Pharmacocinétique

Pour obtenir des concentrations plasmatiques efficaces de tipranavir et une prise bi-quotidienne, il est essentiel de co-administrer le tipranavir avec de faibles doses de ritonavir deux fois par jour (voir «Posologie/mode d’emploi»). Le ritonavir agit en inhibant l’iso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 hépatique, la pompe d’efflux P-glycoprotéine (Pgp) intestinale et peut-être également l’iso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 intestinal. Comme démontré lors d’une étude d’escalade de doses effectuée chez 113 volontaires sains des deux sexes VIH-négatifs, le ritonavir augmente l’ASC, la Cet la Cet diminue la clairance du tipranavir. Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose (500 mg/200 mg deux fois/jour), a été associé à une augmentation de 29 fois de la moyenne géométrique des taux plasmatiques résiduels matinaux moyens à l’état d’équilibre, par rapport à Aptivus 500 mg 2 fois par jour, sans ritonavir.
La pharmacocinétique et la sécurité d’Aptivus/ritonavir 500/200 mg, administré avec ou sans lopinavir, amprénavir ou saquinavir, par rapport à l’administration concomitante de ritonavir 100 mg et de lopinavir, amprénavir ou saquinavir, ont été analysées dans une étude menée chez des patients infectés par le VIH. La concentration systémique moyenne de ritonavir, lors de l’administration concomitante de 200 mg de ritonavir et d’Aptivus ou de 100 mg avec un autre inhibiteur de la protéase, est de 0,59 µg/ml (SQV/r 1000/100 mg), 0,32 µg/ml (LPV/r 400/100 mg), 0,18 µg/ml (APV/r 600/100 mg) ou de 0,25 µg/ml (TPV/r 500/200 mg).
La solution buvable co-administrée avec du ritonavir à faible dose (500/200 mg administrés deux fois par jour) a présenté une biodisponibilité légèrement supérieure lors de l’état d’équilibre (ASCaugmentée de 23%) par rapport aux capsules molles de tipranavir co-administrées avec du ritonavir et pris avec de la nourriture.

Absorption
L’absorption du tipranavir chez l’homme est limitée, bien qu’elle n’ait pas encore été quantifiée de façon absolue. Le tipranavir est un substrat de la Pgp. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 1 à 5 heures après l’administration de la dose, selon le dosage utilisé. Avec des doses répétées, les concentrations plasmatiques du tipranavir sont inférieures à celles anticipées d’après les données obtenues lors d’une prise unique, probablement en raison de l’induction des enzymes hépatiques ou de l’induction des transporteurs. L’état d’équilibre est atteint chez la plupart des sujets après 7 jours de traitement. La pharmacocinétique d’Aptivus, co-administré avec du ritonavir à faible dose, est linéaire à l’état d’équilibre.
L’administration concomitante de 500 mg d’Aptivus capsules molles et de 200 mg de ritonavir 2 fois par jour pendant 2 à 4 semaines, sans restriction alimentaire, a entraîné une concentration plasmatique maximale de tipranavir (C) moyenne de 94,8 ± 22,8 µM chez les femmes (n= 14) et de 77,6 ± 16,6 µM chez les hommes (n= 106), apparaissant environ 3 heures après l’administration. La concentration plasmatique résiduelle moyenne à l’état d’équilibre avant la prise du matin a été de 41,6 ± 24,3 µM chez les femmes et de 35,6 ± 16,7 µM chez les hommes. L’ASC du tipranavir après un intervalle de 12 heures suivant l’administration a été en moyenne de 851 ± 309 µM*h (CL = 1,15 l/h) chez les femmes, et de 710 ± 207 µM*h (CL = 1,27 l/h) chez les hommes. La demi-vie moyenne a été de 5,5 heures (chez les femmes) ou 6,0 heures (chez les hommes).

Courbe de la concentration plasmatique de tipranavir (IC 95%) en cas d’association avec le ritonavir (500/200 mg 2 fois par jour)

Paramètres pharmacocinétique¹ d’une dose de tipranavir/ritonavir 500/200 mg chez des patients atteints de VIH en fonction du sexe

                          Femmes        Hommes      
                          (n= 14)       (n= 106)    
----------------------------------------------------
Cptrough (µM)             41,6 ± 24,3   35,6 ± 16,7 
----------------------------------------------------
Cmax (µM)                 94,8 ± 22,8   77,6 ± 16,6 
----------------------------------------------------
Tmax (h)                  2,9           3,0         
----------------------------------------------------
ASC 0–12 h (µM × h)       851 ± 309     710 ± 207   
----------------------------------------------------
CL (l/h)                  1,15          1,27        
----------------------------------------------------
V (l)                     7,7           10,2        
----------------------------------------------------
t½ (h)                    5,5           6,0         

Effets de la prise d’aliments sur l’absorption orale
Les aliments (500–682 kcal, 23–25% pourcentage de calories provenant des graisses) n’ont pas d’influence cliniquement pertinente sur la C, Cet l’ASC d’Aptivus capsules molles associé au ritonavir à l’état d’équilibre, par rapport à une prise à jeun.
La Cdu tipranavir après administration de la solution buvable est environ 30% plus basse lors de la prise concomitante d’aliments que lors d’une prise à jeun.

Paramètres pharmacocinétiques¹ du tipranavir à l’état d’équilibre lors d’une prise orale (tipranavir/ritonavir 500/200 mg deux fois par jour) avec ou sans nourriture

                          Tipranavir/   Tipranavir/ 
                          ritonavir     ritonavir   
                          capsules      solution    
                          molles        buvable     
----------------------------------------------------
Cmax (µM)                 124,7 ± 54,7  162,1 ± 47,6
                          124,6 ± 60,3  134,9 ± 43,2
----------------------------------------------------
Cp12h (µM)                27,6 ± 22,7   30,8 ± 19,6 
                          29,8 ± 29,6   33,3 ± 27,1 
----------------------------------------------------
AUC0–12 h (µM*Std.)       789 ± 395     959 ± 351   
                          820 ± 479     936 ± 370   

Distribution
Le tipranavir est fortement lié aux protéines plasmatiques (>99,9%). D’après les prélèvements sanguins obtenus chez des volontaires sains et des patients VIH-1-positifs ayant reçu Aptivus sans le ritonavir, la fraction plasmatique moyenne de tipranavir non lié a été comparable dans les deux populations (volontaires sains: 0,015% ± 0,006%; sujets VIH-positifs: 0,019% ± 0,076%). Les concentrations plasmatiques totales de tipranavir de ces échantillons étaient comprises entre 9 et 82 µM. La fraction non liée de tipranavir semblait indépendante de la concentration totale du médicament dans cette plage de concentrations.
Aucune étude n’a été effectuée chez l’homme pour déterminer la distribution du tipranavir dans le LCR ou le sperme.

Métabolisme
Les études de métabolisme in vitro effectuées avec des microsomes de foie humain ont indiqué que l’iso-enzyme CYP3A4 constitue l’isoforme CYP prédominante impliquée dans le métabolisme du tipranavir.
La clairance orale du tipranavir a diminué après l’addition de ritonavir, ce qui peut être dû à une diminution de la clairance de premier passage, tant digestive qu’hépatique, du médicament.
En présence de ritonavir à faible dose, le métabolisme du tipranavir est minime. Lors d’une étude clinique menée avec du tipranavir marqué par leC (C-tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg deux fois par jour), le tipranavir inchangé a été prédominant et a représenté au moins 98,4% de la radioactivité plasmatique circulante totale 3, 8 ou 12 heures après l’administration. Seuls quelques métabolites ont été retrouvés dans le plasma, tous à l’état de traces (≤0,2% de la radioactivité plasmatique). Le tipranavir non métabolisé a également constitué la majorité de la radioactivité retrouvée dans les fèces (79,9% de la radioactivité fécale). Le métabolite fécal le plus abondant, un métabolite hydroxylé du tipranavir, a constitué 4,9% de la radioactivité retrouvée dans les selles (soit 3,2% de la dose administrée). Dans l’urine, le tipranavir inchangé n’a été retrouvé qu’à l’état de traces (0,5% de la radioactivité urinaire) et le métabolite urinaire le plus abondant (11% de la radioactivité urinaire, soit 0,5% de la dose administrée) était un glucuroconjugué du tipranavir.

Élimination
L’administration deC-tipranavir chez des sujets (n= 8) ayant reçu l’association Aptivus/ritonavir (500/200 mg) deux fois par jour à l’état d’équilibre, a démontré que la majorité de la radioactivité (médiane 82,3%) se retrouvait au niveau des fèces, alors que seule une médiane de 4,4% de la dose radioactive était retrouvée dans l’urine. En outre, la majeure partie de la radioactivité (56%) était excrétée entre 24 et 96 heures après l’administration. La demi-vie moyenne d’élimination efficace de l’association tipranavir/ritonavir (500 mg/200 mg deux fois par jour avec un repas léger) chez des volontaires sains (n= 67) et des patients adultes infectés par le VIH (n= 120) a été approximativement de 4,8 et 6,0 heures respectivement, à l’état d’équilibre.

Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe et race: Bien que les données actuellement disponibles soient limitées pour permettre une analyse définitive, elles suggèrent que le profil pharmacocinétique est inchangé chez les personnes âgées et est comparable entre les races. Par opposition, l’évaluation a l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques résiduelles du tipranavir 10–14 heures après la prise, dans les essais RESIST-1 et RESIST-2, démontre que les femmes ont généralement des concentrations de tipranavir plus élevées que les hommes. Après 4 semaines d’Aptivus/ritonavir (500 mg/200 mg, 2 fois par jour) la concentration plasmatique résiduelle médiane de tipranavir était de 43,9 µM pour les femmes et de 31,1 µM pour les hommes. Cette différence des concentrations ne nécessite pas d’ajustement de dose.
Altération de la fonction rénale: Les paramètres pharmacocinétiques du tipranavir n’ont pas été étudiés chez les patients présentant une insuffisance rénale. Toutefois, comme la clairance rénale du tipranavir est négligeable, on ne s’attend pas à une diminution de la clairance corporelle totale chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Altération de la fonction hépatique: Lors d’une étude comparant 9 patients atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh Classe A) et 9 témoins, l’élimination du tipranavir et du ritonavir, administrés à dose unique et à doses répétées, a augmenté chez les insuffisants hépatiques, tout en restant néanmoins dans les limites observées au cours des études cliniques. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique légère, mais les patients doivent être étroitement surveillés (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Contre-indications» ainsi que «Mises en garde et précautions»).
L’influence d’une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Classe B) ou sévère (Child-Pugh Classe C) sur la pharmacocinétique à doses réitérées de tipranavir ou de ritonavir n’a pas encore été étudiée. Aptivus est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Contre-indications»).

Pharmacocinétique chez l’enfant et l’adolescent
Chez les patients pédiatriques de l’étude clinique 1182.14, on a déterminé la concentration plasmatique résiduelle de tipranavir à l’état d’équilibre 10 à 14 heures après administration du médicament à l’étude. Les moyenne géométrique des concentrations plasmatiques résiduelles du tipranavir déterminées chez les 50 patients traités par 375 mg/m²/150 mg/m² deux fois par jour, se situaient entre 46,9 et 61,3 µM (entre 3,8 et 73,4 µM en cas de très forte variabilité).