le traitement par Aptivus/ritonavir.
Hyperlipidémie
Des élévations de triglycérides de grade 3 ou 4 sont apparues plus fréquemment dans le bras Aptivus/ritonavir par rapport au bras comparateur. A 48 semaines, ces taux étaient de 25,2% chez les patients du bras Aptivus/ritonavir et de 15,6% dans le bras comparateur.
Saignements
Chez les patients des études RESIST recevant Aptivus/ritonavir le risque de saignements était plus élevé: à 24 semaines le risque relatif était de 1,98 (IC 95% = 1,03–3,80). Après 48 semaines, le risque relatif était de 1,27 (IC: 0,76–2,12). Il n’y a pas eu de signe d’événements hémorragiques et pas de différence au niveau des paramètres de la coagulation entre les groupes de traitement. La significativité de ces données est en cours d’évaluation plus approfondie.
Saignements intracrâniens
Chez quelques patients, l’administration d’Aptivus et de ritonavir à faible dose a été associée à des saignements intracrâniens (SIC) fatals et non-fatals. Beaucoup de ces patients ont présenté d’autres états cliniques associés ou ont été traités par des co-médications ayant probablement provoqué ou participé à la survenue d’un SIC. En revanche, une relation avec Aptivus n’a pas pu être exclue dans certains cas. De manière générale, les patients atteints n’ont pas présenté d’anomalies des examens de laboratoire (hématologie, coagulation), même immédiatement avant la survenue d’un SIC. La mesure des paramètres de la coagulation n’est donc pas actuellement indiquée en routine pendant le traitement par Activus.
L’incidence plus élevée du risque de SIC des patients participant aux études Aptivus a déjà été observée dans le passé chez d’autres patients atteints de la maladie HIV/SIDA à un stade avancé.
Éruptions cutanées
Une étude d’interaction chez les femmes entre Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, et l’éthinylestradiol/noréthindrone a montré une fréquence élevée d’éruptions cutanées non graves. Dans les essais cliniques RESIST, le risque d’éruption cutanée a été similaire entre les bras Aptivus/ritonavir et comparateur (16,3% vs 12,5%) (voir «Mises en garde et précautions»). Aucun cas de syndrome de Stevens-Johnson ni de Syndrome de Lyell n’a été rapporté dans le programme de développement clinique d’Aptivus.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés quelle que soit l’intensité (Grades 1 à 4) survenus dans les essais cliniques de phase III dans le bras Aptivus/ritonavir (n= 749) sont listés ci-dessous par classe de système organe et fréquence conformément aux catégories suivantes: très fréquent: >1/10, fréquent: >1/100, <1/10.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, anorexie.
Affections du système nerveux
Fréquent: céphalée.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: diarrhée (15,1%), nausée (12,6%).
Fréquent: vomissement, flatulence, distension abdominale, douleur abdominale, selles molles, dyspepsie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: éruption cutanée, prurit.
Troubles généraux
Fréquent: fatigue.
Les effets indésirables cliniquement significatifs d’intensité modérée à sévère s’étant produits chez moins de 1% (<1/100) des patients adultes au cours de tous les essais cliniques de phase II et III, ayant reçu la dose de Aptivus/ritonavir de 500/200 mg (n= 1397), sont listés ci-après par classe de système d’organe et fréquence conformément aux catégories suivantes: occasionnel: >1/1000–<1/100, rare: <1/1000.
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Occasionnel: anémie, neutropénie, thrombocytopénie.
Affections du système immunitaire
Occasionnel: réaction d’hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnel: diminution de l’appétit, diabète, hyperamylasémie, hypercholestérolémie.
Rare: déshydratation, amaigrissement du visage (joues creusées), hyperglycémie.
Affections psychiatriques
Occasionnel: insomnie, troubles du sommeil.
Affections du système nerveux
Occasionnel: étourdissement, neuropathie périphérique, somnolence.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnel: dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Occasionnel: reflux gastro-oesophagien, pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Occasionnel: hépatite, hépatite cytolytique, hépatite toxique, stéatose hépatique.
Rare: insuffisance hépatique (y compris d’issue fatale), hyperbilirubinémie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: exanthème, lipoatrophie, lipodystrophie acquise, lipohypertrophie.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Occasionnel: crampe musculaire, myalgie.
Affection du rein et des voies urinaires
Occasionnel: insuffisance rénale.
Troubles généraux
Occasionnel: syndrome pseudo-grippal, malaise, fièvre.
Investigations
Occasionnel: élévation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT), test de la fonction hépatique anormal (ALAT, ASAT), perte de poids, augmentation de la lipase.
Anomalies biologiques
Les fréquences des anomalies biologiques importantes cliniquement (Grade 3 ou 4) rapportées après 48 semaines chez au moins 2% des patients dans les bras Aptivus/ritonavir au cours des essais cliniques de phase III (RESIST-1 et RESIST-2) correspondaient à une augmentation des ASAT (6,1%), une augmentation des ALAT (9,6%), une augmentation de l’amylase (6,0%), une augmentation du cholestérol (4,2%), une augmentation des triglycérides (24,9%), et une diminution du nombre de globules blancs (5,7%).
Au cours des essais cliniques RESIST-1 et RESIST-2 se poursuivant jusqu’à 96 semaines, le pourcentage de patients présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT de grade 2–4 est passé de 26% en semaine 48 à 29,3% en semaine 96 avec Aptivus/ritonavir par comparaison à une augmentation de 13,7% en semaine 48 à 14,6% en semaines 96 pour le comparateur inhibiteur de la protéase/ritonavir. Ces résultats montrent que le risque de développer une augmentation des transaminases est plus faible au cours de la 2année de traitement qu’au cours de la 1année. Le pourcentage de patients qui ont développé une élévation des ALAT et/ou des ASAT de grade 3–4 est passé de 10,0% en semaine 48 à 14,7% en semaine 96 avec Aptivus/ritonavir à faible dose. Dans le bras avec le comparateur inhibiteur de la protéase/ritonavir, les valeurs sont passées de 3,4% (semaine 48) à 4,5% (semaine 96).
Les traitements par association d’antirétroviraux, y compris les traitements contenant un inhibiteur de la protéase, sont associés, chez certains patients, à une redistribution de la masse grasse corporelle, incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison). Les inhibiteurs de la protéase sont également associés à des anomalies métaboliques telles qu’hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l’insuline et hyperglycémie. Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, une rhabdomyolyse, ont été rapportés avec les inhibiteurs de la protéase, en particulier en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître (syndrome de restauration immunitaire) (voir «Mises en garde et précautions»).
Une réactivation des virus de l’herpès et du zona a été observée au cours des essais RESIST.
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
Les effets indésirables ont été similaires à ceux observés chez l’adulte, à l’exception des vomissements, des éruptions cutanées et de la fièvre qui ont été rapportés plus fréquemment chez l’enfant que chez l’adulte. Les anomalies biologiques les plus fréquemment rapportées pendant le traitement étaient les mêmes que celles observées chez les adultes.
Effets indésirables modérés ou sévères rapportés le plus fréquemment chez les patients pédiatriques âgés de 2 à moins de 12 ans (rapportés chez au moins 2 enfants, étude 1182.14, analyses sur 48 semaines, Full Analysis Set).
Nombre total de patients traités (N) 62
Événements (n [%])
------------------------------------------------------
Diarrhée 4 (6,5)
Vomissement 3 (4,8)
Nausées 3 (4,8)
Douleurs abdominales¹ 3 (4,8)
Fièvre 4 (6,5)
Éruption cutanée² 4 (6,5)
Augmentation de la GGT 4 (6,5)
Augmentation des ALAT 2 (3,2)
Anémie 2 (3,2)
¹ Comprend douleurs abdominales (N= 1), la dysphagie (N= 1) et la gêne épigastrique (N= 1).
² Le terme éruption cutanée comprend un ou plusieurs des termes préférentiels suivants: éruption cutanée, éruption médicamenteuse, éruption maculeuse, éruption papuleuse, érythème, éruption maculo-papuleuse, éruption prurigineuse et urticaire.
Effets indésirables modérés ou sévères rapportés le plus fréquemment chez les patients adolescents âgés de 12 à 18 ans (rapportés chez au moins 2 enfants, étude 1182.14, analyses sur 48 semaines, Full Analysis Set)
Nombre total de patients traités (N) 28
Événements (n [%])
------------------------------------------------------
Vomissement/haut-le coeur 3 (10,7)
Nausées 2 (7,1)
Douleurs abdominales¹ 2 (7,1)
Eruption cutanée² 3 (10,7)
Insomnie 2 (7,1)
Augmentation des ALAT 4 (14,3)
¹ Comprend les douleurs abdominales (n= 1) et la dyspepsie (n= 1).
² Le terme éruption cutanée comprend un ou plusieurs des termes préférentiels suivants: éruption cutanée, éruption médicamenteuse, éruption maculeuse, éruption papuleuse, érythème, éruption maculo-papuleuse, éruption prurigineuse et urticaire.
On ne dispose d’aucune données pour les enfants de moins de 2 ans.
SurdosageIl n’y a pas d’antidote connu à Aptivus en cas de surdosage. Le traitement du surdosage doit comporter des mesures de surveillance générales, incluant un suivi des signes vitaux et la surveillance de l’état clinique du patient. Si cela est indiqué, l’élimination du tipranavir non absorbé doit être obtenu par vomissement ou lavage gastrique. L’administration de charbon activé peut également être utilisée pour aider à l’élimination du produit non absorbé. Le tipranavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de ce produit.
Propriétés/EffetsCode ATC: J05AE09
Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1) code pour une aspartyl protéase essentielle pour le clivage et la maturation du précurseur des protéines virales. Le tipranavir est un inhibiteur non peptidique de la protéase du VIH-1, qui inhibe la réplication virale en empêchant la maturation des particules virales.
Activité antivirale in vitro
Le tipranavir inhibe la réplication de souches de laboratoire de VIH-1 et d’isolats cliniques dans des modèles d’infection de lymphocytes T, avec des concentrations efficaces à 50% (CE) et à 90% (CE) comprises respectivement entre 0,03–0,07 µM (18 à 42 ng/ml) et 0,07–0,18 µM (42 à 108 ng/ml). Le tipranavir a démontré une activité antivirale in vitro contre un large panel d’isolats du VIH-1 du groupe M sous type non-B (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Les isolats du groupe O et du VIH-2 ont, in vitro , une sensibilité réduite au tipranavir, avec des CE50 comprises entre 0,164–1 µM et 0,233–0,522 µM, respectivement.
Les études de liaison aux protéines ont montré une diminution de l’activité antivirale du tipranavir, d’un facteur de 3,75 en moyenne, en présence de sérum humain. Lors d’associations in vitro avec d’autres antirétroviraux, le tipranavir a montré des effets additifs à antagonistes avec des antiprotéases (amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir) et généralement un effet additif avec les INNTI (délavirdine, éfavirenz et névirapine) et les INTI (abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine). Aptivus a eu un effet synergique avec l’inhibiteur de fusion VIH enfuvirtide. L’association in vitro de tipranavir et adéfovir ou de ribavirine, utilisée pour le traitement de l’hépatite virale, n’a pas présenté d’antagonisme.
Résistances
L’apparition de résistances in vitro au tipranavir est un phénomène lent et complexe. En particulier, lors d’une étude in vitro de résistance, une souche de VIH-1 dont la résistance au tipranavir s’était accrue de 87 fois a été sélectionnée au bout de 9 mois et présentait 10 mutations au niveau de la protéase (L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L et I84V), ainsi qu’une mutation au niveau du site de clivage de la polyprotéine gag CA/P2. Des études de génétique inverse ont montré que la présence d’au moins 6 mutations sur le gène de la protéase (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) était nécessaire pour conférer une diminution d’un facteur >10 de la sensibilité au tipranavir, alors qu’un génotype présentant la totalité des 10 mutations entraînait une diminution d’un facteur 69 de cette sensibilité. Dans des conditions in vitro , il existe une corrélation inverse entre le degré de résistance au tipranavir et la capacité de réplication des virus. Des virus recombinants, montrant une sensibilité au tipranavir diminuée d’un facteur ≥3 ont un taux de réplication inférieur à 1% par rapport à celui enregistré dans les mêmes conditions avec le VIH-1 de type sauvage. Des virus résistants au tipranavir, qui ont émergé in vitro de types sauvages du VIH-1, ont présenté une diminution de leur sensibilité aux antiprotéases suivantes: amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir et ritonavir, mais sont toutefois restés sensibles au saquinavir.
Une série d’analyses de régression multiple par étape portant sur les génotypes déterminés initialement et sous traitement, à partir de toutes les études cliniques, a montré que 16 acides aminés étaient associés à la diminution de la sensibilité au tipranavir et/ou à une diminution de la réponse virologique au bout de 24 semaines: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D et 84V. Les isolats cliniques présentant une diminution de plus de 10 fois de la sensibilité au tipranavir, présentaient huit mutations ou plus parmi celles associées au tipranavir. Lors des essais cliniques de Phase II et de Phase III, les génotypes obtenus en cours de traitement chez 276 patients ont montré que les principales mutations émergentes sous Aptivus concernaient L33F/I/V, V82T/L et I84V. L’association de ces trois mutations est généralement nécessaire pour que la sensibilité soit réduite. Les mutations en position 82 apparaissent selon deux mécanismes: l’un par la mutation 82A préexistante qui sélectionne la mutation 82T et l’autre par un virus de type sauvage présentant la mutation 82V qui sélectionne la mutation 82L.
Dans une étude menée auprès de 373 patients non traités préalablement, on a analysé le développement d’une résistance de la protéase chez 17 patients, qui ont présenté un rebond virologique après un schéma thérapeutique incluant Aptivus/ritonavir. Chez ces patients, dont le virus ne présentair aucune mutation préalable aux inhibiteurs de la protéase en début d’étude, aucun virus n’a développé de résistance aux inhibiteurs de la protéase.
Chez 28 enfants et adolescents issus de l’étude clinique 1182.14, qui ont présenté un échec virologique ou une non-réponse, les substitutions codons-acides aminés étaient comparables à celles observées chez l’adulte. Comme chez l’adulte, la sensibilité réduite au tipranavir était associée chez l’enfant et l’adolescent à la survenue de mutations.
Résistances croisées
Le tipranavir maintient une activité antivirale significative (résistance 4 fois plus basse) sur la majorité des isolats cliniques du VIH-1 qui, après traitement, ont fait preuve d’une sensibilité diminuée aux inhibiteurs de la protéase actuellement disponibles: amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir et saquinavir. Pour des virus provenant de patients multi-traités ayant reçu de nombreuses antiprotéases peptidiques, il est rare d’observer une augmentation de plus de 10 fois de la résistance au tipranavir (moins de 2,5% des isolats testés).
Données de pharmacodynamie clinique
Les données cliniques suivantes sont issues des analyses à 48 semaines des essais cliniques en cours (RESIST-1 et RESIST-2), mesurant les effets sur le taux plasmatique d’ARN du VIH et le taux de CD4. À ce jour, aucun résultat d’études contrôlées évaluant l’effet d’Aptivus sur le développement clinique ultérieur du VIH n’est disponible.
Patients adultes préalablement traités
RESIST-1 et RESIST-2 sont des essais en cours, randomisés, ouverts, multicentriques, conduits chez des patients VIH positifs pré-traités par les trois classes d’antirétroviraux. Ces études évaluent le traitement par Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose (500 mg/200 mg, deux fois par jour), en association avec un traitement de base optimisé (TBO) individuellement et défini pour chaque patient sur la base des tests de résistance génotypique et des antécédents du patient. Le traitement comparateur comportait un IP boosté par le ritonavir (également défini individuellement) en association avec le TBO. L’inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir était sélectionné parmi le saquinavir, l’amprénavir, l’indinavir ou le lopinavir.
Tous les patients avaient reçu au préalable au moins deux traitements antirétroviraux contenant une IP et étaient en échec d’un traitement contenant une IP au moment de l’entrée dans l’étude.
Lors de l’inclusion, au moins une mutation primaire au niveau du gène de la protéase parmi les mutations 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ou 90M devait être présente, et pas plus de deux mutations sur les codons 33, 82, 84 ou 90.
Après la 8semaine, les patients du bras comparateur présentant une réponse virologique initiale insuffisante, critère défini par le protocole, avaient la possibilité d’arrêter le traitement et de changer pour Aptivus/ritonavir dans une étude de suivi à long terme.
Les 1483 patients (Aptivus/Ritonavir n= 746, CPI/Ritonavir n= 737) inclus dans l’analyse primaire avaient une moyenne d’âge de 43 ans (intervalle: 17 à 80 ans) ou de 42 ans (21–72) pour respectivement Aptivus/Ritonavir et CPI/Ritonavir, étaient des hommes à 84% resp. 86%, étaient blancs à 77% resp. 74%, noirs à 12,6% resp. 13,3% et asiatiques à 0,7% resp. 1,2%. Dans les bras Aptivus/Ritonavir et CPI/Ritonavir, les taux médians de CD4 à l’inclusion étaient de 158 cellules/mm³ et de 166 cellules/mm³, respectivement (interquartile ranges [IQRs]: 66–285 ou 53–280 cellules/mm³); les taux plasmatiques médians d’ARN du VIH-1 à l’inclusion étaient de 4,79 logcopies/ml et de 4,80 logcopies/ml, respectivement (IQRs: 4,32–5,24 ou 4,25–5,27 logcopies/ml).
La réponse au traitement et les résultats du traitement randomisé en semaine 48 sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Résultats du traitement randomisé de 48 semaines (résultats compilés des essais RESIST-1 et RESIST-2 chez les patients pré-traités)
Aptivus/ CPI/Ritona-
ritonavir vir*** + TBO
(500/200 mg (n= 737)
2×/jour) +
TBO
(n= 746)
-----------------------------------------------------
Réponse au traitement* 34,2% 15,5%
– initiation d’enfuvir- 60,5% 22,7%
tide (N= 75/124) (N= 22/97)
– sans enfuvirtide 29,5% 14,3%
(N= 170/576) (N= 86/602)
Modification médiane de –0,64 –0,22
la charge virale du VIH
par rapport aux valeurs
initiales (log10 copies/
ml)
Charge virale VIH 30,3% 13,6%
<400 copies/ml
Charge virale VIH 22,7% 10,2%
<50 copies/ml
Augmentation médiane 23 4
des CD4+ (cellules/mm³)
Échec thérapeutique 65,8% 84,5%
-----------------------------------------------------
Raison de l’échec thérapeutique
Décès 1,6% 0,7%
Arrêt du médicament à 12,5% 45,9%
l’étude ou passage à
un TBO en raison d’un
manque d’efficacité
Échec virologique 23,1% 18,3%
Réponse virologique 49,5% 69,9%
non confirmée
Arrêt pour cause 8,7% 4,7%
d’effets secondaires
Arrêt en raison 6,0% 9,2%
d’autres causes**
* Critère composite défini comme les patients présentant une diminution confirmée ≥ à 1 logde l’ARN du VIH-1 par rapport à l’inclusion, et sans manifestation d’échec au traitement.
** Patients qui ne sont pas venus au post-traitement, qui ont enfreint le protocole, ont retiré leur consentement ou autres raisons.
*** Comparateur IP/RTV: LPV/r 400 mg/100 mg deux fois par jour, IDV/r 800 mg/100 mg deux fois par jour, SQV/r 1000 mg/100 mg deux fois par jour ou 800 mg/200 mg deux fois par jour APV/r 600 mg/100 mg deux fois par jour.
Les données de RESIST ont également démontré que la réponse à 48 semaines au traitement par Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, était meilleure lorsque le traitement de base comportait un antirétroviral pour lequel le virus était génotypiquement sensible (par exemple enfuvirtide).
Au-delà d’une période de traitement de 96 semaines, le délai médian combiné d’échec au traitement pour les deux études était de 115 jours dans le bras Aptivus/ritonavir et de 0 jours dans le bras comparateur (aucune réponse au traitement était associée au jour 0).
Chez les patients avec initiation d’enfuvirtide (défini comme un traitement par enfuvirtide administré pour la première fois), le délai médian d’échec au traitement pour les deux études était de 587 jours dans le bras Aptivus/ritonavir contre 60 jours chez les patients traités par IPC/Ritonavir.
Analyses de la résistance au tipranavir chez les patients pré-traités
Les taux de réponse à Aptivus/ritonavir dans les essais RESIST ont été évalués en fonction du génotype et du phénotype pour le tipranavir à l’inclusion. Les relations entre la sensibilité phénotypique au tipranavir à l’inclusion, les mutations associées à la résistance au tipranavir, et la réponse au traitement par Aptivus/ritonavir ont été évaluées.
Mutations associées à la résistance au tipranavir
La réponse virologique et thérapeutique au traitement par Aptivus/ritonavir a été évaluée à l’aide d’un score de mutation associé au tipranavir basé sur le génotype à l’inclusion des patients des essais RESIST-1 et RESIST-2. Ce score (incluant les 16 acides aminés ayant été associés à une réduction de la sensibilité au tipranavir et/ou à une réduction de la réponse en terme de charge virale: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D et 84V) a été appliqué aux séquences de la protéase virale à l’inclusion. Une corrélation entre le score de mutation au tipranavir et la réponse au traitement par Aptivus/ritonavir à la 2et à la 48semaine a été établie.
À la 48semaine, un pourcentage plus élevé de patients recevant Aptivus/ritonavir a obtenu une réponse au traitement par rapport au comparateur inhibiteur de la protéase/ritonavir, pour presque toutes les combinaisons possibles de mutations de résistance génotypique (tableau 1).
Tableau 1
Initiation Pas d’initiation
d’ENF d’ENF¹
Score de TPV/r CPI/r TPV/r CPI/r
mutation au TPV
---------------------------------------------------------
0, 1 73% 21% 53% 25%
2 61% 43% 33% 17%
3 75% 23% 27% 14%
4 59% 19% 23% 8%
≥5 47% 15% 13% 13%
Tous les patients 61% 23% 29% 14%
¹ Inclus les patients qui n’ont pas reçu d’ENF et ceux qui étaient préalablement traités par ENF et l’ont continué.
Des diminutions prolongées de l’ARN du VIH-1 jusqu’à la 48semaine ont été observées principalement chez des patients recevant Aptivus/ritonavir et initiant de l’enfuvirtide. Chez les patients traités par Aptivus/ritonavir, n’ayant pas initié l’enfuvirtide, une diminution de la réponse au traitement était observée à la 48semaine, par rapport aux patients ayant initié l’enfuvirtide (voir tableau 2).
Tableau 2
Initiation Pas d’initiation
d’ENF d’ENF¹
Score de TPV/r CPI/r TPV/r CPI/r
mutation au TPV
---------------------------------------------------------
0, 1 –2,3 –1,5 –1,6 –0,6
2 –2,1 –1,4 –1,1 –0,6
3 –2,4 –1,0 –0,9 –0,5
4 –1,7 –0,7 –0,8 –0,3
≥5 –1,9 –0,6 –0,6 –0,4
Tous les patients –2,0 –1,0 –1,0 –0,5
¹ Inclus les patients qui n’ont pas reçu d’ENF et ceux qui étaient préalablement traités par ENF et l’ont continué.
Mutations de la protéase aux codons 33, 82, 84 et 90
Les mutations à deux, trois ou plus de codons ont entraîné une diminution de la sensibilité à Aptivus/ritonavir; quatre mutations ont entraîné une résistance.
Résistance phénotypique au tipranavir
L’augmentation du score phénotypique («Fold change») en début d’étude est corrélée à une diminution de la réponse virologique au tipranavir. Les isolats avec un score phénotypique compris entre >0 et 3 sont considérés comme sensibles; les isolats avec un score compris entre >3 et 10 ont une sensibilité diminuée; les isolats avec un score >10 sont résistants.
Les conclusions concernant la pertinence de certaines mutations ou de profils de mutation particuliers sont susceptibles de modifications sur la base de données additionnelles; il est recommandé de toujours consulter les systèmes d’interprétation actualisés lors de l’analyse des résultats des tests de résistance.
Enfants et adolescents
Compte tenu des limites du schéma de l’étude (notamment, changement non randomisé autorisé sur décision du patient/du clinicien), toute comparaison entre les patients ayant reçu la forme capsule et ceux ayant reçu la solution buvable n’est pas significative.
Les données cliniques disponibles ne sont pas en faveur d’une utilisation d’Aptivus solution buvable chez l’adolescent ou l’adulte. Par rapport aux capsules, l’exposition au tipranavir est plus élevée lorsque la même dose de solution buvable est administrée (voir «Pharmacocinétique»). C’est pour cette raison et en raison d’une teneur élevée en vitamine E que le risque d’effets secondaires (type, fréquence, et/ou sévérité) peut être plus élevé par rapport aux capsules. Aptivus capsules et solution buvable n’étant pas bioéquivalents, les résultats obtenus avec la solution buvable ne peuvent être extrapolés aux capsules (voir également la rubrique «Pharmacocinétique»). Toutefois, chez les patients de moins de 12 ans, la solution buvable est la seule option disponible pour le traitement par tipranavir, car il n’ y a pas de données disponibles sur l’efficacité et la sécurité d’emploi d’Aptivus capsules chez les enfants âgés de moins de 12 ans. Chez les patients ayant une surface corporelle inférieure à 1,33 m², un ajustement approprié de la dose ne peut pas être effectué avec la forme capsule. Ces éléments conduisent à la conclusion que pour Aptivus solution buvable, les bénéfices dépassent les risques uniquement chez les enfants âgés de 2 à moins de 12 ans et sans autre alternative thérapeutique.
Les caractéristiques initiales et les principaux résultats d’efficacité à 48 semaines pour les patients pédiatriques recevant Aptivus solution buvable sont présentés dans les tableaux ci-dessous.
Caractéristiques initiales des patients âgés de 2 à moins de 12 ans ayant reçu la forme APTIVUS solution buvable
Paramètre Valeur
-----------------------------------------------------
Nombre de patients 62
Âge moyen (ans) 8,1
Sexe % hommes 59,7
Appartenance % blancs 71,0
ethnique % noirs 25,8
% asiatiques 3,2
Charge virale médiane 4,8
initiale de l’ARN (min–max) (3,3–6,0)
du VIH-1 (log10 % avec charge virale 37,1
copies/ml) >100’000 copies/ml
Numération initi- médiane 600
ale des CD4+ (min–max) (24–2578)
(lymphocytes/mm³) % avec nombre de CD4 15,5
≤200 cellules/µl
Pourcentage initial médiane 21,9
de cellules CD4+ (min–max) (1,5–44,0)
ADI* antérieure % avec catégorie C 48,4
Antécédents % déjà traité par 96,8
thérapeutiques un ARV
Nombre médian 4
d’INTI antérieurs
Nombre médian 1
d’INNTI antérieurs
Nombre médian 1
d’IP antérieurs
Résultats d’efficacité après 48 semaines chez les patients de 2 à moins de 12 traités par Aptivus solution buvable
Critère d’évaluation Résultat
---------------------------------------------------------
Nombre de patients 62
Critère d’efficacité principal: 50,0
% avec charge virale <400 copies/ml
ARN VIH-1: changement médian par rapport –2,06
à la valeur initiale, du log10 d’ARN
VIH-1 (copies/ml)
CD4: changement médian, par rapport à la 167
valeur initiale, de la numération de
lymphocytes CD4+ (lymphocytes/µl)
CD4: Changement médian, par rapport à la 5
valeur initiale, du % de lymphocytes
CD4+ (%)
PharmacocinétiquePour obtenir des concentrations plasmatiques efficaces de tipranavir et une prise bi-quotidienne, il est essentiel de co-administrer le tipranavir avec de faibles doses de ritonavir deux fois par jour (voir «Posologie/mode d’emploi»). Le ritonavir agit en inhibant l’iso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 hépatique, la pompe d’efflux P-glycoprotéine (Pgp) intestinale et peut-être également l’iso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 intestinal. Comme démontré lors d’une étude d’escalade de doses effectuée chez 113 volontaires sains des deux sexes VIH-négatifs, le ritonavir augmente l’ASC, la Cet la Cet diminue la clairance du tipranavir. Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose (500 mg/200 mg deux fois/jour), a été associé à une augmentation de 29 fois de la moyenne géométrique des taux plasmatiques résiduels matinaux moyens à l’état d’équilibre, par rapport à Aptivus 500 mg 2 fois par jour, sans ritonavir.
La pharmacocinétique et la sécurité d’Aptivus/ritonavir 500/200 mg, administré avec ou sans lopinavir, amprénavir ou saquinavir, par rapport à l’administration concomitante de ritonavir 100 mg et de lopinavir, amprénavir ou saquinavir, ont été analysées dans une étude menée chez des patients infectés par le VIH. La concentration systémique moyenne de ritonavir, lors de l’administration concomitante de 200 mg de ritonavir et d’Aptivus ou de 100 mg avec un autre inhibiteur de la protéase, est de 0,59 µg/ml (SQV/r 1000/100 mg), 0,32 µg/ml (LPV/r 400/100 mg), 0,18 µg/ml (APV/r 600/100 mg) ou de 0,25 µg/ml (TPV/r 500/200 mg).
La solution buvable co-administrée avec du ritonavir à faible dose (500/200 mg administrés deux fois par jour) a présenté une biodisponibilité légèrement supérieure lors de l’état d’équilibre (ASCaugmentée de 23%) par rapport aux capsules molles de tipranavir co-administrées avec du ritonavir et pris avec de la nourriture.
Absorption
L’absorption du tipranavir chez l’homme est limitée, bien qu’elle n’ait pas encore été quantifiée de façon absolue. Le tipranavir est un substrat de la Pgp. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 1 à 5 heures après l’administration de la dose, selon le dosage utilisé. Avec des doses répétées, les concentrations plasmatiques du tipranavir sont inférieures à celles anticipées d’après les données obtenues lors d’une prise unique, probablement en raison de l’induction des enzymes hépatiques ou de l’induction des transporteurs. L’état d’équilibre est atteint chez la plupart des sujets après 7 jours de traitement. La pharmacocinétique d’Aptivus, co-administré avec du ritonavir à faible dose, est linéaire à l’état d’équilibre.
L’administration concomitante de 500 mg d’Aptivus capsules molles et de 200 mg de ritonavir 2 fois par jour pendant 2 à 4 semaines, sans restriction alimentaire, a entraîné une concentration plasmatique maximale de tipranavir (C) moyenne de 94,8 ± 22,8 µM chez les femmes (n= 14) et de 77,6 ± 16,6 µM chez les hommes (n= 106), apparaissant environ 3 heures après l’administration. La concentration plasmatique résiduelle moyenne à l’état d’équilibre avant la prise du matin a été de 41,6 ± 24,3 µM chez les femmes et de 35,6 ± 16,7 µM chez les hommes. L’ASC du tipranavir après un intervalle de 12 heures suivant l’administration a été en moyenne de 851 ± 309 µM*h (CL = 1,15 l/h) chez les femmes, et de 710 ± 207 µM*h (CL = 1,27 l/h) chez les hommes. La demi-vie moyenne a été de 5,5 heures (chez les femmes) ou 6,0 heures (chez les hommes).
Courbe de la concentration plasmatique de tipranavir (IC 95%) en cas d’association avec le ritonavir (500/200 mg 2 fois par jour)
Paramètres pharmacocinétique¹ d’une dose de tipranavir/ritonavir 500/200 mg chez des patients atteints de VIH en fonction du sexe
Femmes Hommes
(n= 14) (n= 106)
----------------------------------------------------
Cptrough (µM) 41,6 ± 24,3 35,6 ± 16,7
----------------------------------------------------
Cmax (µM) 94,8 ± 22,8 77,6 ± 16,6
----------------------------------------------------
Tmax (h) 2,9 3,0
----------------------------------------------------
ASC 0–12 h (µM × h) 851 ± 309 710 ± 207
----------------------------------------------------
CL (l/h) 1,15 1,27
----------------------------------------------------
V (l) 7,7 10,2
----------------------------------------------------
t½ (h) 5,5 6,0
¹ Indication des paramètres pharmacocinétiques en tant que moyenne ± écart-type.
Effets de la prise d’aliments sur l’absorption orale
Les aliments (500–682 kcal, 23–25% pourcentage de calories provenant des graisses) n’ont pas d’influence cliniquement pertinente sur la C, Cet l’ASC d’Aptivus capsules molles associé au ritonavir à l’état d’équilibre, par rapport à une prise à jeun.
La Cdu tipranavir après administration de la solution buvable est environ 30% plus basse lors de la prise concomitante d’aliments que lors d’une prise à jeun.
Paramètres pharmacocinétiques¹ du tipranavir à l’état d’équilibre lors d’une prise orale (tipranavir/ritonavir 500/200 mg deux fois par jour) avec ou sans nourriture
Tipranavir/ Tipranavir/
ritonavir ritonavir
capsules solution
molles buvable
----------------------------------------------------
Cmax (µM) 124,7 ± 54,7 162,1 ± 47,6
124,6 ± 60,3 134,9 ± 43,2
----------------------------------------------------
Cp12h (µM) 27,6 ± 22,7 30,8 ± 19,6
29,8 ± 29,6 33,3 ± 27,1
----------------------------------------------------
AUC0–12 h (µM*Std.) 789 ± 395 959 ± 351
820 ± 479 936 ± 370
¹ Paramètres pharmacocinétiques exprimés sous forme de moyenne ± écart-type.
La nourriture améliore la tolérance du tipranavir/ritonavir. Par conséquent, Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, doit être administré en présence de nourriture (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
L’absorption du tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est diminuée en présence d’anti-acides (voir «Interactions»).
Distribution
Le tipranavir est fortement lié aux protéines plasmatiques (>99,9%). D’après les prélèvements sanguins obtenus chez des volontaires sains et des patients VIH-1-positifs ayant reçu Aptivus sans le ritonavir, la fraction plasmatique moyenne de tipranavir non lié a été comparable dans les deux populations (volontaires sains: 0,015% ± 0,006%; sujets VIH-positifs: 0,019% ± 0,076%). Les concentrations plasmatiques totales de tipranavir de ces échantillons étaient comprises entre 9 et 82 µM. La fraction non liée de tipranavir semblait indépendante de la concentration totale du médicament dans cette plage de concentrations.
Aucune étude n’a été effectuée chez l’homme pour déterminer la distribution du tipranavir dans le LCR ou le sperme.
Métabolisme
Les études de métabolisme in vitro effectuées avec des microsomes de foie humain ont indiqué que l’iso-enzyme CYP3A4 constitue l’isoforme CYP prédominante impliquée dans le métabolisme du tipranavir.
La clairance orale du tipranavir a diminué après l’addition de ritonavir, ce qui peut être dû à une diminution de la clairance de premier passage, tant digestive qu’hépatique, du médicament.
En présence de ritonavir à faible dose, le métabolisme du tipranavir est minime. Lors d’une étude clinique menée avec du tipranavir marqué par leC (C-tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg deux fois par jour), le tipranavir inchangé a été prédominant et a représenté au moins 98,4% de la radioactivité plasmatique circulante totale 3, 8 ou 12 heures après l’administration. Seuls quelques métabolites ont été retrouvés dans le plasma, tous à l’état de traces (≤0,2% de la radioactivité plasmatique). Le tipranavir non métabolisé a également constitué la majorité de la radioactivité retrouvée dans les fèces (79,9% de la radioactivité fécale). Le métabolite fécal le plus abondant, un métabolite hydroxylé du tipranavir, a constitué 4,9% de la radioactivité retrouvée dans les selles (soit 3,2% de la dose administrée). Dans l’urine, le tipranavir inchangé n’a été retrouvé qu’à l’état de traces (0,5% de la radioactivité urinaire) et le métabolite urinaire le plus abondant (11% de la radioactivité urinaire, soit 0,5% de la dose administrée) était un glucuroconjugué du tipranavir.
Élimination
L’administration deC-tipranavir chez des sujets (n= 8) ayant reçu l’association Aptivus/ritonavir (500/200 mg) deux fois par jour à l’état d’équilibre, a démontré que la majorité de la radioactivité (médiane 82,3%) se retrouvait au niveau des fèces, alors que seule une médiane de 4,4% de la dose radioactive était retrouvée dans l’urine. En outre, la majeure partie de la radioactivité (56%) était excrétée entre 24 et 96 heures après l’administration. La demi-vie moyenne d’élimination efficace de l’association tipranavir/ritonavir (500 mg/200 mg deux fois par jour avec un repas léger) chez des volontaires sains (n= 67) et des patients adultes infectés par le VIH (n= 120) a été approximativement de 4,8 et 6,0 heures respectivement, à l’état d’équilibre.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe et race: Bien que les données actuellement disponibles soient limitées pour permettre une analyse définitive, elles suggèrent que le profil pharmacocinétique est inchangé chez les personnes âgées et est comparable entre les races. Par opposition, l’évaluation a l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques résiduelles du tipranavir 10–14 heures après la prise, dans les essais RESIST-1 et RESIST-2, démontre que les femmes ont généralement des concentrations de tipranavir plus élevées que les hommes. Après 4 semaines d’Aptivus/ritonavir (500 mg/200 mg, 2 fois par jour) la concentration plasmatique résiduelle médiane de tipranavir était de 43,9 µM pour les femmes et de 31,1 µM pour les hommes. Cette différence des concentrations ne nécessite pas d’ajustement de dose.
Altération de la fonction rénale: Les paramètres pharmacocinétiques du tipranavir n’ont pas été étudiés chez les patients présentant une insuffisance rénale. Toutefois, comme la clairance rénale du tipranavir est négligeable, on ne s’attend pas à une diminution de la clairance corporelle totale chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Altération de la fonction hépatique: Lors d’une étude comparant 9 patients atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh Classe A) et 9 témoins, l’élimination du tipranavir et du ritonavir, administrés à dose unique et à doses répétées, a augmenté chez les insuffisants hépatiques, tout en restant néanmoins dans les limites observées au cours des études cliniques. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique légère, mais les patients doivent être étroitement surveillés (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Contre-indications» ainsi que «Mises en garde et précautions»).
L’influence d’une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Classe B) ou sévère (Child-Pugh Classe C) sur la pharmacocinétique à doses réitérées de tipranavir ou de ritonavir n’a pas encore été étudiée. Aptivus est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Contre-indications»).
Pharmacocinétique chez l’enfant et l’adolescent
Chez les patients pédiatriques de l’étude clinique 1182.14, on a déterminé la concentration plasmatique résiduelle de tipranavir à l’état d’équilibre 10 à 14 heures après administration du médicament à l’étude. Les moyenne géométrique des concentrations plasmatiques résiduelles du tipranavir déterminées chez les 50 patients traités par 375 mg/m²/150 mg/m² deux fois par jour, se situaient entre 46,9 et 61,3 µM (entre 3,8 et 73,4 µM en cas de très forte variabilité).
Données précliniquesLes études de toxicologie menées chez différentes espèces avec le tipranavir seul et en association avec le ritonavir (rapport pondéral: 3,75:1). Les études portant sur l’association du tipranavir et du ritonavir n’ont pas révélé d’effets toxicologiques supplémentaires comparativement aux études avec le tipranavir seul.
Dans toutes les espèces soumises aux études de toxicologie, les effets prédominants de l’administration répétée de tipranavir concernaient le système gastro-intestinal (vomissement, selles molles, diarrhées) et le foie (hypertrophie). Les effets étaient réversibles à l’arrêt du traitement. Les autres modifications observées ont été des hémorragies chez le rat à fortes doses (effet spécifique aux rongeurs). Les hémorragies observées chez le rat ont été associées à une prolongation du temps de prothrombine (TP) et du temps de céphaline activée (TCA). La majorité de ces effets dans les études de toxicité à doses répétées est apparue à des niveaux d’exposition systémique équivalents ou même inférieurs aux niveaux d’exposition chez l’homme, à la dose recommandée en clinique.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude menée chez les rats avec le tipranavir à des niveaux d’exposition systémiques (ASC) équivalents à l’exposition chez l’homme à la dose recommandée en clinique, aucun effet indésirable sur la reproduction ou la fertilité n’a été observé.
Chez les femelles, le tipranavir n’a pas entraîné d’effet tératogène à des niveaux d’exposition systémique équivalents ou même inférieurs aux niveaux d’exposition chez l’homme, à la dose recommandée en clinique (Aptivus/ritonavir 500 mg/200 mg deux fois par jour).
Chez les rats, à des niveaux d’exposition à tipranavir équivalents à 0,8 fois l’exposition chez l’homme à la dose recommandée en clinique, une toxicité foetale (diminution de l’ossification du sternum et du poids corporel) a été observée. Dans les études de développement pré- et post-natales chez le rat avec tipranavir, une inhibition de la croissance de la portée a été observée à des doses maternelles toxiques équivalentes à environ 0,8 fois l’exposition chez l’homme.
Génotoxicité/Carcinogénicité
Des essais de carcinogénicité à long terme ont été menés avec tipranavir chez la souris et le rat et les résultats ont révélé un potentiel tumorigène, qui est dû à un potentiel particulièrement important, au sein de ces espèces, en faveur d’une induction hépatique. Ces résultats sont par conséquent considérés comme sans pertinence clinique Tipranavir n’a pas présenté de signes de toxicité génétique dans la batterie de tests in vitro et in vivo .
Pharmacologie de sécurité
Le tipranavir a eu un effet inhibiteur in vitro (CIde 2,9 µM dans un environnement sans protéine) sur le canal potassique associé au HERG. Aucune activité concernant un allongement de l’intervalle QT sur la durée du potentiel d’action n’a été observée avec les mêmes concentrations dans des essais in vitro sur des muscles papillaires de cobayes, et dans des études ECG in vivo sur des chiens conscients après administration unique.
Paramètres de coagulation
Au cours d’études in vitro , il a été montré que le tipranavir inhibait l’agrégation des plaquettes humaines à des concentrations équivalents à celles qui ont été mesurées chez des patients traités par Aptivus/ritonavir.
Dans des études précliniques chez des rats, le traitement avec le tipranavir a induit des modifications dose-dépendantes des paramètres de coagulation (augmentation du temps de prothrombine, augmentation du temps de thromboplastine partielle activée et diminution de certains facteurs dépendants de la vitamine K). Chez certains rats, ces modifications ont conduit à des saignements dans différents organes et au décès. L’administration concomitante de tipranavir et de vitamine E (en tant que TPGS: d-alpha-tocophérol polyéthylèneglycol 1000 succinate) a entraîné une augmentation significative des effets sur les paramètres de coagulation, les événements hémorragiques et les décès. Le mécanisme de ces effets est inconnu.
Dans des études précliniques chez des chiens, aucun effet sur les paramètres de coagulation n’a pu être constaté. Une administration simultanée de tipranavir et de vitamine E n’a pas été étudiée jusqu’à présent chez les chiens. L’évaluation clinique des effets sur la coagulation de patients infectés par le VIH-1 n’a révélé aucune influence de l’administration de tipranavir co-administré avec du ritonavir et aucune influence de la solution buvable contenant de la vitamine E sur les paramètres de la coagulation.
Remarques particulièresSans objet.
Conservation et remarques concernant le stockage
Les capsules molles doivent être conservées au réfrigérateur (entre +2 °C et +8 °C).
Après la première ouverture, conserver au-dessous de 25 °C et utiliser dans les 2 mois.
Aptivus solution buvable doit être conservée à température ambiante (entre 15 et 25 °C). Ne pas conserver au réfrigérateur ou congeler. Après ouverture du flacon, la solution buvable doit être utilisée dans les 60 jours.
Le médicament ne doit être utilisé au-delà de la date figurant après le mention «EXP» sur le récipient.
Mode d’emploi pour la solution buvable
Avant de prendre Aptivus, il convient de vérifier que la solution buvable est limpide et de déterminer si des cristaux ou d’autres particules sont visibles au fond du flacon. Une petite quantité de cristaux peut être observée dans le flacon n’affectant pas l’activité thérapeutique ni la sécurité d’emploi du produit. Lorsque des cristaux sont visibles, ils forment généralement une couche fine comme du papier recouvrant le fond du flacon, lorsque celui-ci est stocké en position verticale. L’administration à l’aide du matériel de mesure reste précise même lorsque des cristaux sont présents. Si les cristaux forment plus qu’une fine couche au fond du flacon ou en cas d’incertitude sur la quantité de cristaux visibles, le flacon doit être renvoyé et remplacé le plus tôt possible. Les patients doivent continuer à prendre les doses habituelles de la solution buvable jusqu’à ce que le flacon soit échangé. Les patients doivent être avertis qu’il faut observer attentivement le flacon afin de détecter la présence éventuelle de cristaux.
Application de la solution buvable
La dose exacte doit être mesurée à l’aide de la seringue de mesure et de l’adaptateur fournis, de la manière suivante:
1. Ouvrir le flacon en appuyant sur le capuchon et en le tournant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre.
2. Prendre la seringue, retirer le capuchon qui recouvre son extrémité (le capuchon n’est pas attaché si la seringue est utilisée pour la première fois), puis insérer la seringue dans l’adaptateur situé dans le col du flacon. Vérifier que la seringue est fermement insérée.
3. Renverser le flacon tête en bas, puis prélever doucement la quantité nécessaire d’Aptivus solution buvable.
4. Administrer Aptivus solution buvable immédiatement. Le volume maximum pouvant être prélevé en une seule fois est de 5 ml c’est-à-dire la dose pour des adultes et des enfant de plus de 40 kg.
5. Après avoir utilisé la seringue, remettre son capuchon en place.
Numéro d’autorisation57330, 59336 (Swissmedic).
Titulaire de l’autorisationBoehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, 4002 Bâle.
Mise à jour de l’informationMars 2010.
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