Propriétés/Effets

Code ATC: J05AE09
Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1) code pour une aspartyl protéase essentielle pour le clivage et la maturation du précurseur des protéines virales. Le tipranavir est un inhibiteur non peptidique de la protéase du VIH-1, qui inhibe la réplication virale en empêchant la maturation des particules virales.

Activité antivirale in vitro
Le tipranavir inhibe la réplication de souches de laboratoire de VIH-1 et d’isolats cliniques dans des modèles d’infection de lymphocytes T, avec des concentrations efficaces à 50% (CE) et à 90% (CE) comprises respectivement entre 0,03–0,07 µM (18 à 42 ng/ml) et 0,07–0,18 µM (42 à 108 ng/ml). Le tipranavir a démontré une activité antivirale in vitro contre un large panel d’isolats du VIH-1 du groupe M sous type non-B (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Les isolats du groupe O et du VIH-2 ont, in vitro , une sensibilité réduite au tipranavir, avec des CE50 comprises entre 0,164–1 µM et 0,233–0,522 µM, respectivement.
Les études de liaison aux protéines ont montré une diminution de l’activité antivirale du tipranavir, d’un facteur de 3,75 en moyenne, en présence de sérum humain. Lors d’associations in vitro avec d’autres antirétroviraux, le tipranavir a montré des effets additifs à antagonistes avec des antiprotéases (amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir) et généralement un effet additif avec les INNTI (délavirdine, éfavirenz et névirapine) et les INTI (abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine). Aptivus a eu un effet synergique avec l’inhibiteur de fusion VIH enfuvirtide. L’association in vitro de tipranavir et adéfovir ou de ribavirine, utilisée pour le traitement de l’hépatite virale, n’a pas présenté d’antagonisme.

Résistances
L’apparition de résistances in vitro au tipranavir est un phénomène lent et complexe. En particulier, lors d’une étude in vitro de résistance, une souche de VIH-1 dont la résistance au tipranavir s’était accrue de 87 fois a été sélectionnée au bout de 9 mois et présentait 10 mutations au niveau de la protéase (L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L et I84V), ainsi qu’une mutation au niveau du site de clivage de la polyprotéine gag CA/P2. Des études de génétique inverse ont montré que la présence d’au moins 6 mutations sur le gène de la protéase (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) était nécessaire pour conférer une diminution d’un facteur >10 de la sensibilité au tipranavir, alors qu’un génotype présentant la totalité des 10 mutations entraînait une diminution d’un facteur 69 de cette sensibilité. Dans des conditions in vitro , il existe une corrélation inverse entre le degré de résistance au tipranavir et la capacité de réplication des virus. Des virus recombinants, montrant une sensibilité au tipranavir diminuée d’un facteur ≥3 ont un taux de réplication inférieur à 1% par rapport à celui enregistré dans les mêmes conditions avec le VIH-1 de type sauvage. Des virus résistants au tipranavir, qui ont émergé in vitro de types sauvages du VIH-1, ont présenté une diminution de leur sensibilité aux antiprotéases suivantes: amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir et ritonavir, mais sont toutefois restés sensibles au saquinavir.
Une série d’analyses de régression multiple par étape portant sur les génotypes déterminés initialement et sous traitement, à partir de toutes les études cliniques, a montré que 16 acides aminés étaient associés à la diminution de la sensibilité au tipranavir et/ou à une diminution de la réponse virologique au bout de 24 semaines: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D et 84V. Les isolats cliniques présentant une diminution de plus de 10 fois de la sensibilité au tipranavir, présentaient huit mutations ou plus parmi celles associées au tipranavir. Lors des essais cliniques de Phase II et de Phase III, les génotypes obtenus en cours de traitement chez 276 patients ont montré que les principales mutations émergentes sous Aptivus concernaient L33F/I/V, V82T/L et I84V. L’association de ces trois mutations est généralement nécessaire pour que la sensibilité soit réduite. Les mutations en position 82 apparaissent selon deux mécanismes: l’un par la mutation 82A préexistante qui sélectionne la mutation 82T et l’autre par un virus de type sauvage présentant la mutation 82V qui sélectionne la mutation 82L.
Dans une étude menée auprès de 373 patients non traités préalablement, on a analysé le développement d’une résistance de la protéase chez 17 patients, qui ont présenté un rebond virologique après un schéma thérapeutique incluant Aptivus/ritonavir. Chez ces patients, dont le virus ne présentair aucune mutation préalable aux inhibiteurs de la protéase en début d’étude, aucun virus n’a développé de résistance aux inhibiteurs de la protéase.
Chez 28 enfants et adolescents issus de l’étude clinique 1182.14, qui ont présenté un échec virologique ou une non-réponse, les substitutions codons-acides aminés étaient comparables à celles observées chez l’adulte. Comme chez l’adulte, la sensibilité réduite au tipranavir était associée chez l’enfant et l’adolescent à la survenue de mutations.

Résistances croisées
Le tipranavir maintient une activité antivirale significative (résistance 4 fois plus basse) sur la majorité des isolats cliniques du VIH-1 qui, après traitement, ont fait preuve d’une sensibilité diminuée aux inhibiteurs de la protéase actuellement disponibles: amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir et saquinavir. Pour des virus provenant de patients multi-traités ayant reçu de nombreuses antiprotéases peptidiques, il est rare d’observer une augmentation de plus de 10 fois de la résistance au tipranavir (moins de 2,5% des isolats testés).

Données de pharmacodynamie clinique
Les données cliniques suivantes sont issues des analyses à 48 semaines des essais cliniques en cours (RESIST-1 et RESIST-2), mesurant les effets sur le taux plasmatique d’ARN du VIH et le taux de CD4. À ce jour, aucun résultat d’études contrôlées évaluant l’effet d’Aptivus sur le développement clinique ultérieur du VIH n’est disponible.

Patients adultes préalablement traités
RESIST-1 et RESIST-2 sont des essais en cours, randomisés, ouverts, multicentriques, conduits chez des patients VIH positifs pré-traités par les trois classes d’antirétroviraux. Ces études évaluent le traitement par Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose (500 mg/200 mg, deux fois par jour), en association avec un traitement de base optimisé (TBO) individuellement et défini pour chaque patient sur la base des tests de résistance génotypique et des antécédents du patient. Le traitement comparateur comportait un IP boosté par le ritonavir (également défini individuellement) en association avec le TBO. L’inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir était sélectionné parmi le saquinavir, l’amprénavir, l’indinavir ou le lopinavir.
Tous les patients avaient reçu au préalable au moins deux traitements antirétroviraux contenant une IP et étaient en échec d’un traitement contenant une IP au moment de l’entrée dans l’étude.
Lors de l’inclusion, au moins une mutation primaire au niveau du gène de la protéase parmi les mutations 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ou 90M devait être présente, et pas plus de deux mutations sur les codons 33, 82, 84 ou 90.
Après la 8semaine, les patients du bras comparateur présentant une réponse virologique initiale insuffisante, critère défini par le protocole, avaient la possibilité d’arrêter le traitement et de changer pour Aptivus/ritonavir dans une étude de suivi à long terme.
Les 1483 patients (Aptivus/Ritonavir n= 746, CPI/Ritonavir n= 737) inclus dans l’analyse primaire avaient une moyenne d’âge de 43 ans (intervalle: 17 à 80 ans) ou de 42 ans (21–72) pour respectivement Aptivus/Ritonavir et CPI/Ritonavir, étaient des hommes à 84% resp. 86%, étaient blancs à 77% resp. 74%, noirs à 12,6% resp. 13,3% et asiatiques à 0,7% resp. 1,2%. Dans les bras Aptivus/Ritonavir et CPI/Ritonavir, les taux médians de CD4 à l’inclusion étaient de 158 cellules/mm³ et de 166 cellules/mm³, respectivement (interquartile ranges [IQRs]: 66–285 ou 53–280 cellules/mm³); les taux plasmatiques médians d’ARN du VIH-1 à l’inclusion étaient de 4,79 logcopies/ml et de 4,80 logcopies/ml, respectivement (IQRs: 4,32–5,24 ou 4,25–5,27 logcopies/ml).
La réponse au traitement et les résultats du traitement randomisé en semaine 48 sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Résultats du traitement randomisé de 48 semaines (résultats compilés des essais RESIST-1 et RESIST-2 chez les patients pré-traités)

                         Aptivus/       CPI/Ritona- 
                         ritonavir      vir*** + TBO
                         (500/200 mg    (n= 737)    
                         2×/jour) +                 
                         TBO                        
                         (n= 746)                   
-----------------------------------------------------
Réponse au traitement*   34,2%          15,5%       
– initiation d’enfuvir-  60,5%          22,7%       
  tide                   (N= 75/124)    (N= 22/97)  
– sans enfuvirtide       29,5%          14,3%       
                         (N= 170/576)   (N= 86/602) 
Modification médiane de  –0,64          –0,22       
la charge virale du VIH                             
par rapport aux valeurs                             
initiales (log10 copies/                            
ml)                                                 
Charge virale VIH        30,3%          13,6%       
<400 copies/ml                                      
Charge virale VIH        22,7%          10,2%       
<50 copies/ml                                       
Augmentation médiane     23             4           
des CD4+ (cellules/mm³)                             
Échec thérapeutique      65,8%          84,5%       
-----------------------------------------------------
Raison de l’échec thérapeutique                     
Décès                    1,6%           0,7%        
Arrêt du médicament à    12,5%          45,9%       
l’étude ou passage à                                
un TBO en raison d’un                               
manque d’efficacité                                 
Échec virologique        23,1%          18,3%       
Réponse virologique      49,5%          69,9%       
non confirmée                                       
Arrêt pour cause         8,7%           4,7%        
d’effets secondaires                                
Arrêt en raison          6,0%           9,2%        
d’autres causes**                                   

Analyses de la résistance au tipranavir chez les patients pré-traités
Les taux de réponse à Aptivus/ritonavir dans les essais RESIST ont été évalués en fonction du génotype et du phénotype pour le tipranavir à l’inclusion. Les relations entre la sensibilité phénotypique au tipranavir à l’inclusion, les mutations associées à la résistance au tipranavir, et la réponse au traitement par Aptivus/ritonavir ont été évaluées.

Mutations associées à la résistance au tipranavir
La réponse virologique et thérapeutique au traitement par Aptivus/ritonavir a été évaluée à l’aide d’un score de mutation associé au tipranavir basé sur le génotype à l’inclusion des patients des essais RESIST-1 et RESIST-2. Ce score (incluant les 16 acides aminés ayant été associés à une réduction de la sensibilité au tipranavir et/ou à une réduction de la réponse en terme de charge virale: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D et 84V) a été appliqué aux séquences de la protéase virale à l’inclusion. Une corrélation entre le score de mutation au tipranavir et la réponse au traitement par Aptivus/ritonavir à la 2et à la 48semaine a été établie.
À la 48semaine, un pourcentage plus élevé de patients recevant Aptivus/ritonavir a obtenu une réponse au traitement par rapport au comparateur inhibiteur de la protéase/ritonavir, pour presque toutes les combinaisons possibles de mutations de résistance génotypique (tableau 1).

Tableau 1

                   Initiation       Pas d’initiation
                   d’ENF            d’ENF¹          
Score de           TPV/r    CPI/r   TPV/r    CPI/r  
mutation au TPV                                     
---------------------------------------------------------
0, 1               73%      21%     53%      25%    
2                  61%      43%     33%      17%    
3                  75%      23%     27%      14%    
4                  59%      19%     23%      8%     
≥5                 47%      15%     13%      13%   
Tous les patients  61%      23%     29%      14%    

Tableau 2

                   Initiation       Pas d’initiation
                   d’ENF            d’ENF¹          
Score de           TPV/r    CPI/r   TPV/r    CPI/r  
mutation au TPV                                     
---------------------------------------------------------
0, 1               –2,3     –1,5    –1,6     –0,6   
2                  –2,1     –1,4    –1,1     –0,6   
3                  –2,4     –1,0    –0,9     –0,5   
4                  –1,7     –0,7    –0,8     –0,3   
≥5                 –1,9     –0,6    –0,6     –0,4  
Tous les patients  –2,0     –1,0    –1,0     –0,5   

Mutations de la protéase aux codons 33, 82, 84 et 90
Les mutations à deux, trois ou plus de codons ont entraîné une diminution de la sensibilité à Aptivus/ritonavir; quatre mutations ont entraîné une résistance.

Résistance phénotypique au tipranavir
L’augmentation du score phénotypique («Fold change») en début d’étude est corrélée à une diminution de la réponse virologique au tipranavir. Les isolats avec un score phénotypique compris entre >0 et 3 sont considérés comme sensibles; les isolats avec un score compris entre >3 et 10 ont une sensibilité diminuée; les isolats avec un score >10 sont résistants.
Les conclusions concernant la pertinence de certaines mutations ou de profils de mutation particuliers sont susceptibles de modifications sur la base de données additionnelles; il est recommandé de toujours consulter les systèmes d’interprétation actualisés lors de l’analyse des résultats des tests de résistance.

Enfants et adolescents
Compte tenu des limites du schéma de l’étude (notamment, changement non randomisé autorisé sur décision du patient/du clinicien), toute comparaison entre les patients ayant reçu la forme capsule et ceux ayant reçu la solution buvable n’est pas significative.
Les données cliniques disponibles ne sont pas en faveur d’une utilisation d’Aptivus solution buvable chez l’adolescent ou l’adulte. Par rapport aux capsules, l’exposition au tipranavir est plus élevée lorsque la même dose de solution buvable est administrée (voir «Pharmacocinétique»). C’est pour cette raison et en raison d’une teneur élevée en vitamine E que le risque d’effets secondaires (type, fréquence, et/ou sévérité) peut être plus élevé par rapport aux capsules. Aptivus capsules et solution buvable n’étant pas bioéquivalents, les résultats obtenus avec la solution buvable ne peuvent être extrapolés aux capsules (voir également la rubrique «Pharmacocinétique»). Toutefois, chez les patients de moins de 12 ans, la solution buvable est la seule option disponible pour le traitement par tipranavir, car il n’ y a pas de données disponibles sur l’efficacité et la sécurité d’emploi d’Aptivus capsules chez les enfants âgés de moins de 12 ans. Chez les patients ayant une surface corporelle inférieure à 1,33 m², un ajustement approprié de la dose ne peut pas être effectué avec la forme capsule. Ces éléments conduisent à la conclusion que pour Aptivus solution buvable, les bénéfices dépassent les risques uniquement chez les enfants âgés de 2 à moins de 12 ans et sans autre alternative thérapeutique.
Les caractéristiques initiales et les principaux résultats d’efficacité à 48 semaines pour les patients pédiatriques recevant Aptivus solution buvable sont présentés dans les tableaux ci-dessous.

Caractéristiques initiales des patients âgés de 2 à moins de 12 ans ayant reçu la forme APTIVUS solution buvable

Paramètre                                Valeur     
-----------------------------------------------------
Nombre de patients                       62         
Âge moyen (ans)                          8,1        
Sexe                % hommes             59,7       
Appartenance        % blancs             71,0       
ethnique            % noirs              25,8       
                    % asiatiques         3,2        
Charge virale       médiane              4,8        
initiale de l’ARN   (min–max)            (3,3–6,0)  
du VIH-1 (log10     % avec charge virale 37,1       
copies/ml)          >100’000 copies/ml              
Numération initi-   médiane              600        
ale des CD4+        (min–max)            (24–2578)  
(lymphocytes/mm³)   % avec nombre de CD4 15,5       
                    ≤200 cellules/µl               
Pourcentage initial médiane              21,9       
de cellules CD4+    (min–max)            (1,5–44,0) 
ADI* antérieure     % avec catégorie C   48,4       
Antécédents         % déjà traité par    96,8       
thérapeutiques      un ARV                          
                    Nombre médian        4          
                    d’INTI antérieurs               
                    Nombre médian        1          
                    d’INNTI antérieurs              
                    Nombre médian        1          
                    d’IP antérieurs                 

Résultats d’efficacité après 48 semaines chez les patients de 2 à moins de 12 traités par Aptivus solution buvable

Critère d’évaluation                       Résultat 
---------------------------------------------------------
Nombre de patients                         62       
Critère d’efficacité principal:            50,0     
% avec charge virale <400 copies/ml                 
ARN VIH-1: changement médian par rapport   –2,06    
à la valeur initiale, du log10 d’ARN                
VIH-1 (copies/ml)                                   
CD4: changement médian, par rapport à la   167      
valeur initiale, de la numération de                
lymphocytes CD4+ (lymphocytes/µl)                   
CD4: Changement médian, par rapport à la   5        
valeur initiale, du % de lymphocytes                
CD4+ (%)