Mises en garde et précautions

Aptivus doit être administré avec le ritonavir à faible dose afin d’assurer son efficacité thérapeutique (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Une co-administration incorrecte du tipranavir et du ritonavir entraînera une diminution des concentrations plasmatiques du tipranavir, pouvant être insuffisantes pour atteindre l’effet antiviral souhaité. Les patients devront en être informés.
Des doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour chez l’adulte et à 150 mg/m² chez l’enfant ne sont pas recommandées, en raison d’un risque d’altération du profil d’efficacité de la combinaison.
Aptivus ne constitue pas un traitement curatif de l’infection par le VIH-1 ou du sida. Les patients traités par Aptivus ou tout autre traitement antirétroviral restent susceptibles de développer des infections opportunistes et d’autres complications de l’infection à VIH-1.
Les patients devront être informés du fait que les traitements antirétroviraux actuellement disponibles n’ont pas apporté la preuve de leur capacité à prévenir le risque de transmission du VIH à d’autres personnes, par contact sanguin ou sexuel. Des précautions adaptées doivent continuer à être employées.

Passage d’Aptivus capsules à Aptivus solution buvable
Aptivus capsules n’est pas interchangeable avec la solution buvable. En comparaison avec les capsules, l’exposition au tipranavir est plus importante lors de l’administration d’une même dose de solution buvable. De plus, la composition de la solution buvable est différente de celle des capsules, avec notamment une teneur élevée en vitamine E. Ces deux facteurs peuvent contribuer à l’augmentation du risque d’effets indésirables (type, fréquence, et/ou sévérité). Par conséquent, les patients ne doivent pas passer d’Aptivus capsules à Aptivus solution buvable (voir rubriques «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).

Passage d’Aptivus solution buvable à Aptivus capsules
Aptivus solution buvable n’est pas interchangeable avec Aptivus capsules. En comparaison avec la solution buvable l’exposition au tipranavir est plus faible lors de l’administration d’une même dose avec les capsules. Cependant, les enfants précédemment traités par Aptivus solution buvable et qui arrivent à l’âge de 12 ans, doivent passer à la forme capsule, en raison notamment du profil de sécurité plus favorable des capsules. Il est à noter que le passage de la forme solution buvable à la forme capsule d’Aptivus peut être associé à une diminution de l’exposition. Par conséquent, chez les patients passant d’Aptivus solution buvable à Aptivus capsules à l’âge de 12 ans, une étroite surveillance de la réponse virologique à leur traitement antiviral est recommandée (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).

Sujets âgés
Les études cliniques conduites avec Aptivus n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour permettre de déterminer s’ils répondaient différemment par rapport aux patients plus jeunes.
D’une façon générale, la prudence et une surveillance étroite s’impose lors de l’utilisation d’Aptivus chez les patients âgés, chez qui les altérations des fonctions hépatique, rénale ou cardiaque, les maladies concomitantes ou les thérapeutiques associées sont plus fréquentes.

Maladie hépatique
Aptivus est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh Classe B ou C). Les données disponibles concernant la co-administration d’Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, chez les patients co-infectés par l’hépatite B ou C sont actuellement limitées. Les patients atteints d’hépatite B ou C chronique et traités par une association d’antirétroviraux ont un risque plus élevé de présenter des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. Aptivus ne devra être utilisé dans cette population de patients que si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque potentiel, et s’il est associé à une surveillance clinique et biologique accrue. En cas de traitement antiviral concomitant de l’hépatite B ou C, il convient de se reporter également aux informations des produits concernés, destinées aux professionnels. Chez les patients avec des troubles hépatiques préexistants, y compris une hépatite chronique active, les anomalies de la fonction hépatique sont plus fréquentes sous association médicamenteuse et ces patients doivent être suivis conformément à la pratique standard. En présence de signes d’aggravation des troubles hépatiques chez ces patients, il y a lieu d’envisager l’interruption ou l’arrêt du traitement.
Les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh Classe A) doivent être suivis avec attention.
Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, a été associé à des signalements d’hépatites cliniques et de décompensation hépatique, dont certains cas ont été fatals. Ces cas sont généralement survenus chez des patients infectés par le VIH à un stade avancé de leur maladie, prenant de nombreux médicaments de façon concomitante. Aucune relation de cause à effet n’a pu être établie avec Aptivus co-administré avec le ritonavir.
Les patients présentant des signes ou des symptômes d’hépatite doivent arrêter le traitement par Aptivus/ritonavir, et consulter leur médecin. Une attention particulière devra être portée lors de l’administration d’Aptivus/ritonavir à des patients présentant des anomalies des enzymes hépatiques ou un antécédent d’hépatite. Un suivi accru des taux d’ALAT/ASAT doit être envisagé chez ces patients.
Un traitement par Aptivus ne devra pas être débuté chez des patients présentant, avant initiation du traitement, des taux d’ASAT ou d’ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale (5× ULN) jusqu’à ce que les taux de base d’ASAT/ALAT soient stabilisés à des taux ne dépassant pas 5 fois la valeur normale (<5× ULN), à moins que le bénéfice attendu ne l’emporte sur le risque potentiel.
Le traitement par Aptivus devra être arrêté chez les patients présentant une élévation des taux d’ASAT ou d’ALAT supérieure à 10 fois la valeur normale (>10× ULN), ou bien présentant des signes d’une hépatite clinique au cours du traitement. Si une autre cause est identifiée (par exemple une hépatite virale aiguë A, B ou C, une atteinte de la vésicule biliaire, d’autres traitements), la réadministration d’Aptivus pourra être envisagée lorsque les taux d’ASAT/ALAT du patient seront retournés à leurs valeurs initiales.
Le tipranavir étant essentiellement métabolisé par voie hépatique, Aptivus doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des lésions hépatiques, car la concentration de tipranavir peut être augmentée.
Surveillance hépatique: Une surveillance de la fonction hépatique doit être réalisée avant l’initiation du traitement ainsi qu’après 2 semaines, 4 semaines et 8 semaines de traitement, puis toutes les 8 à 12 semaines pendant la durée du traitement. Une surveillance accrue (c’est-à-dire toutes les deux semaines durant les trois premiers mois, puis tous les mois pendant la durée du traitement) est demandée chez les patients traités par Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, présentant des taux d’ASAT et d’ALAT élevés, une insuffisance hépatique légère, une hépatite chronique B ou C ou toute autre atteinte hépatique sous-jacente.
Patients naïfs de traitement: Au cours d’une étude conduite chez des patients adultes naïfs de traitement, 16,2% (estimation selon la méthode de Kaplan-Meier) des patients traités par Aptivus/ritonavir 500 mg/200 mg deux fois par jour pendant 48 semaines, ont présenté des élévations des taux d’ALAT (grades 3 ou 4). L’administration d’Aptivus associé au ritonavir chez les patients naïfs de traitement infectés par le VIH-1 de type sauvage n’est pas recommandée.

Insuffisance rénale
La clairance rénale du tipranavir étant négligeable, une augmentation des concentrations plasmatiques n’est pas attendue chez les insuffisants rénaux.

Hémophilie
Des cas d’augmentation des saignements comprenant notamment des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, ont été signalés chez des hémophiles de type A et B traités par les inhibiteurs de la protéase. Certains patients ont nécessité l’administration supplémentaire de Facteur VIII. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par les inhibiteurs de la protéase a été poursuivi ou réintroduit s’il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d’action n’ait pas été élucidé. En cas d’hémophilie, il faut par conséquent informer les patients de l’éventualité d’une augmentation des saignements.

Saignements intracrâniens
Chez quelques patients, l’administration d’Aptivus et de ritonavir à faible dose a été associée à des saignements intracrâniens (SIC) fatals et non-fatals. Beaucoup de ces patients ont présenté d’autres états cliniques associés ou ont été traités par des co-médications ayant probablement provoqué ou participé à la survenue d’un SIC. On ne peut cependant pas exclure un lien avec le tipranavir dans certains cas. Aucune relation n’a pu être mise en évidence entre des paramètres hématologiques ou de coagulation anormaux chez ces patients, ni en général, ni en rapport avec le développement d’un SIC. De ce fait et dans l’état actuel des choses, aucune détermination de routine des paramètres de coagulation chez des patients traités par Aptivus n’est nécessaire.
L’incidence plus élevée du risque de SIC des patients participant aux études Aptivus a déjà été observée dans le passé chez d’autres patients atteints de la maladie HIV/SIDA à un stade avancé. La prudence est de rigueur lors de l’administration d’Aptivus associé au ritonavir à faible dose chez des patients ayant un risque de saignement plus élevé suite à un traumatisme, à une opération ou à un autre état clinique ou des patients recevant des médicaments augmentant le risque de saignement (par exemple les anticoagulants ou des inhibiteurs de l’agrégation des thrombocytes) (voir «Effets indésirables»).

Effet sur l’agrégation plaquettaire et la coagulation
Aptivus associé au ritonavir à faible dose devrait être utilisés avec précaution chez les patients qui, suite à un traumatisme, une opération ou pour une autre raison médicale, présentent un risque de saignement accru ou qui reçoivent des médicaments susceptibles d’augmenter le risque de saignement (par ex. des antiagrégants plaquettaires et des anticoagulants ou des doses élevées de vitamine E). Il convient d’attirer l’attention des patients qui prennent un supplément de vitamine E de ne pas prendre des quantités supérieures à celles contenues dans une préparation multivitaminée standard.
Aptivus solution buvable contient 116 UI/ml de vitamine E, ce qui est supérieur aux besoins journaliers recommandés (adulte 30 UI, enfant environ 10 UI).
Chez des rats, l’administration concomitante d’un dérivé de la vitamine D a renforcé les effets du tipranavir sur les saignements induits par le tipranavir (voir rubrique «Données précliniques»). Toutefois, l’analyse de plasma d’adultes traités par les capsules d’Aptivus associé à du ritonavir à faible dose, ainsi que de plasma d’enfants et d’adolescents traités soit par Aptivus capsules soit par Aptivus solution buvable (qui contient un dérivé de la vitamine E) associé à du ritonavir à faible dose, a montré que le tipranavir n’avait pas d’effet sur les facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K (facteur II et facteur VII), sur le facteur V, sur la prothrombine ou sur le temps de thromboplastine partielle activé ni en association avec la solution buvable contenant de la vitamine E ni sans la solution buvable contenant de la vitamine E.
Des études in-vitro avec le tipranavir ont montré une inhibition de l’agrégation plaquettaire humaine semblable à celle observée chez des patients recevant Aptivus associé au ritonavir à faible dose.

Diabète/Hyperglycémie
L’apparition de cas de diabète, d’hyperglycémie ou d’aggravation d’un diabète préexistant ont été rapportés chez des patients recevant un traitement antirétroviral, y compris avec des inhibiteurs de la protéase. Dans certains de ces cas, l’hyperglycémie était sévère et parfois également associée à une acidocétose diabétique. De nombreux patients présentaient d’autres pathologies associées dont certaines pouvaient nécessiter un traitement avec des principes actifs susceptibles d’induire l’apparition d’un diabète ou d’une hyperglycémie.

Hyperlipidémie
Le traitement par Aptivus, associé au ritonavir à faible dose et à d’autres agents antirétroviraux, provoque une augmentation des concentrations plasmatiques des triglycérides et du cholestérol total. Le dosage des triglycérides et du cholestérol est recommandé avant l’instauration de la thérapie et pendant le traitement par le tipranavir. L’augmentation des lipides liée au traitement doit être prise en charge en clinique de manière appropriée.

Redistribution des graisses
Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues et le mécanisme à l’origine de ces anomalies n’est pas complètement élucidé. L’hypothèse d’une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de la protéase d’une part et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d’autre part a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tel qu’un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement tels qu’une plus longue durée de traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L’examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée au dosage effectué à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir «Effets indésirables»).
L’utilisation d’inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (lovastatine et simvastatine) est toutefois contre-indiquée en raison des interactions potentiellement dangereuses (voir «Contre-indications»).

Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, y compris Aptivus, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, une réactivation d’herpès ou de zona a été observée au cours d’études cliniques avec Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose.

Tractus gastro-intestinal
Aptivus capsules molles contient du ricinoléate de macrogolglycérol, qui peut entraîner des troubles gastriques et des diarrhées.

Atteintes cutanées
Des éruptions cutanées légères à modérées comprenant des éruptions urticariennes, des éruptions maculo-papuleuses et une photosensibilité ont été rapportées chez des patients traités par Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose. Au cours des essais cliniques de phase III, diverses éruptions cutanées ont été observées jusqu’à la 48semaine chez 15,5% des hommes et chez 20,5% des femmes qui ont été traités par Aptivus en association avec le ritonavir à faible dose. De plus, dans une étude d’interaction sur des volontaires sains de sexe féminin recevant une dose unique d’éthinylestradiol suivie de l’administration d’Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, 33% des sujets ont développé une éruption cutanée. Des éruptions cutanées accompagnées d’une douleur articulaire ou d’une raideur, d’une constriction de la gorge ou d’un prurit généralisé ont été rapportées à la fois chez les hommes et chez les femmes traités par Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose.
Dans l’étude clinique pédiatrique, la fréquence des éruptions cutanées (de tous grades et de toutes causes) au cours des 48 semaines de traitement a été plus élevée que chez les patients adultes.

Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Interactions
Le profil d’interaction d’Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est complexe. Pour une description des mécanismes avérés et potentiels d’interaction d’Aptivus, voir la rubrique «Interactions».
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse: L’utilisation concomitante d’abacavir ou de zidovudine avec Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, entraîne une diminution significative des concentrations plasmatiques de ces deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Ainsi, l’utilisation concomitante de la zidovudine ou de l’abacavir avec Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, n’est pas recommandée, à moins qu’il n’existe pas d’autres INTI disponibles adaptés à la prise en charge thérapeutique du patient (voir «Interactions»).
Inhibiteurs de la protéase: L’utilisation concomitante d’Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, avec les inhibiteurs de la protéase amprénavir, atazanavir, lopinavir ou saquinavir (chacun co-administré avec le ritonavir à faible dose), provoque une diminution significative des concentrations plasmatiques de ces inhibiteurs de la protéase (voir «Interactions»).
L’administration concomitante d’un inhibiteur de la protéase et d’Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, n’est pas recommandée. Les patients traités simultanément par Aptivus et amprénavir, tous deux associés à du ritonavir à faible dose, peuvent présenter un risque plus important d’élévation des transaminases hépatiques de grade 3 et 4.
Inhibiteurs de l’HMG-CoA-réductase: Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, augmente les concentrations plasmatiques d’atorvastatine (voir «Interactions»). Cette association n’est pas recommandée. L’utilisation d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA-réductase, tels que la pravastatine, la fluvastatine et la rosuvastatine, doit être envisagée. Cependant, si l’atorvastatine est spécifiquement requise pour la prise en charge thérapeutique du patient, une surveillance attentive est nécessaire.
Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (IPDE5): L’administration concomitante d’Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, avec le vardénafil est contre-indiquée. La prescription d’autres inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (ex. sildénafil, tadalafil) à des patients traités par l’Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, nécessite une attention particulière en raison du risque attendu d’augmentation importante des concentrations des inhibiteurs de la PDE5 et de leurs effets indésirables associés: hypotension, troubles visuels et priapisme. L’utilisation concomitante d’Aptivus associé à du ritonavir à faible dose et du tadalafil a entraîné une exposition plus importante au tadalafil après la première administration d’Aptivus/ritonavir et aucun changement relatif à l’exposition au tadalafil à l’état d’équilibre d’Aptivus/Ritonavir. Lorsque le tadalafil est administré au cours des premiers jours du traitement par Aptivus/ritonavir, il faut administrer la dose de tadalafil la plus faible.
Après 7 à 10 jours de traitement par Aptivus/ritonavir, la dose de tadalafil peut être augmentée en fonction des besoins cliniques (voir «Interactions»).
Contraceptifs oraux et oestrogènes: En raison de la diminution des concentrations plasmatiques d’éthinylestradiol, l’administration concomitante d’Aptivus associé au ritonavir n‘est pas recommandée. Il faut utiliser une autre méthode de contraception ou une méthode complémentaire lorsque les contraceptifs oraux à base d’oestrogène sont co-administrés avec Aptivus, associé au ritonavir à faible dose (voir «Interactions»). Les patientes recevant des oestrogènes comme traitement hormonal substitutif doivent être cliniquement suivies pour des signes d’insuffisance. Les femmes utilisant des oestrogènes peuvent présenter un risque accru d’éruption cutanée non grave.
Analgésiques narcotiques: L’administration concomitante d’une dose unique de méthadone avec Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, a entraîné une réduction d’env. 50% de la concentration de méthadone (AUC et C). Par conséquent, les patients devront faire l’objet d’un suivi attentif en raison du risque de syndrome de sevrage. Une augmentation de la posologie de la méthadone peut être nécessaire. Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, peut provoquer une diminution des concentrations de la mépéridine et une augmentation des concentrations de son métabolite, la normépéridine. Par conséquent, l’augmentation de la posologie de la mépéridine et son utilisation à long terme avec Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, ne sont pas recommandées, en raison de l’augmentation des concentrations de son métabolite normépéridine, ayant à la fois une activité analgésique et stimulante sur le SNC (par exemple, effets convulsivants).
Halofantrine, luméfantrine: L’administration d’halofantrine et de luméfantrine n’est pas recommandée avec Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, en raison de leur profil métabolique et du risque inhérent d’apparition de torsades de pointes.

Anticonvulsivants
Une attention particulière devra être portée en cas de pres­cription de carbamazépine, de phénobarbital et de phénytoïne. La diminution des concentrations plasmatiques de tipranavir chez les patients prenant ces médicaments de façon concomitante peut entraîner une diminution de l’efficacité d’Aptivus.
Disulfiram/métronidazole: Les capsules molles d’Aptivus contiennent de l’alcool (7% d’éthanol, c’est-à-dire 100 mg par capsule ou 200 mg par dose), qui peut induire des réactions de type antabuse en cas d’administration concomitante avec le disulfiram ou d’autres médicaments à effet antabuse (par exemple, métronidazole).
Fluticasone: L’utilisation concomitante d’Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, avec la fluticasone ou les autres glucocorticoïdes qui sont métabolisés par le CYP3A4 n’est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu du traitement ne l’emporte sur le risque d’effet systémique des corticostéroïdes comprenant le syndrome de Cushing et l’insuffisance surrénalienne (voir «Interactions»).

Midazolam
Lorsqu’Aptivus/ritonavir est administré avec le midazolam par voie parentérale, un suivi clinique attentif de l’apparition d’une dépression respiratoire et/ou d’une sédation prolongée doit être instauré, et un ajustement de la dose doit être envisagé (voir «Interactions»).

Trazodone
L’administration concomitante de trazodone et d’Aptivus associé à du ritonavir à faible dose peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de trazodone. Des effets indésirables tels que nausées, sensation vertigineuse, hypotension et syncope ont été observés au cours de cette étude suite à la co administration de trazodone et de ritonavir. L’association ne doit être utilisée ­qu’avec prudence, et l’administration d’une plus faible dose de trazodone doit être envisagée.