Données précliniques

Les études de toxicologie menées chez différentes espèces avec le tipranavir seul et en association avec le ritonavir (rapport pondéral: 3,75:1). Les études portant sur l’association du tipranavir et du ritonavir n’ont pas révélé d’effets toxicologiques supplémentaires comparativement aux études avec le tipranavir seul.
Dans toutes les espèces soumises aux études de toxicologie, les effets prédominants de l’administration répétée de tipranavir concernaient le système gastro-intestinal (vomissement, selles molles, diarrhées) et le foie (hypertrophie). Les effets étaient réversibles à l’arrêt du traitement. Les autres modifications observées ont été des hémorragies chez le rat à fortes doses (effet spécifique aux rongeurs). Les hémorragies observées chez le rat ont été associées à une prolongation du temps de prothrombine (TP) et du temps de céphaline activée (TCA). La majorité de ces effets dans les études de toxicité à doses répétées est apparue à des niveaux d’exposition systémique équivalents ou même inférieurs aux niveaux d’exposition chez l’homme, à la dose recommandée en clinique.

Toxicité sur la reproduction
Dans une étude menée chez les rats avec le tipranavir à des niveaux d’exposition systémiques (ASC) équivalents à l’exposition chez l’homme à la dose recommandée en clinique, aucun effet indésirable sur la reproduction ou la fertilité n’a été observé.
Chez les femelles, le tipranavir n’a pas entraîné d’effet tératogène à des niveaux d’exposition systémique équivalents ou même inférieurs aux niveaux d’exposition chez l’homme, à la dose recommandée en clinique (Aptivus/ritonavir 500 mg/200 mg deux fois par jour).
Chez les rats, à des niveaux d’exposition à tipranavir équivalents à 0,8 fois l’exposition chez l’homme à la dose recommandée en clinique, une toxicité foetale (diminution de l’ossification du sternum et du poids corporel) a été observée. Dans les études de développement pré- et post-natales chez le rat avec tipranavir, une inhibition de la croissance de la portée a été observée à des doses maternelles toxiques équivalentes à environ 0,8 fois l’exposition chez l’homme.

Génotoxicité/Carcinogénicité
Des essais de carcinogénicité à long terme ont été menés avec tipranavir chez la souris et le rat et les résultats ont révélé un potentiel tumorigène, qui est dû à un potentiel particulièrement important, au sein de ces espèces, en faveur d’une induction hépatique. Ces résultats sont par conséquent considérés comme sans pertinence clinique Tipranavir n’a pas présenté de signes de toxicité génétique dans la batterie de tests in vitro et in vivo .

Pharmacologie de sécurité
Le tipranavir a eu un effet inhibiteur in vitro (CIde 2,9 µM dans un environnement sans protéine) sur le canal potassique associé au HERG. Aucune activité concernant un allongement de l’intervalle QT sur la durée du potentiel d’action n’a été observée avec les mêmes concentrations dans des essais in vitro sur des muscles papillaires de cobayes, et dans des études ECG in vivo sur des chiens conscients après administration unique.

Paramètres de coagulation
Au cours d’études in vitro , il a été montré que le tipranavir inhibait l’agrégation des plaquettes humaines à des concentrations équivalents à celles qui ont été mesurées chez des patients traités par Aptivus/ritonavir.
Dans des études précliniques chez des rats, le traitement avec le tipranavir a induit des modifications dose-dépendantes des paramètres de coagulation (augmentation du temps de prothrombine, augmentation du temps de thromboplastine partielle activée et diminution de certains facteurs dépendants de la vitamine K). Chez certains rats, ces modifications ont conduit à des saignements dans différents organes et au décès. L’administration concomitante de tipranavir et de vitamine E (en tant que TPGS: d-alpha-tocophérol polyéthylèneglycol 1000 succinate) a entraîné une augmentation significative des effets sur les paramètres de coagulation, les événements hémorragiques et les décès. Le mécanisme de ces effets est inconnu.
Dans des études précliniques chez des chiens, aucun effet sur les paramètres de coagulation n’a pu être constaté. Une administration simultanée de tipranavir et de vitamine E n’a pas été étudiée jusqu’à présent chez les chiens. L’évaluation clinique des effets sur la coagulation de patients infectés par le VIH-1 n’a révélé aucune influence de l’administration de tipranavir co-administré avec du ritonavir et aucune influence de la solution buvable contenant de la vitamine E sur les paramètres de la coagulation.