OEMéd

Composition

Principe actif: Losartan potassique.
Excipients: Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 50 mg (avec rainures de division en forme de croix, quadrisécables) et 100 mg (avec rainure de division, sécables).
Concentration de potassium par comprimé pelliculé: Losartan Helvepharm 50 mg: 4,24 mg (0,108 mEq), Losartan Helvepharm 100 mg: 8,48 mg (0,216 mEq).

Indications/Possibilités d’emploi

Losartan Helvepharm est indiqué pour le traitement de l’hypertension essentielle.

Hypertension artérielle avec hypertrophie ventriculaire gauche
Réduction du risque d’accident vasculaire cérébral chez les patients hypertendus atteints d’hypertrophie ventriculaire gauche (voir sous «Propriétés/Effets, Etude LIFE, Patients de peau noire»).

Insuffisance cardiaque
Insuffisance cardiaque de degré de gravité léger à moyen, normalement en association avec des diurétiques et des digitaliques, lorsqu’un traitement à des inhibiteurs de l’ECA en raison d’effets secondaires spécifiques aux inhibiteurs de l’ECA (toux) ne convient pas. Des effets secondaires apparus suite à un traitement à des inhibiteurs de l’ECA dus à une influence générale sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (p.ex. insuffisance rénale progressive, hyperkaliémie) ne constituent pas une indication pour Losartan Helvepharm.

Néphropathie chez les diabétiques du type 2
Pour le traitement d’une néphropathie diabétique chez les diabétiques du type 2 présentant une hypertension avec une créatinine élevée et une protéinurie (quotient urine-albumine/créatinine ≥300 mg/g).

Posologie/Mode d’emploi

Chez la plupart des patients la dose initiale et la dose d’entretien sont de 50 mg/jour en prise unique. L’effet anti-hypertenseur maximal est atteint après 3 à 6 semaines. Chez quelques patients le résultat thérapeutique peut être amélioré par un accroissement de la posologie à 1 comprimé pelliculé de Losartan Helvepharm 100 mg une fois par jour ou en combinaison avec de l’hydrochlorothiazide (12,5 ou 25 mg).

Réduction du risque d’accident vasculaire cérébral lors d’hypertension artérielle avec hypertrophie ventriculaire gauche
La dose initiale se monte à 50 mg de Losartan Helvepharm une fois par jour. Selon la baisse de la pression artérielle, une faible dose d’hydrochlorothiazide devrait être ajoutée et/ou la dose de Losartan Helvepharm devrait être portée à 100 mg une fois par jour.

Insuffisance cardiaque
La dose initiale de Losartan Helvepharm chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque se monte à 12,5 mg (¼ comprimé pelliculé Losartan Helvepharm 50 mg), prise une fois par jour. La dose devrait généralement être augmentée par paliers hebdomadaires (c’est-à-dire 12,5 mg/jour, 25 mg/jour, 50 mg/jour) en fonction de la tolérance, jusqu’à la dose d’entretien habituelle de 50 mg par jour.

Néphropathie chez les diabétiques du type 2 présentant une hypertension
La dose initiale habituelle se monte à 50 mg une fois par jour. Selon la diminution de la pression artérielle obtenue, la dose peut être portée à 100 mg une fois par jour. Losartan Helvepharm peut être administré en même temps que d’autres antihypertenseurs (p.ex. diurétiques, antagonistes du calcium, alpha- ou bêta-bloquants, médicaments agissant sur le système nerveux central) ainsi que l’insuline et d’autres antidiabétiques habituels (p.ex. les dérivés des sulfonylurées, la glitazone et les inhibiteurs de la glucosidase).
Losartan Helvepharm peut être pris aux repas ou entre ceux-ci.

Posologies particulières
Chez les patients présentant une hypovolémie (par ex. lors de traitement avec des diurétiques à hautes doses) une dose initiale de 25 mg en dose journalière unique doit être utilisée (voir «Mises en garde et précautions»).

Gériatrie/Troubles rénaux et hépatiques
Chez les patients âgés et chez ceux souffrant d’affections rénales y compris les dialysés, aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire. Une posologie réduite devrait être prévue lors de diminuition de la fonction hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents
Losartan Helvepharm ne devrait pas être utilisé chez les enfants et les adolescents, car la sécurité et l’efficacité chez les enfants et les adolescents n’ont pas été étudiées.
Losartan Helvepharm peut être utilisé seul ou en combinaison avec d’autres anti-hypertenseurs.

Contre-indications

Losartan Helvepharm est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité au produit ou à l’un de ses composants ou encore chez ceux souffrant d’une insuffisance hépatique sévère.
Losartan Helvepharm est en outre contre-indiqué chez les patients présentant un angiooedème héréditaire ou chez ceux ayant développé un oedème de Quincke lors d’un traitement antérieur à un inhibiteur de l’ECA ou à un antagoniste du récepteur de l’angiotensine II.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité: angiooedème – voir sous «Effets indésirables».

Hypotension et équilibre hydro-électrolytique
Chez les patients présentant une hypovolémie (par ex. lors de traitement avec des diurétiques à hautes doses) il faut prévoir une chute de tension symptomatique. Dans ce cas il convient de corriger initialement l’hypovolémie ou de réduire la dose d’attaque de Losartan Helvepharm (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Des troubles des électrolytes peuvent apparaître chez les patients présentant une insuffisance rénale – avec ou sans diabète – et doivent être pris en compte. Dans le cadre d’une étude clinique réalisée chez des diabétiques du type 2 présentant une protéinurie, l’incidence d’une hyperkaliémie chez les patients traités à Losartan Helvepharm était plus élevée que dans le groupe placebo. Mais seuls peu de patients ont interrompu le traitement en raison d’une hyperkaliémie (voir sous «Effets indésirables» et résultats de laboratoire).

Insuffisance hépatique
Des données pharmacocinétiques ont montré une augmentation significative des concentrations plasmatiques de losartan chez les patients cirrhotiques. Ceci permet d’envisager une posologie initiale réduite pour les patients dont l’anamnèse révèle des perturbations de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Pharmacocinétique»).

Insuffisance rénale
Chez quelques rares patients, on a rapporté des modifications de la fonction rénale, y compris des défaillances rénales, consécutives à l’inhibition du système rénine-angiotensine; ces changements peuvent être réversibles après arrêt du médicament.
Lors de sténose artérielle rénale il est possible que l’usage du médicament ait pour conséquence une baisse massive de la pression artérielle.
Chez les patients avec insuffisance rénale sévère (clearance à la créatinine <10 ml/min), présentant une déperdition du volume liquidien, ou traités par de hautes doses de diurétiques, le losartan doit être utilisé avec précaution. La posologie initiale devrait être réduite.
D’autres médicaments exerçant une influence sur le système rénine-angiotensine peuvent entraîner une élévation des valeurs de l’urée plasmatique et de la créatinine sérique chez les patients présentant une sténose rénale uni- ou bilatérale. Des effets semblables ont été rapportés pour le losartan; ces altérations de la fonction rénale peuvent être réversibles après arrêt du médicament.

Patients souffrant d’insuffisance cardiaque
L’expérience avec le traitement de patients souffrant d’insuffisance cardiaque NYHA IV est insuffisante. Chez ces patients, le losartan ne devrait être utilisé que sous contrôle strict.

Enfants
L’efficacité et la sécurité du traitement n’ont pas été étudiés chez l’enfant.

Utilisation chez le patient âgé
Des études cliniques ont montré l’absence d’effets liés à l’âge en ce qui concerne l’efficacité ou la sécurité du traitement par losartan.
En raison de la teneur en lactose, les patients souffrant des maladies héréditaires rares comme l’intolérance au galactose, le déficit en lactase ou la malabsorption de glucose/galactose, ne devraient pas utiliser le Losartan Helvepharm.

Interactions

Le métabolisme du losartan est soumis à l’influence d’inducteurs et d’inhibiteurs enzymatiques connus.
Dans le cadre d’études cliniques pharmacocinétiques, aucune interaction cliniquement significative n’a été observée avec les substances suivantes: hydrochlorothiazide, digoxine, warfarine, cimétidine, phénobarbital, kétoconazole et érythromycine. Une réduction des taux du métabolite actif a été rapportée pour la rifampicine et le fluconazole. Les conséquences cliniques de cette interaction n’ont pas fait l’objet d’études.
Comme d’autres médicaments qui bloquent l’angiotensine II ou ses effets, l’emploi simultané de diurétiques d’épargne potassique (p.ex. la spironolactone, le triamtérène, l’amiloride), de compléments potassiques ou de sels de régime contenant du potassium peuvent provoquer une hausse des taux sériques de potassium.
Comme sous d’autres médicaments qui influencent l’élimination de sodium, l’élimination du lithium peut diminuer. C’est pourquoi les taux sériques de lithium doivent faire l’objet d’une surveillance étroite lorsque des sels de lithium sont administrés en même temps que des antagonistes du récepteur de l’angiotensine II.
Le phénobarbital a, en tant qu’inducteur enzymatique, produit une diminution de 20% de l’AUC du losartan et de son métabolite actif. La cimétidine inhibiteur enzymatique, a conduit à une augmentation de 18% de l’AUC du losartan, mais pas de son métabolite actif. Les effets n’ont pas été considérés comme cliniquement significatifs.
Des interactions potentielles de Losartan Helvepharm avec les anticoagulants oraux acénocoumarol et phenprocoumone n’ont pas été étudiées.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2) peuvent diminuer l’effet des diurétiques et d’autres médicaments antihypertenseurs. C’est pourquoi l’effet hypertenseur des antagonistes du récepteur de l’angiotensine II peut diminuer sous l’effet des AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2.
Chez les patients présentant une fonction rénale diminuée et traités aux anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris des inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2, l’administration simultanée d’antagonistes du récepteur de l’angiotensine II peut provoquer une aggravation supplémentaire de la fonction rénale. Ces effets sont habituellement réversibles.

Grossesse/Allaitement

On ne dispose d’aucune expérience concernant l’usage de losartan chez la femme enceinte. Des études conduites chez l’animal avec le losartan ont montré des lésions foetales et néonatales et même des décès que l’on a pu attribuer à l’effet du médicament sur le système rénine-angiotensine.
Les médicaments agissant directement sur le système rénine-angiotensine peuvent provoquer des altérations du développement foetal et même des décès quand ils sont utilisés au cours des 2et 3trimestres de la grossesse.
Chez l’être humain, la vascularisation rénale foetale, qui dépend du développement du système rénine-angiotensine, débute au cours du 2trimestre. Le risque d’un traitement par losartan durant la grossesse est donc accru durant les 2et 3trimestres.
Lorsqu’une grossesse est constatée, Losartan Helvepharm devrait être arrêté dès que possible, à moins qu’un traitement ne soit absolument nécessaire et qu’aucune solution de remplacement sûre ne soit disponible.

Mères allaitantes
On ignore si le losartan est éliminé dans le lait maternel. On a en revanche retrouvé dans le lait du rat des quantités significatives de losartan et de son métabolite actif. Pour cette raison on recommande soit d’interrompre l’allaitement soit de suspendre le traitement par le losartan.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison des effets secondaires possibles, une prudence particulière est de mise lors de la conduite de véhicules et l’opération de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont répartis en fonction de classes organiques et mentionnés dans l’ordre décroissant des fréquences: Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10’000, <1/1000) et très rares (<1/10’000), y compris des cas isolés rapportés.
Au cours d’études contrôlées chez des patients atteints d’hypertension essentielle, d’hypertrophie du ventricule gauche et d’hypertension artérielle, des patients atteints de diabète de type 2 avec protéinurie et hypertension artérielle ainsi que des patients atteints d’insuffisance cardiaque, les effets indésirables ci-après ont été observés:

Infections et infestations
Fréquents: infections des voies respiratoires supérieures.

Troubles psychiques
Fréquents: insomnie.

Troubles du système nerveux
Très fréquents: maux de tête (14%).
Au cours d’une étude contrôlée, menée en double-aveugle, chez des patients atteints d’hypertension artérielle, des maux de têtes ont été observées chez 14,1% des patients traités au losartan, contre 17,2% des patients dans le groupe sous placebo.
Fréquents: vertiges.
Au cours d’une étude contrôlée chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque (ELITE), des vertiges ont été observés indépendamment de la causalité chez 15,1% des patients traités au losartan et chez 15,4% des patients sous le captopril.

Troubles de l’oreille et du conduit auditif
Fréquents: vertiges.

Troubles cardiaques
Fréquents: palpitations, tachycardie.

Troubles vasculaires
Fréquents: hypotension artérielle.
Occasionnels: problèmes orthostatiques dose-dépendants.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquents: toux, pharyngite, nez bouché, troubles du sinus.

Troubles gastrointestinaux
Fréquents: diarrhée, nausées, douleurs abdominales, dyspepsie.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanées
Occasionnels: éruption cutanée.

Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et de l’os
Fréquents: douleurs dorsales, crampes musculaires.

Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Fréquents: asthénie/fatigue, oedèmes/gonflements, douleurs thoraciques.

Investigations
Fréquents: hyperkaliémie et protéinurie (voir sous «Mises en garde et précautions», «Hypotension et troubles de l’équilibre hydro-électrolytique»), augmentation du taux d’ALAT.
Les effets indésirables ci-après ont été annoncés après l’introduction sur le marché (rapports spontanés, pour lesquels il n’est pas possible de donner des indications précises concernant la fréquence):

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Anémie, thrombocytopénie (rare).

Troubles du système immunitaire
De rares cas de réactions anaphylactiques, d’angiooedèmes y compris de gonflements du larynx et de la glotte (à l’origine d’obstructions des voies respiratoires) et/ou des gonflements du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients sous traitement au losartan; quelques-uns de ces patients avaient présenté dans le passé un angiooedèmes sous d’autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l’ECA.

Troubles du système nerveux
Migraine, dysgeusie.

Troubles vasculaires
Dans de rares cas, vascularite y compris un purpura Henoch-Schoenlein.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Toux.

Troubles gastrointestinaux
Diarrhée, vomissement.

Troubles hépato-biliaires
Dans de rares cas, hépatite.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Urticaire, prurit, érythrodermie, photosensibilité.

Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
Myalgie, arthralgie.

Investigations
Troubles de la fonction hépatique.

Surdosage

Concernant l’administration per os, on a observé une létalité significative chez la souris pour des doses de 1000 mg/kg (3000 mg/m²) et de 2000 mg/kg (11’800 mg/m²) chez le rat, doses respectivement 500 ou 1000 fois supérieures à celles recommandées chez l’homme (rapportées à un patient de 50 kg).
Chez l’homme on ne dispose que de données limitées concernant le surdosage. Les signes les plus probables d’un surdosage seraient probablement une chute tensionnelle et une tachycardie. Une bradycardie pourrait survenir par stimulation parasympathique (vagale). Lors d’une baisse tensionnelle symptomatique, un traitement de réanimation cardio-vasculaire devrait permettre de corriger la situation.
L’hémodialyse ne permet pas d’éliminer le losartan ou son métabolite actif.

Propriétés/Effets

Code ATC: C09CA01
Le losartan est un antagoniste oral des récepteurs de l’angiotensine II (Type AT). L’angiotensine II se lie au récepteur ATque l’on retrouve dans de nombreux tissus humains (par ex. la musculature lisse des vaisseaux, les surrénales, les reins et le coeur) où elle produit divers effets biologiques importants comprenant la vasoconstriction et la libération d’aldostérone. L’angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses. Des expérimentations biologiques et pharmacologiques ont montré sa liaison sélective au récepteur AT. Le losartan et son métabolite sous forme d’acide carboxylique (E-3174) bloquent aussi bien in vivo que in vitro tous les effets physiologiques significatifs de l’angiotensine II, indépendamment de leur origine ou de leur mode de synthèse.
Lors de l’administration de losartan, l’inhibition du couplage négatif rétrograde de l’angiotensine II sur la sécrétion de rénine conduit à une augmentation de l’activité de la rénine dans le plasma. L’accroissement de l’activité de la rénine plasmatique entraîne une augmentation de l’angiotensine II dans le plasma. En dépit de cette augmentation l’effet hypotenseur et la diminution de la concentration d’aldostérone dans le plasma sont conservés ce qui témoigne d’un blocage effectif des récepteurs de l’angiotensine II.
Le losartan se lie sélectivement aux récepteurs AT; il ne se lie ni ne bloque aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique intervenant dans le contrôle des mécanismes cardio-vasculaires. L’enzyme de conversion de l’angiotensine (kininase II) qui dégrade la bradykinine n’est pas inhibée par le losartan. Par conséquent les effets qui ne reposent pas sur le blocage des récepteurs ATtels l’augmentation des effets dus à la bradykinine ou la formation des oedèmes (losartan 1,7%, placebo 1,9%) ne doivent pas être attribués au losartan.

Découvertes cliniques
Dans les études cliniques on a examiné l’effet de l’administration d’une dose journalière unique de losartan chez des patients présentant une hypertension essentielle légère ou modérée, effet portant sur un abaissement statistiquement significatif de la pression artérielle systolique ou diastolique. Dans les études cliniques cet effet hypotenseur a pu être maintenu durant une période se prolongeant jusqu’à un an. Les mesures de la pression artérielle au terme de l’intervalle posologique (24 heures après la prise) ont montré, comparativement à l’effet maximum (après 5–6 heures), un contrôle stable de la pression au cours des 24 heures. L’effet anti-hypertenseur correspondait au rythme journalier naturel. L’abaissement de la pression au terme de l’intervalle posologique se maintenait encore à des valeurs correspondant à 70–80% des valeurs obtenues après 5–6 heures. Une interruption du traitement avec le losartan n’a pas entraîné de montée brutale de la tension. En dépit d’une baisse notable de la pression artérielle, losartan n’a pas témoigné d’un effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.
Chez les patients non diabétiques présentant une hypertension avec protéinurie, le losartan diminue la protéinurie et l’élimination fractionnée d’albumines et IgG. Le losartan maintient la filtration glomérulaire et réduit la fraction filtrée. Le losartan entraîne une légère diminution des valeurs de l’acide urique, aussi lors de traitements prolongés.
Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque gauche, des doses de 25 à 50 mg de losartan ont amené des réactions hémodynamiques et neuro-hormonales positives telles l’élévation de l’index cardiaque et l’abaissement de la pression pulmonaire capillaire, de la résistance vasculaire systémique, de la pression artérielle moyenne, de la fréquence cardiaque et des valeurs d’aldostérone, respectivement de noradrénaline. Chez ces patients insuffisants cardiaques, la chute tensionnelle était en relation avec la dose reçue.
L’efficacité de losartan est équivalente pour les hypertendus des deux sexes et de tous âges. Bien que losartan provoque une baisse de la pression artérielle chez toutes les races, les personnes hypertendus noires présentent une réaction moyenne plus faible à la monothérapie au losartan que les hypertendus blancs, comme c’est d’ailleurs le cas pour d’autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine.
Dans le cadre d’une étude portant sur des patients souffrant d’insuffisance cardiaque (ELITE II), conçue de manière prospective pour la détermination de la mortalité, un traitement avec 50 mg de losartan une fois par jour (dose initiale 12,5 mg, portée à 25 mg et 50 mg une fois par jour) a été comparé à 50 mg de captopril trois fois par jour (dose initiale 12,5 mg portée à 25 mg et 50 mg trois fois par jour). Dans le cadre de cette étude, 3152 patients souffrant d’insuffisance cardiaque (principalement classes NYHA II-III) ont été traités durant près de 2 ans (médiane 1,5 ans), dans le but d’évaluer si losartan est supérieur au captopril en ce qui concerne la mortalité totale. Le principal résultat n’a pas montré de différence statistiquement significative entre Losartan Helvepharm et le captopril en ce qui concerne le taux de mortalité total (17,7% pour losartan et 15,9% pour le captopril, p= 0,16), mais une tendance en faveur du captopril. Il n’a pas été démontré d’équivalence thérapeutique entre les deux traitements.
L’étude portant sur la réduction des valeurs évaluées lors de diabète sucré non insulino-dépendant (NIDDM) avec l’antagoniste du récepteur de l’angiotensine II losartan (= étude RENAAL) était une étude internationale à grande échelle, randomisée, contrôlée par placebo, menée en double aveugle, multicentrique. Un total de 1513 diabétiques du type 2 souffrant de protéinurie (751 traités au losartan) avec hypertension artérielle (96,5%) ont été inclus. L’objectif de cette étude était de montrer qu’en plus de son effet hypotenseur, losartan possède un effet protecteur des reins. Pour atteindre cet objectif, l’étude a été planifiée de sorte à ce que des valeurs tensionnelles comparables soient atteintes dans les deux groupes de traitement. Les patients présentant une protéinurie (>0,5 g/dl) et des valeurs de la créatinine sérique situées entre 1,3 et 3,0 mg/dl ont été inclus soit dans le groupe avec losartan 50 mg une fois par jour, soit dans le groupe placebo, tout en bénéficiant en même temps d’un traitement conventionnel de l’hypertension artérielle. Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes de l’angiotensine II n’étaient pas permis dans le traitement conventionnel. Les médecins de l’étude devaient si nécessaire augmenter la dose du médicament étudié jusqu’à 100 mg une fois par jour; 72% des patients ont reçu la dose quotidienne de 100 mg durant la période de participation à l’étude. D’autres antihypertenseurs (diurétiques, antagonistes du calcium, alpha- ou bêta-bloquants et médicaments agissant sur le système nerveux central) pouvaient être ajoutés dans les deux groupes si nécessaire. Les patients ont été suivis dans le cadre de l’étude durant 4,6 ans (en moyenne 3,4 ans).
La principale valeur évaluée combinée de l’étude était composée de la multiplication par deux de la créatinine sérique, d’une défaillance losartan Helvepharm par rapport au placebo. Dans le groupe des patients traités à losartan, 327 événements principaux (valeurs évaluées) ont été recensés, contre 359 dans le groupe placebo. Les résultats des composantes individuelles et combinées ci-après de la principale valeur évaluée montrent également une réduction significative du risque dans le groupe de traitement à losartan: réduction du risque de 25,3% en ce qui concerne la multiplication par deux de la créatinine sérique (p= 0,006); réduction du risque de 28,6% en ce qui concerne le stade terminal de l’affection rénale (p= 0,002); réduction du risque de 19,9% en ce qui concerne le stade terminal de l’affection rénale ou le décès (p= 0,009); réduction du risque de 21,0% en ce qui concerne la multiplication par deux de la créatinine sérique ou le stade terminal de l’affection rénale (p= 0,010). Le taux concernant les décès de toutes causes confondues n’était pas significativement différent entre les deux groupes de traitement.
Les valeurs évaluées secondaires de l’étude étaient les suivantes: modification de la protéinurie; taux de progression de l’affection rénale; la valeur évaluée composée décrivant la morbidité et la mortalité de cause cardio-vasculaire (hospitalisation en raison d’une insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, revascularisation, attaque apoplectique, hospitalisation en raison d’une angine de poitrine instable, ou décès cardiovasculaire). Les résultats ont montré, dans le groupe de traitement à losartan, une réduction moyenne de 34,3% en ce qui concerne l’ampleur de la protéinurie (p <0,001). Au cours de l’étude, le traitement à losartan a provoqué une diminution de 13,9% (p= 0,003) (taux médian de la diminution de 18,5%, p= 0,01) du taux décrivant la baisse de la fonction rénale. Cette valeur a été mesurée comme étant une valeur réciproque de la concentration sérique de créatinine. Pour la valeur évaluée composée décrivant la morbidité et la mortalité cardiovasculaire, aucune différence significative entre le groupe de traitement à losartan (247 événements) et le groupe placebo (268 événements) n’a été notée.

Etude LIFE
L’étude d’intervention losartan sur la réduction des événements cardiovasculaires défavorables lors d’hypertension artérielle (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE) était une vaste étude multicentrique multinationale randomisée menée en triple aveugle et contrôlée activement, incluant 9193 personnes hypertendues âgées entre 55 et 80 ans (moyenne 67 ans) présentant une hypertrophie ventriculaire gauche documentée par ECG. Parmi les patients inclus au début de l’étude, 1195 (13%) présentaient un diabète sucré, 1326 (14%) une hypertension systolique isolée, 1468 (17%) une cardiopathie coronaire et 728 (8%) une affection cérébrovasculaire.
L’objectif de l’étude était de démontrer l’existence d’un effet protecteur cardiovasculaire du losartan par rapport à l’aténolol, dépassant l’effet protecteur obtenu grâce à la baisse de la pression artérielle. La pression artérielle a été mesurée 24 h après l’administration de la dernière dose. Selon le design d’étude, une réduction comparable de la pression artérielle devait être obtenue à cette fin dans les deux groupes de traitement. Les patients ont reçu, de manière randomisée, soit le losartan 50 mg ou l’aténolol 50 mg une fois par jour. Lorsque la pression artérielle visée (<140/90 mmHg) n’avait pas été atteinte, du hydrochlorothiazide (12,5 mg) était ajouté en premier, puis, le cas échéant, la dose de losartan ou d’aténolol était portée à 100 mg une fois par jour. Si nécessaire, d’autres antihypertenseurs (p.ex. augmentation des doses d’hydrochlorothiazide à 25 mg ou adjonction d’autres diurétiques, d’antagonistes du calcium, d’alpha-bloquants, d’antihypertenseurs à action centrale, mais non des inhibiteurs de l’ECA, des antagonistes de l’angiotensine II ou des β-bloquants) ont été administrés en plus afin d’atteindre la pression artérielle visée.
Dans les deux groupes de traitement, la pression artérielle a été réduite de manière significative jusqu’à des valeurs comparables, et une fraction comparativement importante de patients a atteint la pression artérielle visée. La durée moyenne d’observation se montait à 4,8 ans.
Le critère principal était l’association des cas de morbidité et de mortalité cardiovasculaires mesuré en termes de réduction des événements cardiovasculaires combinés décès cardioasculaire, accident vasculaire cérébral et infarctus du myocarde. Les résultats ont montré que le traitement au losartan a permis, par rapport à l’aténolol, une réduction du risque de 13,0% (p= 0,021) des critères principaux combinés (voir le graphique 1).
La signification statistique a été démontrée dans la réduction du nombre d’attaques cérébrales, alors que les critères de la mortalité cardio-vasculaire et des infarctus du myocarde n’avaient pas de signification statistique.
Graphique 1) Courbes de Kaplan-Meier décrivant le critère principal combiné décès cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde dans les groupes traités au losartan et à l’aténolol, ajustées au «Framingham Baseline Risk Score» et le degré de l’hypertrophie cardiaque gauche documentée par ECG.
Le traitement au losartan a réduit le risque d’accident vasculaire cérébral par rapport à l’aténolol de 25% (p= 0,001). Le taux des événements cardiovasculaires mortalité et infarctus du myocarde n’étaient pas significativement différents entre les groupes de traitement. L’effet du losartan sur le critère combiné principal semblait dépasser l’avantage obtenu grâce à la seule baisse de la pression artérielle (voir le tableau ci-dessous).

Critères études life                                
Résultat         Losartan   Taux*   Aténolol   Taux*
                 (N= 4605)          (N= 4588)       
                 n (%)              n (%)           
------------------------------------------------------
Critère combiné  508        23,8    588        27,9 
principal        (11%)              (13%)           
------------------------------------------------------
Composantes du critère combiné principal            
------------------------------------------------------
Mortalité        204        9,2     234        10,6 
cardiovasculaire (4%)               (5%)            
------------------------------------------------------
Accident vascu-  232        10,8    309        14,5 
laire cérébral   (5%)               (7%)            
------------------------------------------------------
Infarctus du     198        9,2     188        8,7  
myocarde         (4%)               (4%)            

Critères études life                                
Résultat                      Réduction du    Valeur
                              risque**        p     
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Critère combiné principal     13%             0,021 
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Composantes du critère combiné principal            
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Mortalité cardiovasculaire    11%             0,206 
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Accident vasculaire cérébral  25%             0,001 
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Infarctus du myocarde         –7%             0,491 

Différences concernant la couleur de peau
Les événements favorables sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires du losartan par rapport à l’aténolol, observés au cours de l’étude LIFE, ne sont pas valables pour les patients de couleur de peau noire qui souffrent d’hypertension artérielle et d’hypertrophie ventriculaire gauche, bien que les deux médicaments permettent des baisses efficaces de la pression artérielle chez les patients de couleur de peau noire.
Au cours de l’étude LIFE par contre, le losartan a baissé, par rapport à l’aténolol, le risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires chez des patients hypertendus non-noirs souffrant d’hypertrophie ventriculaire gauche (n= 8660) de manière significative (p= 0,003) en ce qui concerne le critère principal combiné.
Il s’est avéré que les patients noirs traités à l’aténolol étaient exposés à un risque plus faible de subir un événement cardiovasculaire défavorable que les patients noirs traités au losartan (p= 0,03). Dans le sous-groupe des patients de couleur de peau noire (n= 533; 6% des patients de l’étude LIFE), 29 événements cardiovasculaires défavorables ont été observés parmi les 263 patients traités à l’aténolol (11%, 25,9 par 1000 années-patients) et 46 événements cardiovasculaires défavorables parmi les 270 patients traités au losartan (17%, 41,8 par 1000 années-patients).
Au cours de l’étude LIFE, une fréquence significativement plus faible des interruptions du traitement en raison d’effets secondaires indésirables a été observée sous le losartan par rapport à l’aténolol.

Pharmacocinétique

Après prise orale le losartan est bien absorbé et subit un effet de premier passage au cours duquel se forment un métabolite actif sous forme d’acide carboxylique et d’autres métabolites inactifs. La biodisponibilité des comprimés de losartan se situe aux environs de 33%. Les pics de concentration moyens du losartan sont atteints après 1 heure, ceux du métabolite actif après 3 à 4 heures. Lors de l’absorption simultanée d’un repas normal on n’a constaté aucune variation cliniquement significative du profil des concentrations plasmatiques.

Distribution
Le losartan comme son métabolite actif sont liés aux protéines plasmatiques dans une proportion de 99% au moins, principalement de l’albumine. Le volume de distribution du losartan est de 34 litres. Des études chez le rat ont montré que le losartan ne pénètre pratiquement pas dans le liquide céphalo-rachidien.

Métabolisme
Environ 14% d’une dose de losartan administrée per os est transformée en métabolite actif. Des études in-vitro montrent, que les cytochromes P450 2C9 et 3A4 transforment Losartan en ses métabolites. Parmi 1% des patients, cette transformation a été moins importante du fait d’une altération génétique affectant une enzyme particulière (moins de 1% de la dose en comparaison de 14% de la dose pour des patients normaux). Après administration orale de losartan marqué au carbone 14, la radioactivité circulante dans le plasma est due principalement au losartan et à son métabolite actif.
Outre le métabolite actif, des métabolites inactifs sont également formés parmi lesquels deux principaux par hydroxylation de la chaîne latérale butyle et un autre métabolite, un glucuronide N-2 tétrazole.

Elimination
La clearance plasmatique du losartan est de 600 ml/min, celle du métabolite actif de 50 ml/min. La clearance rénale du losartan est de 74 ml/min, respectivement de 26 ml/min pour le métabolite actif. Lors d’administration orale 4% environ de la dose reste inchangé, environ 6% de la dose est éliminé dans l’urine sous forme de métabolite actif. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif suit une courbe linéaire jusqu’à des valeurs de posologie de 200 mg.
Après prise orale, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif diminuent de manière polyexponentielle avec une durée de demi-vie d’environ 2, respectivement 6–9 heures. Avec une posologie journalière unique de 100 mg on n’a pas observé de phénomène significatif d’accumulation du losartan ni de son métabolite actif dans le plasma.
L’élimination du losartan et de ses métabolites est assurée par les voies biliaire et rénale. Après prise orale de losartan marqué au Con retrouve chez l’homme 35% de la radioactivité dans l’urine et 58% dans les selles.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Chez les patients présentant une cirrhose alcoolique légère à modérée, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif après prise per os se sont révélées 5, respectivement 1,7 fois plus élevées que celles mesurées chez des hommes jeunes et sains.
Le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Données précliniques

Chez l’animal, on n’a pas pu démontrer d’effet carcinogène ou mutagène.

Remarques particulières

Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l’emballage avec la mention «EXP».

Remarques concernant le stockage
Conserver Losartan Helvepharm dans l’emballage original, à température ne dépassant pas 30 °C et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

59347 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Mise à jour de l’information

Septembre 2009.