Données précliniques

Carcinogénicité
Chez le rat, pour des taux plasmatiques de fluvastatine qui étaient environ 9, 13, 26 ou 35 fois plus élevés que chez l'homme après administration orale de 40 mg de fluvastatine, on a observé la survenue de papillomes squameux dans le vestibule gastro-œsophagien ainsi que, à la dose de 24 mg/kg/jour, celle d'un carcinome dans le vestibule gastro-œsophagien. Cette manifestation a été interprétée comme étant la conséquence d'une hyperplasie de longue durée due au contact direct avec la fluvastatine, plutôt que comme un effet systémique (génotoxique) du produit. De plus, l'incidence des adénomes folliculaires et des carcinomes de la thyroïde était augmentée chez les rats mâles traités en premier lieu par 18 mg/kg/jour pendant une année, puis par 24 mg/kg/jour pendant une année supplémentaire. L'augmentation de ces néoformations chez le rat mâle sous fluvastatine concorde avec les résultats spécifiques de l'espèce observés avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoAréductase. Aucun adénome ou carcinome du foie n'a été observé sous fluvastatine.
Une étude de cancérogénicité réalisée chez la souris avec 0,3, 15 et 30 mg/kg/jour a montré, comme chez le rat, une augmentation statistiquement significative des papillomes squameux du vestibule gastro-œsophagien aussi bien chez les animaux mâles que femelles pour des doses de 30 mg/kg/jour, ainsi que chez les animaux femelles pour des doses de 15 mg/kg/jour. Ces doses correspondent environ à 0,2, 10 ou 21 fois les taux plasmatiques mesurés chez l'homme après administration orale de 40 mg.
L'étude de cancérogénicité réalisée chez la souris a été répétée avec des doses orales de 50, 150 et 350 mg/kg/j. À ces doses, aucune augmentation de la fréquence des néoplasies n'a pu être mise en évidence, mais une hyperkératose et une hyperplasie de l'épithélium pavimenteux ont été constatées.
Mutagénicité
La mutagénicité de la fluvastatine a été étudiée de façon détaillée in vitro et in vivo avec et sans activation métabolique. Aucun indice en faveur d'un potentiel mutagène n'a été relevé dans aucun des systèmes d'investigation utilisés, à savoir: le test d'Ames avec souches mutantes de Salmonella typhimurium ou d'Escherichia coli, le test de transformation maligne sur des cellules BALB/3T3, la synthèse supplémentaire de l'ADN dans des cellules hépatiques primitives du rat, le test d'aberration chromosomique sur des cellules V79 et les tests HGPRT sur des cellules V79 de hamsters chinois ainsi que des tests du micronoyau chez la souris et le rat.
Toxicité sur la reproduction
Des études ont été réalisées chez le rat avec des doses quotidiennes de 0,6, 2 et 6 mg/kg/jour chez les animaux femelles, et de 2, 10 et 20 mg/kg/jour chez les animaux mâles. Aucune diminution de la fertilité ou des capacités de reproduction n'a été observée avec ces doses. Des études de tératogénicité chez le rat et le lapin ont montré une toxicité maternelle à doses élevées, cependant aucun indice de potentiel embryotoxique ou tératogène n'a été noté.
Une étude chez des rats femelles qui ont reçu tous les jours au troisième trimestre 12 et 24 mg/kg/jour de fluvastatine a montré une mortalité périnatale chez les mères. De même, la létalité fœtale et néonatale a augmenté. Pour les doses faibles de 2 mg/kg/jour, aucun effet toxique ni chez les mères ni chez les fœtus n'a été observé.
Ces résultats ont été confirmés dans une deuxième étude avec des doses de 2, 6, 12 et 24 mg/kg/jour. Une étude modifiée péri- et postnatale avec 12 ou 24 mg/kg/jour a été menée par la suite. Dans ce cadre, l'acide mévalonique, un produit intermédiaire de la biosynthèse du cholestérol, a été administré ou non selon le cas. Le fait que l'administration simultanée d'acide mévalonique puisse empêcher la mortalité maternelle aussi bien que la mortalité néonatale est une preuve indirecte de l'effet pharmacodynamique de la fluvastatine (inhibition de l'HMG-CoAréductase et ainsi de la synthèse de l'acide mévalonique) qui se répercute plus fortement pendant la grossesse.