CompositionPrincipes actifs
Aztréonam.
Excipients
Llysine, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.
Indications/Possibilités d’emploiCayston est indiqué dans le traitement suppressif des infections pulmonaires chroniques dues à Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibiotiques, en particulier des recommandations d'utilisation pour éviter l'augmentation de la résistance aux antibiotiques.
Posologie/Mode d’emploiLes patients doivent utiliser un bronchodilatateur avant chaque administration de Cayston. Les bronchodilatateurs à action rapide peuvent être pris entre 15 minutes et 4 heures avant l'administration de chaque dose de Cayston et les bronchodilatateurs de longue durée d'action, entre 30 minutes et 12 heures avant. Pour les patients prenant plusieurs traitements par inhalation, il est recommandé d'observer l'ordre d'administration suivant:
1.bronchodilatateur
2.mucolytiques
3.et en dernier, Cayston.
Adultes
La dose recommandée chez l'adulte est de 75 mg trois fois par 24 heures pendant 28 jours. Les doses doivent être prises à 4 heures d'intervalle au moins.
Cayston peut être pris en cycles répétés de 28 jours de traitement suivis chacun de 28 jours sans traitement.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Cayston chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (ALAT ou ASAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale). Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
L'aztréonam est excrété par voie rénale; par conséquent l'utilisation de Cayston chez les patients présentant une insuffisance rénale (créatinine sérique supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale) doit être faite avec prudence. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale, la concentration systémique de l'aztréonam après inhalation de Cayston étant très faible (environ 1% de la concentration atteinte avec une dose de 500 mg d'aztréonam injectable).
Patients âgés
Si Cayston doit être prescrit chez le sujet âgé, alors la posologie sera la même que chez l'adulte.
Enfants et adolescents
Cayston est indiqué chez les enfants âgés de 6 ans et plus. Dans les études cliniques conduites avec Cayston, les patients de moins de 6 ans ont été exclus. La sécurité d'emploi et l'efficacité de Cayston chez les enfants de moins de 6 ans n'ont pas été établies. La posologie chez les enfants âgés de 6 ans et plus est la même que chez les adultes. Elle ne dépend pas du poids corporel et n'est pas ajustée en fonction de l'âge. Pour les données actuellement disponibles, voir «Propriétés/Effets».
Mode d'administration
Cayston est administré exclusivement par voie inhalée.
Cayston doit être utilisé exclusivement avec le nébuliseur Altera et le tamis générateur d'aérosols Altera raccordé à une unité de commande eBase ou eFlow rapid. Voir les instructions sur la reconstitution du médicament avant l'utilisation sous «Remarques concernant la manipulation».
Contre-indicationsHypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
Mises en garde et précautionsRéactions allergiques
En cas de réaction allergique à Cayston, arrêter l'administration du médicament et instaurer le traitement approprié. L'apparition d'une éruption cutanée peut être le signe d'une réaction allergique à Cayston.
Une réaction croisée est possible en cas d'antécédents d'allergie aux antibiotiques de type bêta-lactamines, tels que pénicillines, céphalosporines et/ou carbapénèmes. Les données chez l'animal et l'homme montrent que le risque de réaction croisée entre l'aztréonam et les bêta-lactamines est faible. L'aztréonam, de la classe des monobactames, n'est que faiblement immunogène. Il est toutefois conseillé de procéder avec prudence en cas d'administration de Cayston à des patients ayant des antécédents d'allergie aux bêta-lactamines.
De graves réactions cutanées d'origine médicamenteuse (SCAR), telles qu'un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, un exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), un érythème polymorphe, ainsi qu'une pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP) ont été rapportées chez des patients sous traitement par des antibiotiques de type bêta-lactamines, y compris Cayston (voir également «Effets indésirables»). En cas d'apparition de telles réactions, il convient d'arrêter immédiatement Cayston et d'envisager un autre traitement.
Les effets indésirables rares et sévères ont été signalés à la suite de l'utilisation parentérale d'autres médicaments contenant de l'aztréonam: nécrolyse épidermique toxique, anaphylaxie, purpura, érythème multiforme, dermatite exfoliatrice, urticaire, pétéchies, prurit, diaphorèse.
Les réactions d'hypersensibilité peuvent également entraîner le syndrome de Kounis, une réaction allergique grave qui peut aboutir à un infarctus du myocarde. Les premiers symptômes de telles réactions peuvent inclure des douleurs thoraciques qui peuvent se présenter en lien avec une réaction allergique aux antibiotiques bêta-lactamines.
Bronchospasme
Le bronchospasme (une réduction aiguë de ≥15% du volume expiratoire maximum seconde [VEMS]) est une complication associée aux traitements par nébuliseurs. Des cas de bronchospasme ont été rapportés après l'administration de Cayston (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent utiliser un bronchodilatateur avant chaque administration de Cayston. En cas de bronchospasme suspecté être lié à une réaction allergique, des mesures appropriées doivent être prises (voir «Réactions allergiques» ci-dessus).
Hémoptysie
L'inhalation de solutions nébulisées peut provoquer une toux réflexe. L'utilisation de Cayston chez les patients pédiatriques atteints de mucoviscidose a été associée à une hémoptysie au cours des cycles de traitement et pourrait avoir aggravé des pathologies sous-jacentes. Cayston ne doit être administré chez les patients atteints de mucoviscidose avec une hémoptysie en cours que s'il est considéré que les bénéfices du traitement priment sur les risques de déclencher une nouvelle hémorragie.
Autres précautions
L'efficacité n'a pas été établie chez les patients ayant un VEMS >75% de la valeur théorique. Les patients chez lesquels Burkholderia cepacia a été isolé dans les expectorations au cours des 2 années précédentes ont été exclus des études cliniques.
L'aztréonam injectable ne doit pas être utilisé dans le nébuliseur Altera ou d'autres nébuliseurs. L'aztréonam injectable n'a pas été développé pour une administration par inhalation; il contient de l'arginine, une substance pouvant provoquer une inflammation pulmonaire.
Résistance à l'aztréonam, à d'autres antibiotiques et micro-organismes apparus sous traitement
La prolifération de P. aeruginosa résistant aux antibiotiques et la surinfection par d'autres agents pathogènes constituent des risques potentiels associés au traitement antibiotique. Le développement d'une résistance lors du traitement par l'aztréonam inhalé peut restreindre les alternatives thérapeutiques en cas d'exacerbations aiguës. Une réduction de la sensibilité de P. aeruginosa à l'aztréonam et à d'autres bêta-lactamines a été observée dans des études cliniques conduites avec Cayston. Dans une étude clinique de 24 semaines contrôlée évaluant Cayston versus un comparateur actif, des augmentations de la CMI90 ont été observées pour tous les isolats de P. aeruginosa, ainsi que des augmentations du pourcentage de patients chez lesquels P. aeruginosa était résistant (CMI supérieure à la concentration critique par voie parentérale) à l'aztréonam, à au moins une bêta-lactamine et à l'ensemble des 6 bêta-lactamines testées (voir «Propriétés/Effets»). Cependant, la baisse de la sensibilité de P. aeruginosa n'était pas prédictive de l'efficacité clinique de Cayston lors de l'étude. Chez les patients infectés par un P. aeruginosa multi-résistant, une amélioration des symptômes respiratoires et de la fonction pulmonaire a été observée après traitement par Cayston. L'émergence d'une résistance de P. aeruginosa à la suite de l'utilisation parentérale d'aztréonam ou d'autres bêta-lactamines peut potentiellement avoir des conséquences sur le traitement des exacerbations pulmonaires aiguës par des antibiotiques systémiques. Une prévalence accrue de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM), de S. aureus sensible à la méthicilline (SASM), d'Aspergillus et de Candida a été observée au cours du temps chez les patients ayant reçu plusieurs cycles de traitement par Cayston. Dans la littérature, il est fait état d'un lien entre l'isolement persistant de SARM et de moins bons résultats cliniques. Au cours des études cliniques avec Cayston, l'isolement de SARM n'était pas associé à une aggravation de la fonction pulmonaire.
Utilisation chez les personnes âgées avec bronchectasies
Aucune efficacité n'a pu être mise en évidence dans deux études menées chez des personnes âgées souffrant de bronchectasies et d'infections pulmonaires à Gram négatif, mais sans mucoviscidose. En revanche, les effets indésirables étaient plus nombreux dans ces études, incluant aussi des effets indésirables sévères et entraînant l'arrêt du traitement.
InteractionsAucune étude d'interaction n'a été réalisée. Cependant, aucun signe d'interaction médicamenteuse n'a été décelé lors des études cliniques au cours desquels Cayston a été utilisé en concomitance avec des bronchodilatateurs, de la dornase alfa, des enzymes pancréatiques, de l'azithromycine, de la tobramycine, des corticostéroïdes oraux (moins de 10 mg par jour/20 mg tous les deux jours) et des corticostéroïdes inhalés.
Grossesse, allaitementGrossesse
Il n'existe pas de données concernant l'utilisation d'aztréonam chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects en matière de toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
La concentration systémique de l'aztréonam après inhalation de Cayston est faible par rapport à une dose standard d'aztréonam injectable (environ 1% de la concentration atteinte avec une dose de 500 mg d'aztréonam injectable).
Cayston ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que l'état clinique de la patiente ne requière un traitement par l'aztréonam.
Allaitement
L'aztréonam est excrété en très faible concentration dans le lait maternel humain après administration par voie injectable. La concentration systémique de l'aztréonam après inhalation de Cayston représente environ 1% de la concentration atteinte avec une dose standard d'aztréonam injectable. Par conséquent et en raison de sa faible absorption orale, l'exposition à l'aztréonam du nourrisson allaité dont la mère est traitée par Cayston devrait être extrêmement faible.
Cayston peut être utilisé au cours de l'allaitement.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLes effets sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines n'ont pas été étudiés. Cependant, étant donnés le profil de sécurité d'emploi et le mécanisme d'action de Cayston, aucun effet sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines n'est attendu.
Effets indésirablesL'évaluation des effets indésirables repose sur quatre études cliniques de phase 3 impliquant des patients atteints de mucoviscidose, présentant une infection chronique à P. aeruginosa (n = 539) et sur des rapports issus de la notification spontanée post commercialisation. Lors de deux études de phase 3 contrôlées versus placebo, les patients ont reçu 75 mg de Cayston 2 fois (69 patients) ou 3 fois (146 patients) par jour pendant 28 jours. Lors d'une étude de suivi de phase 3, ouverte, 274 patients ont reçu jusqu'à neuf cycles de traitement de 28 jours par 75 mg de Cayston 2 ou 3 fois par jour. Dans une étude de phase 3 contrôlée versus un comparateur actif, 136 patients ont reçu jusqu'à trois cycles de traitement de 28 jours par 75 mg de Cayston 3 fois par jour durant la phase randomisée; un groupe supplémentaire de 65 patients a reçu jusqu'à trois cycles de traitement de 28 jours dans une phase d'extension en ouvert.
Les effets indésirables présentant une relation au moins possible avec le traitement d'après les données issues des études cliniques et de l'expérience depuis la commercialisation sont énumérés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence.
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: sifflement (15%), toux (58%), douleur pharyngolaryngée (13%), congestion nasale (18%), dyspnée (10%).
Fréquents: bronchospasme, gêne thoracique, rhinorrhée, hémoptysie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: éruption cutanée.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: arthralgie.
Occasionnels: gonflement des articulations.
Troubles généraux
Très fréquents: fièvre (12%).
Investigations
Fréquents: dégradation des tests de la fonction pulmonaire.
Les effets indésirables rares et sévères qui suivent ont été signalés à la suite de l'utilisation parentérale d'autres médicaments contenant de l'aztréonam: nécrolyse épidermique toxique, anaphylaxie, purpura, érythème multiforme, dermatite exfoliatrice, urticaire, pétéchies, prurit, diaphorèse.
Enfants et adolescents
Un total de 137 patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans présentant une infection chronique à P. aeruginosa et un VEMS ≤75% de la valeur théorique a reçu Cayston dans des études cliniques de phase 2 et de phase 3 (6-12 ans, n = 35; 13-17 ans, n = 102).
Une fièvre a été observée avec une incidence plus élevée chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans que chez les adultes.
Effets indésirables depuis la commercialisation
Inconnus: graves réactions cutanées d'origine médicamenteuse (SCAR) (voir également «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageAucun effet indésirable spécifiquement associé au surdosage de Cayston n'a été identifié. La concentration plasmatique de l'aztréonam après administration de Cayston (75 mg) étant d'environ 0,6 µg/ml, alors que la concentration sérique atteint 54 µg/ml après administration d'aztréonam injectable (500 mg), aucun problème de sécurité d'emploi lié au surdosage de Cayston n'est attendu.
Propriétés/EffetsCode ATC
J01DF01
Mécanisme d'action
L'aztréonam montre une activité in vitro contre des agents pathogènes aérobies à Gram négatifs, incluant P. aeruginosa. L'aztréonam se lie avec les protéines de liaison de la pénicilline des bactéries sensibles, ce qui entraîne l'inhibition de la synthèse des parois cellulaires bactériennes, suivie d'une filamentation et d'une lyse cellulaire.
Pharmacodynamique
Mécanismes de résistance
La perte de sensibilité à l'aztréonam chez les patients atteints de mucoviscidose avec infection à P. aeruginosa survient soit par sélection de souches avec des mutations chromosomiques, soit, dans de rares cas, par acquisition de gènes portés par des plasmides/intégrons.
Les mécanismes connus de résistance à l'aztréonam faisant intervenir la mutation des gènes chromosomiques sont les suivants: surexpression de l'AmpC, une bêta-lactamase de la classe C, et régulation par augmentation de l'activité de la pompe à efflux MexAB-OprM. Le mécanisme connu de résistance à l'aztréonam faisant intervenir l'acquisition de gènes implique l'acquisition d'enzymes bêta-lactamases à large spectre (ESBL) qui hydrolysent l'anneau à quatre éléments de l'aztréonam contenant l'azote.
Les ESBL des classes de bêta-lactamases A, B et D peuvent avoir une activité contre l'aztréonam. Les bêta-lactamases de classe A pour lesquelles une hydrolyse de l'aztréonam a été signalée sont notamment celles du type VEB (principalement en Asie du sud-est), du type PER (Turquie) et des types GES et IBC (France, Grèce et Afrique du sud). De rares cas d'organismes avec métallo-bêta-lactamases (MBL), de classe B, résistants à l'aztréonam, VIM-5 (K. pneumoniae et P. aeruginosa - Turquie), VIM-6 (P. putida - Singapour) et VIM-7 (P. aeruginosa - États-Unis), ont été signalés. Il est toutefois possible que ces organismes aient exprimé des mécanismes de résistance multiples et qu'une MBL n'ait donc pas été responsable de la résistance observée à l'aztréonam. Dans de rares cas, des bêta-lactamases de classe D ont été signalées dans des isolats cliniques de P. aeruginosa, OXA-11 (Turquie) et OXA-45 (États-Unis) qui hydrolysent l'aztréonam.
Microbiologie
Une expectoration de patient atteint de mucoviscidose peut contenir différents isolats de P. aeruginosa et chaque isolat peut présenter un niveau différent de sensibilité in vitro à l'aztréonam. Les méthodes de test de sensibilité antimicrobienne in vitro utilisées dans les traitements par l'aztréonam par voie parentérale peuvent être utilisées pour contrôler la sensibilité de P. aeruginosa isolé des patients atteints de mucoviscidose.
Lors des études contrôlées de phase 3 versus placebo ayant évalué Cayston, les concentrations locales d'aztréonam étaient généralement supérieures aux valeurs de la CMI de l'aztréonam pour P. aeruginosa quel que soit son niveau de sensibilité.
Le traitement par 75 mg de Cayston 3 fois par jour sur une période allant jusqu'à neuf cycles de 28 jours a conduit à des améliorations cliniques importantes des symptômes respiratoires, de la fonction pulmonaire et de la densité en UFC de P. aeruginosa dans les expectorations; aucune augmentation de la CMI50 de P. aeruginosa (± 2 changements de dilution) n'a été observée, alors que la CMI90 a été, par intermittence, multipliée par 4 par rapport à la CMI initiale. Dans une étude de 24 semaines contrôlée évaluant Cayston versus un comparateur actif, aucune augmentation de la CMI50 de P. aeruginosa (± 2 changements de dilution) n'a été observée, tandis que la CMI90 a été multipliée par 4 par rapport à la CMI initiale. À la fin de l'étude, il est observé une augmentation du pourcentage de patients chez lesquels la CMI de l'aztréonam vis-à-vis de P. aeruginosa était supérieure à la concentration critique par voie parentérale (>8 µg/ml) de 34% au début de l'étude à 49%, du pourcentage de patients chez lesquels P. aeruginosa était résistant à au moins une bêta-lactamine de 56% au début de l'étude à 67%, et du pourcentage de patients chez lesquels P. aeruginosa était résistant à l'ensemble des 6 bêta-lactamines testées de 13% au début de l'étude à 18%. Il existe un risque que les isolats de P. aeruginosa développent une résistance à l'aztréonam ou à d'autres bêta-lactamines chez les patients traités par Cayston. L'émergence d'une résistance de P. aeruginosa à la suite de l'utilisation parentérale d'aztréonam et d'autres bêta-lactamines peut potentiellement avoir des conséquences sur le traitement des exacerbations pulmonaires aiguës par des antibiotiques systémiques. Cependant, des améliorations similaires de la fonction pulmonaire ont été observées après traitement par Cayston chez des patients avec des isolats de P. aeruginosa sensibles ou résistants à l'aztréonam.
Dans des études ayant évalué Cayston sur une période allant jusqu'à neuf cycles de 28 jours, il n'a été observé aucune augmentation cliniquement significative de l'isolement d'autres bactéries pathogènes respiratoires à Gram négatif apparues sous traitement (genre Burkholderia, Stenotrophomonas maltophilia et genre Alcaligenes). Au cours de la phase randomisée de 6 mois de l'étude GS-US-205-0110, l'isolement de SASM et de SARM apparus sous traitement a été plus fréquemment observé chez les patients traités par Cayston que chez les patients traités par une solution de tobramycine pour nébulisation (STN). La majorité des isolements apparus sous traitement étaient intermittents. L'isolement persistant de SASM apparu sous traitement (défini comme une absence à l'inclusion/au début de l'étude puis une présence au moins lors de 3 visites consécutives ultérieures) est survenu chez 6% des patients traités par Cayston comparé à 3% des patients traités par une STN. L'isolement intermittent de SARM apparu sous traitement est survenu chez 7% des patients traités par Cayston comparé à 1% des patients traités par une STN et l'isolement persistant de SARM apparu sous traitement est survenu chez 3% des patients traités par Cayston comparé à aucun patient traité par une STN. Dans la littérature il est fait état d'un lien entre l'isolement persistant de SARM et une pathologie plus sévère ainsi qu'une mortalité accrue. Au cours des études cliniques avec Cayston, l'isolement de SARM n'était pas associé à une aggravation de la fonction pulmonaire.
Efficacité clinique
Cayston a été comparé à une STN sur trois cycles de traitement de 28 jours dans une étude contrôlée versus comparateur actif, multicentrique, randomisée (GS-US-205-0110). Les patients participant à cette étude en Europe ayant terminé au moins un cycle de Cayston ou de STN au cours de la phase randomisée pouvaient recevoir jusqu'à trois cycles de 28 jours de Cayston dans une phase d'extension en ouvert. Les critères d'inclusion étaient notamment une mucoviscidose, un VEMS ≤75% de la valeur théorique, une maladie pulmonaire stabilisée, une culture récente des expectorations, positive à P. aeruginosa et un traitement antérieur par aérosols d'antibiotiques sans intolérance aux médicaments mise en évidence.
Cayston a été évalué sur une période de 28 jours de traitement (un cycle) dans deux études randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôlées versus placebo (CP-AI-005 et CP-AI-007). Les patients participant à ces études pouvaient recevoir des cycles multiples de traitement par Cayston dans le cadre d'une étude de suivi ouverte (CP-AI-006). Les critères d'inclusion étaient mucoviscidose, avec un VEMS compris entre 25% et 75% de la valeur théorique au début de l'étude et une infection pulmonaire chronique à P. aeruginosa. Au total, 539 patients (78% d'adultes) ont été traités dans ces études. Les études ont été réalisées en utilisant le nébuliseur Altera pour l'administration de Cayston.
GS-US-205-0110
Dans l'étude GS-US-205-0110, 268 patients atteints de mucoviscidose et ayant une infection pulmonaire chronique à P. aeruginosa ont été randomisés et ont reçu Cayston (n = 136) ou une STN (n = 132). Cinquante-neuf patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans ont été inclus dans l'étude. Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir Cayston (75 mg) par inhalation 3 fois par jour ou une STN (300 mg) 2 fois par jour. Les traitements ont été administrés en trois cycles de 28 jours suivis chacun de 28 jours sans traitement. Les cocritères principaux de jugement étaient la non-infériorité de Cayston par rapport à une STN en termes de variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur théorique de l'inclusion à J 28, ainsi que la supériorité de Cayston par rapport à une STN en termes de variation réelle du VEMS en pourcentage de la valeur théorique depuis l'inclusion sur les 3 cycles de traitement (moyenne de la variation réelle du VEMS en pourcentage de la valeur théorique observée à la fin de chaque cycle de traitement).
La variation moyenne ajustée du VEMS en pourcentage de la valeur théorique, exprimée en pourcentage, entre l'inclusion et le J 28 était de 8,35 et de 0,55 dans les groupes Cayston et STN, respectivement (différence entre les traitements: 7,80; p = 0,0001; IC à 95%: 3,86, 11,73). La variation réelle moyenne ajustée du VEMS en pourcentage de la valeur théorique depuis l'inclusion sur les 3 cycles de traitement, était de 2,05 et de -0,66 dans les groupes Cayston et STN, respectivement (différence entre les traitements: 2,70; p = 0,0023; IC à 95%: 0,98, 4,43). Le délai nécessaire avant l'administration par voie IV d'antibiotiques anti-Pseudomonas en relation avec les événements respiratoires était plus long pour les patients traités par Cayston que pour ceux traités par une STN (p = 0,0025). Les estimations de Kaplan-Meier pour cet événement à la semaine 24 étaient de 36% chez les patients traités par Cayston et de 54% chez ceux traités par une STN. En outre, par rapport à ceux traités par une STN, les patients traités par Cayston ont été moins hospitalisés pour des événements respiratoires (40 versus 58, p = 0,044) et ont présenté moins d'événements respiratoires nécessitant l'utilisation d'antibiotiques anti-Pseudomonas par voie IV ou par inhalation (84 versus 121, p = 0,004). De même, l'amélioration moyenne des scores CFQ-R pour les symptômes respiratoires était supérieure chez les patients traités par Cayston par rapport à ceux traités par une STN sur les 3 cycles de traitement (6,30 versus 2,17, p = 0,019).
Dans le sous-groupe limité de patients ayant reçu de la tobramycine par voie inhalée pendant moins de 84 jours au cours des 12 derniers mois (n = 40), les améliorations de la fonction pulmonaire à J 28 et durant les 3 cycles de traitement de 28 jours étaient numériquement plus faibles chez les patients traités par Cayston que chez ceux traités par une STN.
CP-AI-007
Dans l'étude CP-AI-007, 164 patients adultes (majoritairement) et enfants ont été randomisés selon un ratio de 1:1, aux groupes recevant Cayston 75 mg par inhalation (80 patients) ou le placebo (84 patients) 3 fois par jour pendant 28 jours (un cycle). Les patients ne devaient pas avoir reçu d'antibiotiques anti-pyocyaniques pendant au moins 28 jours avant le traitement par le médicament de l'étude.
La fonction pulmonaire et les symptômes respiratoires se sont améliorés de façon significative entre le début de l'étude et le jour 28 chez les patients traités par un cycle de Cayston.
CP-AI-005
Dans l'étude CP-AI-005, 246 patients adultes (majoritairement) et enfants ont été recrutés. Tous les patients ont été traités par une STN 300 mg, 2 fois par jour pendant les quatre semaines précédant immédiatement le traitement par Cayston ou par placebo reçu 2 ou 3 fois par jour pendant 28 jours. Les patients ont continué à prendre leurs traitements préalables, notamment des antibiotiques macrolides. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 2:2:1:1, en groupes recevant Cayston 75 mg 2 ou 3 fois par jour ou le placebo par inhalation à volume équivalent 2 ou 3 fois par jour pendant 28 jours immédiatement après le cycle de STN en ouvert.
Le traitement par Cayston a abouti à des améliorations significatives de la fonction pulmonaire et des symptômes respiratoires au jour 28 chez les 66 patients ayant reçu un cycle de traitement par 75 mg de Cayston, 3 fois par jour.
CP-AI-006
L'étude CP-AI-006 était une étude de suivi ouverte faisant suite aux études CP-AI-005 et CP-AI-007, visant à évaluer la sécurité d'emploi d'une exposition répétée à Cayston et les effets de cycles multiples de 28 jours sur les critères d'évaluation de la maladie. Les patients ont reçu Cayston à la même fréquence (2 ou 3 fois par jour) avec laquelle ils recevaient Cayston ou le placebo dans les études randomisées. Les patients ont continué de prendre leurs traitements préalables et, lorsque nécessaire, des antibiotiques supplémentaires ont été utilisés chez la majorité des patients pour traiter les exacerbations. Chaque cycle de 28 jours de Cayston a été suivi d'une période de 28 jours sans traitement. Sur les neuf cycles de traitement de 28 jours, les mesures de la fonction pulmonaire (VEMS), les scores CFQ-R pour les symptômes respiratoires et la densité de P. aeruginosa dans les expectorations ont fait apparaître une tendance à l'amélioration lorsque les patients étaient sous traitement par rapport aux périodes sans traitement. Cependant, en raison de la nature non contrôlée de l'étude et des traitements concomitants utilisés, aucune conclusion ne peut être émise sur la durabilité du bénéfice observé à court terme sur les cycles de traitement ultérieurs.
Sécurité et efficacité en pédiatrie
Un total de 137 patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans présentant une infection chronique à P. aeruginosa et un VEMS ≤75% de la valeur théorique a reçu Cayston dans les études cliniques de phase 2 et de phase 3. Avec Cayston, les patients pédiatriques ont montré des améliorations cliniques déterminées par une augmentation du VEMS, une amélioration des scores CFQ-R pour les symptômes respiratoires et une baisse de la densité de P. aeruginosa dans les expectorations. Sur la base de cette expérience clinique, Cayston est indiqué chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus en cycles répétés de 28 jours de traitement suivis chacun de 28 jours sans traitement.
Lors d'une étude de phase 2 en ouvert (GS-US-205-0162), 105 patients pédiatriques âgés de 3 mois à <18 ans (24 patients âgés de 3 mois à <2 ans; 25 patients âgés de 2 ans à <6 ans; 56 patients âgés de 6 ans à <18 ans) atteints de mucoviscidose et présentant une infection documentée à P. aeruginosa, (colonisation initiale ou nouvellement apparue) ont reçu Cayston 3 fois par jour pendant un cycle unique de 28 jours.
Sur les 101 patients, présentant tous des cultures positives à P. aeruginosa dans les 30 jours précédant le recrutement dans l'étude et ayant terminé le cycle de traitement de 28 jours, 56 d'entre eux (55,4%) n'étaient plus porteurs de P. aeruginosa à l'inclusion. 89,1% (n = 90) n'étaient plus porteurs de P. aeruginosa à la fin du traitement (jour 28) et 75,2% (n = 76) n'étaient plus porteurs de P. aeruginosa 1 mois après la fin du traitement (jour 56). Au total, 79 patients ayant terminé un cycle de traitement de 28 jours et n'ayant pas reçu d'autres antibiotiques anti-pyocyaniques au cours de la période de traitement étaient évaluables 6 mois après la fin du traitement; parmi eux, 58,2% (n = 46) n'étaient toujours pas porteurs de P. aeruginosa pendant cette période.
PharmacocinétiqueAbsorption
Concentrations dans les expectorations
Il a été observé une variabilité considérable des concentrations d'aztréonam dans les expectorations de chaque patient. A partir des données cumulées des études de phase 3 contrôlées versus placebo, les concentrations moyennes dans les expectorations de 195 patients atteints de mucoviscidose dix minutes après l'administration d'une dose unique de 75 mg de Cayston aux jours 0, 14 et 28, ont été respectivement de 726 µg/g, 711 µg/g et 715 µg/g, ce qui montre l'absence d'accumulation de l'aztréonam après des administrations répétées.
Concentrations plasmatiques
Il a été observé une variabilité considérable des concentrations d'aztréonam dans le plasma de chaque patient.
Une heure après l'administration d'une dose unique de 75 mg de Cayston (soit à peu près au pic de concentration plasmatique), la concentration plasmatique moyenne chez les patients atteints de mucoviscidose était de 0,59 µg/ml. Les concentrations plasmatiques moyennes au pic aux jours 0, 14 et 28 au cours d'un cycle de traitement par 75 mg de Cayston 3 fois par jour ont été respectivement de 0,55 µg/ml, 0,67 µg/ml et 0,65 µg/ml, ce qui montre l'absence d'accumulation systémique de l'aztréonam après une administration 3 fois par jour. A titre de comparaison, la concentration sérique de l'aztréonam après administration d'aztréonam injectable (500 mg) est d'environ 54 µg/ml.
Les concentrations plasmatiques d'aztréonam des patients pédiatriques âgés de 3 mois à <6 ans sont comparables à celles observées chez les enfants âgés de >6 ans, les adolescents et les adultes.
Distribution
Le taux de liaison de l'aztréonam aux protéines plasmatiques est d'environ 77% pour la gamme de doses utilisées en clinique.
Métabolisme
Après administrations intramusculaires d'aztréonam injectable (500 mg) à intervalles de 8 heures pendant 7 jours, environ 6% de la dose ont été excrétés sous forme de produit d'hydrolyse (cycle bêta-lactame ouvert) microbiologiquement inactif dans l'urine collectée sur 8 heures le dernier jour de l'administration multiple.
Élimination
La demi-vie d'élimination sérique de l'aztréonam inhalé est d'environ 2,1 heures, ce qui est similaire aux valeurs rapportées pour l'aztréonam injectable. Environ 10% de la dose totale de Cayston est excrétée dans les urines sous forme inchangée, contre 60 à 65% suite à l'administration intraveineuse d'aztréonam injectable. L'aztréonam absorbé par voie systémique est éliminé à peu près pour moitié par sécrétion tubulaire active et pour moitié par filtration glomérulaire.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge et sexe
Il n'a été relevé aucun effet cliniquement significatif de l'âge ou du sexe sur les propriétés pharmacocinétiques de Cayston.
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants hépatiques.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux.
Propriétés pharmacocinétiques de l'aztréonam injectable
Les pics de concentration de l'aztréonam sont atteints une heure environ après l'administration IM. Après administration de doses uniques identiques par IM ou IV, les concentrations sériques à 1 heure (1,5 heure après le début de la perfusion IV) ont été comparables et les pentes d'élimination sont similaires. La demi-vie sérique de l'aztréonam a été de 1,7 heure en moyenne chez les sujets présentant une fonction rénale normale, quelles que soient la dose et la voie d'administration. Chez les sujets sains, 60-70% d'une dose unique IM ou IV ont été retrouvés dans les urines après 8 heures, l'excrétion urinaire étant pratiquement achevée au bout de 12 heures.
Données précliniquesUne étude de toxicologie avec le produit inhalé menée sur 104 semaines chez le rat afin d'évaluer le potentiel carcinogène de doses croissantes de Cayston n'a fait apparaître aucune augmentation du nombre de tumeurs malignes liée au médicament.
Les études de génotoxicité (test d'aberrations chromosomiques et test de mutation sur cellules de lymphome de souris) de l'aztréonam ont été négatives.
Des études de fertilité, de tératogénicité et de toxicité péri- et post-natale ont été menées chez le rat à des doses quotidiennes d'aztréonam injectable jusqu'à 750 mg/kg sans qu'aucun effet indésirable n'apparaisse. Le taux de survie en période d'allaitement a été légèrement réduit dans les portées de rats ayant reçu la dose la plus élevée.
Remarques particulièresIncompatibilités
Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
Il est recommandé d'utiliser Cayston immédiatement après reconstitution. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la solution reconstituée doit être conservée entre 2°C et 8°C et utilisée dans les 8 heures. La durée et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Flacons de Cayston et ampoules de solvant: Conserver au réfrigérateur (2-8°C). Les flacons et les ampoules non ouverts peuvent aussi être conservés hors du réfrigérateur, mais à une température ne dépassant pas 25°C pendant un maximum de 28 jours.
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir «Stabilité après ouverture».
Remarques concernant la manipulation
Reconstitution
Cayston doit être reconstitué exclusivement à l'aide du solvant fourni. Une fois reconstitué, Cayston est une solution limpide, incolore à légèrement colorée.
Il est recommandé d'utiliser Cayston immédiatement après sa reconstitution avec le solvant. Cayston doit être reconstitué uniquement avant son utilisation. Ouvrir un flacon de Cayston en retirant soigneusement le capuchon bleu et l'anneau métallique, puis le bouchon en caoutchouc gris. Presser une ampoule de solvant pour en verser le contenu dans le flacon de Cayston. Faire tourner doucement le flacon jusqu'à dissolution complète de la poudre. Verser ensuite la solution de Cayston reconstituée dans le nébuliseur Altera et administrer la dose.
Cayston doit être inhalé sur une durée de 2 à 3 minutes, à l'aide d'un nébuliseur Altera spécialement prévu pour Cayston et du tamis générateur d'aérosols Altera raccordé à une unité de commande eBase ou eFlow rapid. Cayston ne doit pas être utilisé avec un autre type de nébuliseur ou de tamis générateur d'aérosols. Cayston ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments dans le nébuliseur Altera. Ne pas introduire d'autres médicaments dans le nébuliseur Altera.
Ne pas reconstituer ou mélanger Cayston avec d'autres solvants ou d'autres médicaments.
Ne pas reconstituer plus d'une dose à la fois.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Numéro d’autorisation59389 (Swissmedic).
PrésentationCayston, poudre et solvant pour solution pour inhalation par nébuliseur:
la boîte de 28 jours de traitement contient 84 flacons de Cayston, 88 ampoules de solvant et un nébuliseur Altera. [A]
Les quatre ampoules supplémentaires de solvant sont fournies en cas de perte accidentelle.
Titulaire de l’autorisationGilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug.
Mise à jour de l’informationJuin 2023
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