Composition

Principe actif: Orlistat.
Excipients: Cellulosum microcristallinum, Carboxymethylamylum natricum, Povidonum, Natrii laurilsulfas, Talcum, Gelatina, Titanii dioxidum, Lacca, E 172, Propylenglycolum; Color.: E 132.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Gélules à 60 mg.
Gélule: tête turquoise et corps turquoise portant la mention «alli»; la gélule comporte une bande centrale bleu foncé.

Indications/Possibilités d’emploi

alli est indiqué, en association avec un régime légèrement hypocalorique et pauvre en graisses, pour le traitement d'adultes en surpoids présentant un indice de masse corporelle (IMC) ≥28 kg/m2.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes (18 ans et plus):
La dose recommandée d'alli est d'une gélule à 60 mg à chacun des principaux repas (immédiatement avant, pendant ou jusqu'à une heure après le repas). Si un repas est sauté ou ne contient pas de graisses, il convient de renoncer à la prise correspondante d'alli.
Il ne faut pas prendre plus de trois gélules à 60 mg par 24 heures.
Le traitement par l'orlistat peut compromettre l'absorption des vitamines liposolubles (A, D, E et K) (voir «Interactions»). C'est pourquoi un produit multivitaminique à visée substitutive (A, D, E, K) doit être pris au coucher.
Le régime alimentaire et l'exercice physique sont des parties importantes d'un programme de perte de poids. Il est recommandé d'instaurer un régime alimentaire et un programme d'exercices physiques avant le début du traitement par alli.
Le patient doit continuer à suivre le régime alimentaire et le programme d'exercices physiques après l'arrêt du traitement par alli.
Pendant qu'il prend alli, le patient devra suivre un régime alimentaire légèrement hypocalorique, équilibré sur le plan nutritionnel et contenant environ 30% de calories sous forme de lipides (ceci correspond p.ex. à <67 g de lipides dans un régime à 2'000 kcal/jour). L'alimentation doit être riche en fruits et en légumes. L'apport journalier en lipides, glucides et protéines doit être réparti sur les trois repas principaux.
La durée du traitement ne doit pas excéder 6 mois.
La perte de poids la plus importante est obtenue pendant les 6 premiers mois du traitement. Pendant cette période, le patient devra s'entretenir avec un médecin ou un pharmacien des progrès observés par rapport aux objectifs de perte de poids fixés au préalable.
Au cas où des patients n'auraient pas réussi à perdre du poids après 12 semaines de traitement par alli, il convient de consulter un médecin ou un pharmacien. Il se pourrait que le traitement par alli doive être arrêté.
L'orlistat a pour effet d'augmenter l'élimination des graisses dans les selles 24 à 48 heures après la prise. A l'arrêt du traitement, l'élimination des graisses dans les selles revient habituellement en 48 à 72 heures aux valeurs existantes avant le début du traitement.
Instructions spéciales pour la posologie
alli n'est pas indiqué chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans en raison de l'absence de données suffisantes concernant l'efficacité et la sécurité d'emploi.
La tolérance et l'efficacité d'alli n'ont pas été étudiées chez les patients âgés et chez ceux présentant des troubles de la fonction hépatique et/ou rénale.

Contre-indications

alli est contre-indiqué en cas de:
·syndrome de malabsorption chronique,
·cholestase,
·traitement simultané par la ciclosporine (voir rubrique «Interactions»),
·traitement simultané par des médicaments antirétroviraux pour le VIH (voir rubrique «Interactions»),
·traitement simultané par des anticoagulants (par exemple Phenprocoumon)
·grossesse et l'allaitement
·hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir rubrique «Composition»).

Mises en garde et précautions

Troubles gastro-intestinaux
Les patients doivent être informés de la possibilité d'effets indésirables gastro-intestinaux et de la manière de maîtriser ceux-ci au mieux, p.ex. en tenant compte de la composition de l'alimentation, en particulier du pourcentage de graisses. La prise d'une alimentation pauvre en graisses diminue la probabilité d'effets indésirables gastro-intestinaux. Ceci peut encourager le patient à surveiller et à réguler l'apport en graisses.
Il faut recommander aux patients de se conformer aux recommandations diététiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La prise d'orlistat avec un repas riche en graisses peut augmenter la probabilité d'effets indésirables gastro-intestinaux (voir rubrique «Effets indésirables»). Les apports quotidiens en graisses devraient être répartis sur les 3 repas principaux.
Vitamines liposolubles
Le traitement par l'orlistat peut éventuellement compromettre l'absorption des vitamines liposolubles (A, D, E, K). C'est pourquoi un supplément multivitaminique doit être pris avant le coucher.
Médicaments antidiabétiques
Compte tenu de l'amélioration du contrôle glycémique, la dose des antidiabétiques oraux ou de l'insuline devra éventuellement être adaptée.
Les patients devant prendre un antidiabétique doivent consulter un médecin ou un pharmacien avant de commencer le traitement par alli, car la posologie des antidiabétiques doit éventuellement être adaptée.
Dans les études cliniques, la perte de poids sous orlistat a été plus faible chez les patients présentant un diabète de type 2 que chez les sujets non diabétiques. Le traitement par des antidiabétiques doit être étroitement surveillé lors de la prise d'orlistat.
Amidarone
Les patients prenant de l'amiodarone doivent consulter un médecin avant de commencer un traitement par alli (voir rubrique «Interactions»).
Hémorragie rectale
Des cas d'hémorragie rectale ont été rapportés chez des patients prenant l'orlistat. Dans ce cas, le patient doit consulter un médecin.
Contraceptifs oraux
Afin de prévenir l'échec possible de la contraception orale, qui pourrait survenir en cas de diarrhées sévères, l'utilisation d'une méthode de contraception complémentaire est recommandée (voir rubrique «Interactions»).
Maladie rénale
Les patients présentant une affection rénale doivent consulter un médecin avant de commencer un traitement par alli car la prise d'orlistat peut être liée, dans de rares cas, à une hyperoxaliurie et une néphropathie à l'oxalate.
Levothyroxine
Les patients prenant de la levothyroxine doivent consulter leur medecin avant le début du traitement par alli. Il pourrait être nécessaire de prendre l'orlistat et la levothyroxine à des moments différents de la journée et, si nécessaire, d'adapter la dose de l'levothyroxine (voir rubrique «Interactions»).
Médicaments antiépileptiques
Les patients prenant un médicament antiépileptique doivent consulter leur médecin avant le début du traitement par alli, car ils doivent être surveillés quant à une possible modification de la fréquence et de la sévérité des convulsions. Si de telles modifications sont observées, l'administration de l'orlistat et des médicaments antiépileptiques à des moments différents de la journée pourra être envisagée (voir rubrique «Interactions»).
Hépatite
Les patients chez qui apparaissent des symptômes comme une coloration jaune des yeux ou de la peau, un prurit, des urines foncées et une perte de l'appétit doivent arrêter la prise d'alli et consulter un médecin. De rares cas d'hépatite en relation avec la prise d'alli ont été rapportés.

Interactions

Etant donné l'absence d'études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques sur les interactions, l'administration simultanée d'orlistat et d'acarbose, de thiazolidinediones (glitazones), de glinides ou d'anorexigènes n'est pas recommandée.
Ciclosporine
Un abaissement du taux plasmatique de la ciclosporine a été observée tant au cours d'une étude d'interactions médicamenteuses que dans plusieurs cas de prise concomitante d'orlistat et de ciclosporine. La conséquence pourrait en être une diminution de l'effet immunosuppresseur de la ciclosporine.
L'administration concomitante d'alli et de ciclosporine est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»).
Médicaments antirétroviraux
Après mise sur le marché de l'orlistat des cas dans lesquels une charge virale VIH augmentée a été détectée lors de l'administration simultanée d'Orlistat et Efavirenz ou Lopinavir.
C'est pourquoi l'administration simultanée d'alli 60 mg et des médicaments antirétroviraux (comme Efavirenz) pour le traitement du VIH est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»).
Anticoagulants oraux
Lors de l'administration d'anticoagulants oraux l'efficacité anticoagulante peut être affectée. L'administration simultanée d'alli et des anticoagulants est donc contre-indiquée.
Contraceptifs oraux
Une étude spécifique d'interaction médicamenteuse a démontré l'absence d'interaction entre les contraceptifs oraux et l'orlistat. Due à des effets secondaires gastro-intestinaux l'orlistat peut toutefois réduire indirectement la biodisponibilité d'un contraceptif oral, ce qui a mené à des grossesses inattendues dans certains cas.
Levothyroxine
Des hypothyroïde et/ou des diminutions du contrôle d'une hypothyroïde peuvent survenir en cas de co-administration de l'orlistat et de la levothyroxine. Ceci pourrait être lié à une diminution de l'absorption des sels iodés et/ou de la levothyroxine.
Médicaments antiépileptiques
Des convulsions ont été rapportées chez des patients traités à la fois par l'orlistat et des médicaments antiépileptiques (ex: valproate, lamotrigine), pour lesquelles un lien de causalité avec une possible interaction médicamenteuse ne peut être exclu. L'orlistat peut diminuer l'absorption des médicaments antiépileptiques, entraînant la surveillance de convulsions.
Vitamines liposolubles
L'orlistat peut compromettre l'absorption des vitamines liposolubles (A, D, E et K). Chez la plupart des patients traités par l'orlistat pendant au maximum 4 ans au cours des études cliniques, les concentrations de vitamines A, D, E et K et de bêta-carotène se sont maintenues dans les limites de la normale. Il faut toutefois recommander aux patients de prendre un supplément multivitaminique avant le coucher pour garantir un apport suffisant en vitamines (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi et Mises en garde et précautions»).
Amiodarone
Une étude pharmacocinétique dans laquelle l'amiodarone a été administrée par voie orale pendant un traitement par l'orlistat, a montré une réduction de l'exposition systémique à l'amiodarone et à la déséthylamiodarone de 25–30%. Etant donné la complexité de la pharmacocinétique de l'amiodarone, les répercussions cliniques de cette observation ne sont pas claires. Les effets de l'instauration d'un traitement par l'orlistat chez des patients recevant un traitement stable par l'amiodarone n'ont pas été étudiés. Une diminution de l'efficacité thérapeutique de l'amiodarone est possible. alli ne doit pas utilisé simultanément à l'amiodarone qu'après consultation du médecin ou du pharmacien.
Aucune interaction
Aucune interaction n'a été observée avec l'amitriptyline, l'atorvastatine, les biguanides, le glibenclamide, la digoxine, les fibrates, la fluoxétine, le losartan, le furosémide, le captopril, l'aténolol, la phénytoïne, les contraceptifs oraux, la phentermine, la pravastatine, la nifédipine, la sibutramine ou l'alcool. Des études spéciales d'interactions médicamenteuses ont confirmé l'absence d'interactions avec ces substances.

Grossesse/Allaitement

Contraception
(Voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Grossesse
Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi d'orlistat chez la femme enceinte.
Les expérimentations animales n'ont révélé aucune toxicité directe ni indirecte ayant une incidence sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique «Données précliniques»).
alli est contre-indiqué pendant la grossesse.
Allaitement
Etant donné que l'on ignore si l'orlistat passe dans le lait maternel, alli est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il 'y a pas lieu de s'attendre à ce que les comprimés d'alli affectent l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables de l'orlistat sont essentiellement de nature gastro-intestinale et sont liés aux propriétés pharmacologiques du principe actif, l'absorption des graisses ingérées étant empêchée.
Les effets indésirables gastro-intestinaux ont été déterminés au cours d'études cliniques sur l'orlistat 60 mg d'une durée de 18 mois à 2 ans et ils étaient en général peu marqués et transitoires. Ils apparaissaient habituellement au début du traitement (au cours des 3 premiers mois) et, chez la plupart des patients, sous forme d'épisode isolé. La prise d'une alimentation pauvre en graisses diminue la probabilité d'effets secondaires gastro-intestinaux (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous selon les classes d'organes et la fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000) et très rares (<1/10'000), non connue (la fréquence ne pouvant pas être estimée à partir des données disponibles).
La fréquence des effets indésirables signalés depuis la commercialisation de l'orlistat n'est pas connue car ils ont été rapportés de manière spontanée par une population de taille inconnue.
A l'intérieur de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre de sévérité décroissante.

* Le traitement par alli est susceptible d'induire de l'anxiété par anticipation des réactions indésirables digestives ou à la suite de celles-ci.

Surdosage

Des doses uniques de 800 mg d'orlistat et des doses multiples allant jusqu'à 400 mg trois fois par jour ont été administrées sur une période de 15 jours à des patients de poids normal et à des patients présentant un surpoids, sans provoquer de manifestations cliniques significatives. Par ailleurs, des doses de 240 mg trois fois par jour ont été administrées pendant 6 mois à des patients obèses. Dans la plupart des cas de surdosage par l'orlistat notifiés après la commercialisation, soit aucun effet indésirable n'a été signalé, soit les effets indésirables signalés étaient similaires à ceux observés à la dose d'orlistat recommandée.
En cas de surdosage, il faut recourir à un traitement médical.
En cas de surdosage significatif par l'orlistat, il est recommandé de surveiller le patient pendant 24 heures. En se fondant sur les études menées chez l'homme et l'animal, on peut s'attendre à une régression rapide des éventuels effets systémiques attribuables aux propriétés inhibitrices de la lipase de l'orlistat.

Propriétés/Effets

Code ATC: A08AB01
Mécanisme d'action/pharmacodynamique
L'orlistat est un inhibiteur puissant, spécifique et d'action prolongée des lipases gastro-intestinales. Il exerce son action thérapeutique dans la lumière de l'estomac et de la portion supérieure de l'intestin grêle, en formant une liaison covalente avec le résidu sérine du site actif des lipases gastriques et pancréatiques. L'enzyme inactivée ne peut donc plus hydrolyser les graisses alimentaires présentes sous forme de triglycérides, en acides gras libres et monoglycérides facilement absorbables. Les triglycérides non digérés ne pouvant pas être absorbés, le déficit calorique qui en résulte a un effet positif sur le contrôle du poids. L'absorption systémique de l'orlistat n'est donc pas nécessaire à son action.
Les résultats des études cliniques ont permis d'estimer qu'alli pris trois fois par jour bloque l'absorption d'environ 25% des graisses alimentaires.
Efficacité clinique
Trois études cliniques démontrent l'efficacité d'alli administré trois fois par jour en association avec un régime alimentaire hypocalorique. Ces études contrôlées contre placebo, en double aveugle, randomisées et en groupes parallèles ont été réalisées chez des adultes présentant un IMC ≥28 kg/m2 (études 1 et 2) ou un IMC compris entre 25 et 28 kg/m2 (étude 3). Dans les études 1 et 2, la durée du traitement a été de 2 ans. La première année de traitement était conçue pour déterminer la perte de poids. Dans les études 1 et 2, il y a eu une période de «lead-in» de 4 semaines avec un régime réduit en calories. La durée du traitement dans l'étude 3 a été de 16 semaines, mais il n'y a pas eu de période de «lead-in». Le critère primaire d'évaluation des trois études a été la modification du poids corporel par rapport à la valeur initiale au début de l'étude. A cet effet, l'évaluation a porté sur la modification du poids au cours de l'étude, ainsi que sur le pourcentage de patients ayant perdu ≥5% ou ≥10% de leur poids corporel initial.
Les analyses des études ont montré des différences statistiquement significatives quant à la perte de poids entre les groupes placebo et orlistat après un traitement de 6 mois (études 1 et 2) ou de 4 mois (étude 3).
Chez les patients traités par alli, une perte de poids significative a été observée pour la première fois après deux semaines de traitement. Dans les trois études, la différence entre alli et le placebo a été statistiquement significative au bout de 2 semaines.
Les études 1 et 2 montrent, après 6 mois de traitement par alli administré trois fois par jour, une perte de poids statistiquement significative et cohérente d'environ 5% par rapport au poids corporel initial. Une perte de poids d'environ 5% a aussi été enregistrée dans l'étude 3 après 4 mois de traitement par l'orlistat chez des patients ayant un IMC compris entre 25 et 28 kg/m2.
Les résultats des études montrent qu'en association avec un régime, chaque réduction du poids corporel de 1 kg dans le groupe placebo s'est accompagnée d'une perte de poids supplémentaire dans les groupes orlistat d'environ 0,5 kg. Ceci correspond à une augmentation de la perte de poids relative de 50% dans le groupe orlistat.
En outre, les études 1 et 2 ont révélé qu'après 6 mois sous alli, significativement plus de patients avaient perdu ≥5% ou ≥10% de leur poids corporel par rapport au placebo. 47% des patients ayant pris l'orlistat ont perdu ≥5% de leur poids (placebo 26%).
Outre la perte de poids, alli a conféré d'autres avantages importants pour la santé, telles qu'une réduction du tour de taille, du cholestérol total, ainsi que du cholestérol «Low Density Lipoprotein» (LDL). Après 6 mois de traitement par alli, le cholestérol total avait diminué en moyenne de 2,4% alors que le cholestérol LDL moyen avait diminué de 3,5%.
Par ailleurs, au bout de 6 mois également, le tour de taille moyen avait diminué de 4,5 cm et cette réduction s'est ensuite poursuivie pour atteindre 5,2 cm au bout d'un an de traitement. Toutes les comparaisons ont été statistiquement significatives par rapport au placebo.

Pharmacocinétique

Absorption
Les études menées chez des volontaires de poids normal et des volontaires en surpoids ont montré que l'absorption de l'orlistat et de ses métabolites est minime (≤3%). Les concentrations plasmatiques d'orlistat non métabolisé n'étaient plus mesurables 8 heures après la prise orale de 360 mg d'orlistat (<5 ng/ml).
De manière générale, aux doses thérapeutiques, l'orlistat non métabolisé n'a pu être mis en évidence dans le plasma que sporadiquement et à de très faibles concentrations (<10 ng/ml ou à 0,02 µmol). Cette observation est compatible avec une absorption négligeable.
Distribution
Vu l'absorption minimale et l'absence d'études sur la pharmacocinétique systémique de la substance, le volume de distribution ne peut pas être déterminé. In vitro, l'orlistat se lie à plus de 99% aux protéines plasmatiques (surtout aux lipoprotéines et à l'albumine). L'orlistat diffuse en faible quantité dans les érythrocytes.
Métabolisme
Les données de l'expérimentation animale laissent supposer que l'orlistat est surtout métabolisé dans la paroi intestinale. Au cours d'une étude chez des patients obèses à qui la dose systémique minimale absorbée a été administrée, deux métabolites principaux, à savoir M1 (cycle lactone hydrolysé en position 4) et M3 (M1 après clivage du groupe N-formyl de la leucine) ont été identifiés; ils sont responsables de près de 42% de la concentration plasmatique totale.
M1 et M3 ont un cycle β lactone ouvert et une activité inhibitrice extrêmement faible sur les lipases (respectivement 1'000 et 2'500 fois plus faible que celle de l'orlistat). Compte-tenu de cette faible activité inhibitrice et des faibles concentrations plasmatiques aux doses thérapeutiques (en moyenne, respectivement 26 ng/ml et 108 ng/ml), ces métabolites sont considérés comme n'ayant pas d'effet pharmacologique.
Elimination
Des études réalisées chez des sujets de poids normal et des sujets en surpoids ont montré que le médicament non absorbé était principalement éliminé par les selles.
Environ 97% de la dose administrée ont été excrétés dans les selles, dont 83% sous forme d'orlistat inchangé.
L'excrétion rénale cumulée de l'orlistat et de ses dérivés était inférieure à 2% de la dose administrée. L'élimination complète (fécale et rénale) est survenue en 3–5 jours. L'excrétion de l'orlistat a semblé similaire chez les sujets de poids normal et chez les sujets en surpoids. Tant l'orlistat que M1 et M3 sont excrétés par voie biliaire.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la tolérance, la toxicité en cas d'administration répétée, la toxicité génétique, le potentiel carcinogène et la toxicité sur la reproduction n'ont mis en évidence aucun risque particulier pour l'homme.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Les gélules ayant été conservées plus d'un mois dans l'étui de transport ne doivent plus être utilisées, mais éliminées.
Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver le récipient fermé, à l'abri de l'humidité.

Numéro d’autorisation

59358 (Swissmedic).

Présentation

42 gélules – Liste C
84 gélules – Liste C
120 gélules – Liste C
Les emballages contiennent un étui de transport (= Shuttle™) prévu pour la dose journalière de 3 gélules.

Titulaire de l’autorisation

GlaxoSmithkline Consumer Healthcare AG, Talstrasse 5, 3053 Münchenbuchsee.

Mise à jour de l’information

Juillet 2014.