Propriétés/Effets

Code ATC
A10BH03
Mécanisme d'action
La saxagliptine est un inhibiteur compétitif de la DPP-4. Chez les patients diabétiques de type 2, l'administration d'Onglyza a entraîné une inhibition de l'activité de l'enzyme DPP-4 pendant 24 heures. Après une charge orale de glucose, cette inhibition de la DPP-4 a provoqué une multiplication par 2 à 3 des concentrations des incrétines actives telles que le GLP-1 et le GIP. Les concentrations de glucagon ont été réduites et la sécrétion d'insuline en fonction du glucose présent a été augmentée. L'élévation de l'insuline sécrétée par les cellules bêta pancréatiques et la diminution du glucagon sécrété par les cellules alpha pancréatiques ont été associées à une diminution de la glycémie à jeun et une diminution des variations de la glycémie après une charge orale de glucose ou un repas.
Pharmacodynamique
Voir aussi «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Études cliniques
Contrôle glycémique
Six études contrôlées en double aveugle sur la sécurité et l'efficacité de la saxagliptine ont examiné les effets sur le contrôle de la glycémie. Sur un total de 4148 patients diabétiques de type 2 randomisés, 3021 ont été traités par Onglyza.
Ces études ont examiné Onglyza 2,5 mg, 5 mg et 10 mg avec administration de la dose une fois par jour. En comparaison avec les groupes témoins, toutes les doses ont provoqué des améliorations cliniquement et statistiquement significatives des taux d'hémoglobine A1C (HbA1C), de la glycémie à jeun (FPG) et de la glycémie postprandiale (PPG). Les réductions du taux d'HbA1C ont été observées dans tous les sous-groupes (sexe, âge, origine ethnique et BMI initial).
Onglyza a été examiné dans quatre autres études cliniques auprès de patients diabétiques de type 2: dans une étude, il a été comparé au glipizide chez n=858 patients insuffisamment contrôlés sous metformine seule et, dans l'autre étude, à un placebo chez n=170 patients diabétiques de type 2 présentant une insuffisance rénale. Une troisième étude contrôlée versus placebo, avec insulinothérapie, a inclus n = 455 patients qui n'avaient pas atteint un équilibre glycémique suffisant sous insuline seule ou sous insuline et metformine.
Une quatrième étude a été effectuée vs placebo auprès de n = 257 patients dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate sous metformine plus une sulfonylurée.
Études sur la monothérapie
Une étude de 24 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle par placebo, a évalué l'efficacité et la sécurité d'Onglyza en monothérapie. 401 patients souffrant d'un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1C ≥7% à ≤10%) et n'ayant encore jamais reçu de traitement antidiabétique médicamenteux ont été inclus. Au bout d'une phase d'accommodation de deux semaines en simple aveugle avec régime alimentaire, exercice physique et placebo, les patients ont été assignés à un traitement par Onglyza 2,5 mg, Onglyza 5 mg, Onglyza 10 mg ou placebo. Les patients n'ayant pas atteint certains objectifs glycémiques au cours de l'étude ont reçu de la metformine en complément d'Onglyza ou du placebo. Une progression de la dose d'Onglyza n'était pas autorisée dans cette étude. Le traitement par Onglyza 2,5 mg par jour et Onglyza 5 mg par jour a permis des améliorations significatives des valeurs d'HbA1C, de FPG et de PPG en comparaison avec le placebo.

* Population ITT (intent-to-treat) avec utilisation des dernières valeurs obtenues au cours de l'étude ou, chez les patients ayant eu besoin d'un traitement de secours à la metformine, des dernières valeurs obtenues avant le traitement de secours à la metformine.
† Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale.
‡ Valeur p <0,0001 par rapport au placebo
§ Valeur p <0,05 par rapport au placebo
¶ La signification statistique pour la PPG à 2 heures n'a pas été testée pour la dose d'Onglyza de 2,5 mg.
Une deuxième étude de 24 semaines sur la monothérapie a évalué différentes doses et différents régimes d'administration d'Onglyza. Des patients naïfs de traitement qui souffraient d'un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1C ≥7% à ≤10%) ont été soumis à une phase d'accommodation de deux semaines en simple aveugle avec régime alimentaire, exercice physique et placebo. 365 patients au total ont été randomisés en plusieurs groupes de traitement: Onglyza 2,5 mg une fois par jour le matin, Onglyza 5 mg une fois par jour le matin, Onglyza 2,5 mg avec possibilité d'augmentation à 5 mg une fois par jour le matin, Onglyza 5 mg une fois par jour le soir ou placebo. Les patients n'ayant pas atteint certains objectifs glycémiques au cours de l'étude ont reçu de la metformine en complément d'Onglyza ou du placebo; le nombre de patients randomisés par groupe de traitement était de 71 à 74. Le traitement par Onglyza 5 mg une fois par jour le matin et le traitement par Onglyza 5 mg une fois par jour le soir ont permis des améliorations significatives du taux d'HbA1C par rapport au placebo (–0,4% et −0,3% respectivement). Le traitement par 2,5 mg d'Onglyza une fois par jour le matin a également permis une amélioration significative du taux d'HbA1C par rapport au placebo (–0,4%).
Étude contrôlée d'extension à long terme: les patients s'étant présentés à toutes les visites pendant les 24 semaines de l'étude initiale sans avoir eu besoin d'un traitement de secours pour hyperglycémie remplissaient les conditions pour une participation à une étude contrôlée d'extension à long terme. Tous les patients ayant reçu un placebo dans l'étude initiale de 24 semaines sans avoir eu besoin d'un traitement de secours pour hyperglycémie ont reçu de la metformine à une dose de 500 mg dans l'étude d'extension à long terme. Les patients ayant reçu Onglyza dans l'étude initiale ont poursuivi ce traitement à une dose inchangée dans l'étude d'extension à long terme. Le traitement par Onglyza 5 mg a été associé à une réduction plus puissante du taux d'HbA1C que le traitement de contrôle. Cet effet par rapport au groupe de contrôle s'est maintenu jusqu'à la semaine 102, bien que les patients du groupe initialement sous placebo aient reçu 500 mg de metformine après la semaine 24. La variation du taux d'HbA1C sous Onglyza 5 mg par rapport au groupe témoin était de −0,2% à la semaine 102.
Études sur le traitement associé
Traitement adjuvant associé à la metformine
Une étude de 24 semaines contrôlée par placebo a été effectuée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'Onglyza en association avec la metformine chez des patients dont la glycémie était insuffisamment contrôlée (HbA1C ≥7% et ≤10%) sous metformine seule.

* Population ITT (intent-to-treat) avec utilisation des dernières valeurs obtenues au cours de l'étude ou, chez les patients ayant eu besoin d'un traitement de secours à la pioglitazone, des dernières valeurs obtenues avant le traitement de secours à la pioglitazone.
† Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale.
‡ Valeur p <0,0001 par rapport au placebo + metformine
§ Valeur p <0,05 par rapport placebo + metformine
Variation moyenne du taux d' HbA1C par rapport aux valeurs initiales dans une étude contrôlée par placebo sur Onglyza comme traitement adjuvant associé à la metformine*

* Inclut les patients avec une valeur initiale et une valeur à 24 semaines.
La semaine 24 (LOCF) inclut la population ITT (intent-to-treat) avec utilisation, chez les patients ayant eu besoin d'un traitement de secours à la pioglitazone, des dernières valeurs obtenues avant le traitement de secours à la pioglitazone. La variation moyenne par rapport à la valeur initiale a été ajustée pour la valeur initiale.
Étude contrôlée d'extension à long terme: les patients s'étant présentés à toutes les visites pendant les 24 semaines de l'étude initiale sans avoir eu besoin d'un traitement de secours pour hyperglycémie remplissaient les conditions pour une participation à une étude contrôlée d'extension à long terme. Les patients ayant reçu Onglyza pendant l'étude initiale de 24 semaines ont poursuivi leur traitement avec une dose inchangée dans l'étude d'extension à long terme. Le traitement par Onglyza 5 mg plus metformine a été associé à une réduction plus forte du taux d'HbA1C que le traitement par placebo plus metformine. Cet effet par rapport au placebo s'est maintenu jusqu'à la semaine 102. La variation du taux d'HbA1C sous Onglyza 5 mg plus metformine par rapport au placebo plus metformine était de –0,8% à 102 semaines.
Comparaison entre Onglyza et le glipizide en traitements adjuvants à un traitement en cours de metformine
Au total, 858 patients présentant un diabète de type 2 ont été inclus dans cette étude de 52 semaines randomisée, en double aveugle, contrôlée avec une substance active et destinée à évaluer l'assocation d'Onglyza ou du glipizide à la metformine. Ces patients n'avaient pas atteint un contrôle glycémique satisfaisant sous metformine seule (HbA1C >6,5% et ≤10%). Pour pouvoir être inclus dans l'étude, les patients devaient avoir reçu une dose stable de metformine (d'au moins 1500 mg par jour) pendant au mois 8 semaines.
Les patients éligibles conformément aux critères d'inclusion ont été soumis à une phase de transition de 2 semaines avec un régime alimentaire et exercice physique, pendant laquelle ils ont reçu de la metformine (1500 à 3000 mg selon la dose utilisée avant le début de l'étude). Après cette phase de transition, les patients remplissant les conditions requises ont été randomisés pour recevoir soit Onglyza 5 mg, soit du glipizide 5 mg en plus du traitement ouvert à la metformine. Chez les patients du groupe sous glipizide plus metformine, la dose de glipizide a été augmentée progressivement, en aveugle, au cours des 18 premières semaines, de façon à atteindre au maximum une dose de 20 mg par jour. L'augmentation de la dose a dépendu de l'obtention d'une valeur cible de glycémie à jeun (taux plasmatique de glucose ≤6,1 mmol/l, soit ≤110 mg/dl) ou de la plus forte dose tolérée de glipizide. 50% des patients sous glipizide ont atteint la dose quotidienne de 20 mg. 21% des patients sous glipizide ont atteint une dose quotidienne maximale de 5 mg. La dose quotidienne moyenne définitive de glipizide a été de 15 mg.
Au bout de 52 semaines de traitement, le groupe ayant reçu Onglyza 5 mg en plus de la metformine et le groupe ayant reçu du glipizide en plus de la metformine ont présenté des réductions moyennes similaires du taux d'HbA1C par rapport aux valeurs initiales.

* Population per protocol
† Moyenne des moindres carrés, ajustée pour la valeur initiale
§ L'association Onglyza + metformine n'est pas inférieure à l'association glipizide + metformine (borne inférieure de l'intervalle de confiance <0,35%)
Par rapport à un poids initial moyen de 89 kg, on a observé en moyenne une perte de poids statistiquement significative de 1,1 kg chez les patients traités par Onglyza, mais une prise de poids de 1,1 kg sous glipizide (p <0,0001).
Des événements hypoglycémiques ont été observés chez 3% des patients sous Onglyza 5 mg, par rapport à 36,3% (750 événements chez 156 patients) sous glipizide (p <0,0001). Un taux de glucose ≤2,8 mmol/l [50 mg/dl] dans le sang capillaire n'a été mesuré chez aucun patient sous Onglyza, mais chez 35 patients sous glipizide (8,1%).
Étude d'extension contrôlée à long terme: Les patients ayant terminé l'étude initiale décrite ci-dessus étaient éligibles pour participer à une étude d'extension à long terme contrôlée de longue durée de 52 semaines. Dans cette étude d'extension à long terme, les patients ont poursuivi leur traitement avec la même dose d'Onglyza (5 mg) ou de glipizide (dose moyenne 15 mg). Les patients ayant terminé les 104 semaines de durée totale de l'étude étaient au nombre de n = 165/428 (38,6%) sous Onglyza et de n=147/430 (34,2%) sous glipizide. À ce moment, les taux d'HbA1C avaient baissé de 0,41% dans le groupe traité par Onglyza plus metformine et de 0,35% dans le groupe traité par glipizide plus metformine.
Des événements hypoglycémiques ont été observés chez 3,5% (n = 24 événements chez n = 15 patients) dans le groupe sous Onglyza 5 mg plus metformine, par rapport à 38,4% (n = 896 événements chez n = 165 patients) dans le groupe sous glipizide plus metformine. À 104 semaines, le traitement par Onglyza 5 mg plus metformine était associé à une perte de poids de 1,5 kg en moyenne par rapport au poids initial, tandis que le traitement par glipizide plus metformine était associé à une prise de poids de 1,3 kg en moyenne. Pour le reste, le profil de sécurité d'Onglyza 5 mg versus glipizide a correspondu à celui observé dans le cadre de la phase de traitement initiale de 52 semaines.
Traitement adjuvant associé au glibenclamide (= glyburide)
Cette étude randomisée de 24 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle par placebo, a inclus au total 768 patients diabétiques de type 2. Elle avait pour objectif d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'Onglyza en association avec une sulfonylurée (SU) chez des patients dont le contrôle glycémique était insuffisant (HbA1C ≥7,5% à ≤10%) avec une dose sous-maximale de la SU seule. Pour être inclus dans l'étude, les patients devaient avoir été traités depuis au moins 2 mois avec une dose sous-maximale d'une SU. Dans cette étude, Onglyza en association avec une dose fixe modérément élevée d'une SU a été comparé avec la SU seule à une dose augmentée.
Les patients correspondant aux critères d'inclusion ont été soumis à une phase d'accommodation de 4 semaines en simple aveugle avec régime alimentaire, programme d'exercice physique et glibenclamide 7,5 mg une fois par jour. Après cette phase d'accommodation, les patients présentant des taux d'HbA1C ≥7% à ≤10% ont été assignés de façon randomisée à un traitement par 2,5 mg ou 5 mg d'Onglyza en association avec 7,5 mg de glibenclamide ou à un traitement par placebo en association avec 10 mg de glibenclamide par jour. Dans le groupe recevant un placebo, la dose de glibenclamide pouvait être augmentée jusqu'à 15 mg par jour. Chez les patients recevant Onglyza 2,5 mg ou 5 mg, la dose de glibenclamide ne pouvait pas être augmentée. Dans tous les groupes de traitement, la dose de glibenclamide pouvait être réduite une fois au cours de la phase d'étude de 24 semaines selon l'appréciation du médecin investigateur en raison d'une hypoglycémie. Chez environ 92% patients du groupe recevant un placebo en association avec du glibenclamide, la dose a été augmentée au cours des 4 premières semaines de l'étude jusqu'à une dose quotidienne définitive de 15 mg au total. Les patients n'ayant pas atteint les valeurs glycémiques cibles au cours de l'étude ont reçu un traitement complémentaire à la metformine en plus de la médication de l'étude. Une progression de la dose d'Onglyza n'était pas autorisée pendant cette étude.
En comparaison avec le placebo en association avec le glibenclamide à une dose augmentée, Onglyza 2,5 mg et 5 mg en association avec le glibenclamide a permis une amélioration significative des taux d'HbA1C, de FPG (taux plasmatique de glucose à jeun) et de PPG (glycémie postprandiale au bout de 2 h). La proportion de patients ayant arrêté prématurément le traitement de l'étude en raison d'un contrôle insuffisant de la glycémie ou ayant reçu un traitement de secours pour atteindre les valeurs glycémiques cibles a été de 18% dans le groupe recevant Onglyza 2,5 mg en plus du glibenclamide, de 17% dans le groupe recevant Onglyza 5 mg en plus du glibenclamide et de 30% dans le groupe recevant un placebo en plus d'une dose augmentée de glibenclamide.

* Population ITT (intentto-treat) avec utilisation des dernières valeurs obtenues au cours de l'étude ou, chez les patients ayant eu besoin d'un traitement de secours à la metformine, des dernières valeurs obtenues avant le traitement de secours à la metformine.
† Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale.
‡ Valeur p <0,0001 par rapport au placebo + glibenclamide en dose accrue
§ Valeur p <0,05 par rapport au placebo + glibenclamide en dose accrue
Étude d'extension contrôlée à long terme: Les améliorations des taux d'HbA1C et de PPG après le traitement par Onglyza 5 mg ont persisté jusqu'à la semaine 76. La variation du taux d'HbA1C sous Onglyza 5 mg (n=56) par rapport au glibenclamide fortement dosé (augmentation progressive de la dose jusqu'à 20 mg) plus placebo (n=27) était de -0,7% à 76 semaines.
Traitement adjuvant associé à l'insuline (avec ou sans metformine)
N= 455 patients diabétiques de type 2 qui présentaient un contrôle glycémique insuffisant (HbA1C ≥7,5% et ≤11%) ont participé à une étude randomisée de 24 semaines réalisée en double aveugle avec contrôle versus placebo. Cette étude a évalué l'efficacité et la sécurité de la saxagliptine 5 mg utilisée en association avec une insulinothérapie (à dose stable, initialement de 54,2 unités par jour en moyenne). L'insuline pouvait être utilisée seule (n = 141 patients) ou en association avec de la metformine à dose stable (n = 314 patients). Au bout de 24 semaines, on a pu observer des améliorations significatives du taux d'HbA1C et de la glycémie postprandiale par rapport au placebo. Aussi bien pour l'insuline seule que pour l'insuline plus metformine, l'ajout de saxagliptine a été associé à une réduction supplémentaire d'environ 0,4% du taux d'HbA1C par rapport au placebo. Cet effet a été constaté également au bout d'une phase d'extension de 28 semaines de l'étude. Au cours des 24 premières semaines de l'étude, on a observé une plus faible augmentation de la dose d'insuline nécessaire chez les patients recevant de la saxagliptine en comparaison avec les patients recevant un placebo (2 unités par jour versus 5 unités par jour). Une légère prise de poids a été observée dans les deux groupes de traitement au cours de 24 semaines.
Traitement adjuvant associé à une thiazolidinedione
Cette étude randomisée de 24 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle par placebo, a inclus au total 565 patients diabétiques de type 2. Elle avait pour objectif d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'Onglyza en association avec une thiazolidinedione (TZD) chez des patients dont le contrôle glycémique était insuffisant (HbA1C ≥7,% à ≤10,5%) avec une TZD en monothérapie. Pour être inclus dans l'étude, les patients devaient avoir été traités depuis au moins 12 semaines avec une dose stable de pioglitazone (30 à 45 mg une fois par jour) ou de rosiglitazone (4 mg une fois par jour ou 8 mg en une prise ou en deux doses partielles de 4 mg).
Les patients correspondant aux critères d'inclusion ont été soumis à une phase d'accommodation de 2 semaines en simple aveugle avec régime alimentaire, programme d'exercice physique et placebo en plus de leur dose habituelle de TZD. La dose de la TZD est restée inchangée pendant toute la durée de l'étude. Après la phase d'accommodation, les patients appropriés ont été assignés par randomisation à un traitement par 2,5 mg ou 5 mg d'Onglyza ou par placebo en plus de leur dose actuelle de TZD. Les patients n'ayant pas atteint les valeurs glycémiques cibles au cours de l'étude ont reçu un traitement complémentaire à la metformine en plus de la médication de l'étude. La dose d'Onglyza et la dose de TZD ne pouvaient pas être modifiées au cours de l'étude. Le médecin investigateur avait la possibilité de modifier le traitement à la TZD en remplaçant la rosiglitazone par la pioglitazone à une dose prédéfinie, thérapeutiquement équivalente, s'il le jugeait médicalement indiqué.
En comparaison avec le placebo en association avec la TZD, Onglyza 2,5 mg et 5 mg en association avec la TZD a permis une amélioration significative des taux d'HbA1C, de FPG (taux plasmatique de glucose à jeun) et de PPG (glycémie postprandiale au bout de 2 h). La proportion de patients ayant arrêté prématurément le traitement de l'étude en raison d'un contrôle insuffisant de la glycémie ou ayant reçu un traitement de secours pour atteindre les valeurs glycémiques cibles a été de 10% dans le groupe recevant Onglyza 2,5 mg en plus de la TZD, de 6% dans le groupe recevant Onglyza 5 mg en plus de la TZD et de 10% dans le groupe recevant un placebo en plus de la TZD.

* Population ITT (intent-to-treat) avec utilisation des dernières valeurs obtenues au cours de l'étude ou, chez les patients ayant eu besoin d'un traitement de secours à la metformine, des dernières valeurs obtenues avant le traitement de secours à la metformine.
† Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale.
‡ Valeur p <0,0001 par rapport au placebo + TZD
§ Valeur p <0,05 par rapport au placebo + TZD
Étude d'extension contrôlée à long terme: Les améliorations des taux d'HbA1C, de PPG (glycémie postprandiale) et de FPG (glycémie à jeun) après le traitement par Onglyza 5 mg ont persisté jusqu'à la semaine 76. La variation du taux d'HbA1C sous Onglyza 5 mg (n=82) par rapport à la TZD (thiazolidinedione) plus placebo (n=53) était de -0,9% à 76 semaines.
Traitement adjuvant en association avec la metformine et une sulfonylurée
257 patients diabétiques de type 2 ont participé au total à cette étude randomisée de 24 semaines, en double aveugle et avec contrôle de placebo destinée à évaluer l'efficacité et la sécurité d'Onglyza en association avec la metformine et une sulfonylurée chez des patients dont le contrôle glycémique était insuffisant (HbA1C ≥7% et ≤10%).
La saxagliptine en association avec la metformine et une sulfonylurée a permis des améliorations significatives des valeurs d'HbA1C et de glycémie postprandiale en comparaison avec l'administration du placebo en plus de la metformine et d'une sulfonylurée. La semaine 24, la variation du taux d'HbA1C sous saxagliptine (n=127) était de -0,7% par rapport au placebo (n=128).

* Population en intention de traitement (ITT) avec utilisation de la dernière valeur obtenue avant la fin du traitement.
† Pour la valeur initiale, moyenne ajustée des moindres carrés.
‡ Valeur p <0,0001 par rapport au placebo + metformine plus sulfonylurée
§ Signification statistique non testée.
¶ Valeur p = 0,0301 par rapport au placebo + metformine plus sulfonylurée
# Résultat statistiquement non significatif.
Etude SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction)
L'étude SAVOR était une étude clinique contrôlée avec critères d'évaluation cardiovasculaires. 16'492 patients présentant une HbA1C ≥6,5% et <12% ont été traités. 12'959 d'entre eux présentaient un antécédent de maladie cardiovasculaire, 3533 avaient des facteurs de risque multiples pour une maladie cardiovasculaire. Les patients ont été randomisés pour recevoir la saxagliptine (n=8280) ou un placebo (n=8212), en complément des traitements antidiabétiques déjà en cours. 8561 patients étaient âgés de ≥65 ans, 2330 avaient ≥75 ans. 13'916 patients avaient une fonction rénale normale ou une altération légère de la fonction rénale, 2240 patients avaient une altération de la fonction rénale modérée et 336 une altération sévère.
Le critère d'évaluation principal (sécurité d'emploi et efficacité) était un paramètre composite regroupant les événements indésirables cardiovasculaires majeurs suivants (MACE: major adverse cardiovascular events): mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral ischémique non fatal. Le délai avant la survenue de l'un de ces événements a été analysé statistiquement (fonction de survie selon la méthode de Kaplan-Meier; modèle des risques proportionnels de Cox).
Après une durée moyenne de deux ans, l'étude a atteint son critère de sécurité d'emploi principal, démontrant ainsi que la saxagliptine en complément d'un traitement de fond en cours n'augmente pas le risque cardiovasculaire (MACE) chez des patients atteints de diabète de type 2 par rapport au placebo (HR 1,00; IC à 95%: [0,89; 1,12]; p=0,99 pour la supériorité; p<0,001 pour la non-infériorité).
Le critère d'efficacité principal n'a pas été atteint. La saxagliptine n'a conduit ni à une réduction ni à une augmentation du critère d'évaluation composite comprenant la mortalité pour causes cardiovasculaires, l'infarctus du myocarde et l'accident vasculaire cérébral.
Critères d'évaluation clinique principaux et secondaires par groupe de traitement dans l'étude SAVOR**
(taux d'événements et pourcentages correspondent aux estimations selon Kaplan-Meier après 2 ans).

* Population en intention de traiter (intent-to-treat-Population)
& MACE plus: mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral ischémique non fatal, hospitalisation pour angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque ou revascularisation coronaire.
† Hazard Ratio, ajusté selon la catégorie de fonction rénale initiale et la catégorie de risque de maladie cardiovasculaire.
‡ Valeur de p <0,001 pour la non-infériorité (basée sur un HR <1,3) par rapport au placebo.
§ Valeur de p = 0,99 pour la supériorité (basée sur un HR <1,0) par rapport au placebo.
¶ Signification statistique non testée.
Les hospitalisations pour insuffisance cardiaque sont survenues plus fréquemment dans le groupe saxagliptine (3,5%) par rapport au groupe placebo (2,8%) (HR = 1,27; [IC à 95%: 1,07, 1,51]). Aucun facteur clinique pertinent relié à l'augmentation du risque relatif d'insuffisance cardiaque sous saxagliptine n'a pu être identifié de manière certaine. Il n'y a pas eu d'augmentation du risque concernant les critères d'évaluation principaux et secondaires chez les patients avec antécédents d'insuffisance cardiaque par rapport au placebo.
** Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Scirica B.M.et al. NEJM 2013;369:1317-26.
**The design and rationale of the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI) 53 study. Scirica B.M.et al. Am Heart J 2011;162:818.e6-825.e6.
Insuffisance rénale
170 patients au total ont participé à une étude de 12 semaines, randomisée, en double aveugle, avec contrôle versus placebo, réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'Onglyza 2,5 mg une fois par jour en comparaison avec un placebo chez des patients diabétiques de type 2 présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr ≥30 à <50 ml/min; n=90), sévère (ClCr <30 ml/min sans hémodialyse; n=41) ou terminale (exigeant une hémodialyse, n=39). Lors de leur inclusion dans l'étude, 98,2% des patients étaient sous traitement médicamenteux hypoglycémiant autre que le médicament objet de l'étude (75,3% étaient traités à l'insuline et 31,2% aux antidiabétiques oraux; certains patients avaient les deux formes de traitement); ces traitements ont été poursuivis pendant l'étude. Le traitement par Onglyza 2,5 mg a permis une amélioration significative du taux d'HbA1C par rapport au placebo (variation moyenne entre le début de l'étude et la semaine 12: -0,9% sous Onglyza et -0,4% sous placebo; p<0,01 pour la différence vs placebo).

* Population en intention de traitement (ITT), avec utilisation des dernières valeurs rapportées dans le cadre de l'étude.
† Moyenne des moindres carrés, ajustée pour la valeur initiale
‡ p <0,01 versus placebo
La variation moyenne ajustée du taux d'HbA1C sous Onglyza 2,5 mg à 12 semaines par rapport à la valeur initiale chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, sévère ou terminale était respectivement de -0,6%, de -0,9% et de -0,8%. Chez les groupes correspondants sous placebo, la variation par rapport à la valeur initiale était respectivement de 0%, -0, 5% et -0,9%.
La réduction du taux d'HbA1C s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 dans le cadre de la phase d'extension à long terme de l'étude (variation moyenne par rapport à la valeur initiale: -1,1% sous Onglyza, -0,4% sous placebo). Le nombre de patients restés dans l'étude jusqu'à la semaine 52 sans ajustement du traitement hypoglycémiant a été faible: n=26 sous saxagliptine et n=34 sous placebo. Les résultats de la semaine 52 stratifiés d'après la fonction rénale sont en accord avec les résultats obtenus à la semaine 12 dans les sous-groupes correspondants d'insuffisance rénale. La variation moyenne ajustée du taux d'HbA1C à 52 semaines par rapport à la valeur initiale chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, sévère ou terminale a été respectivement de -0,9%, de -0,8% et de -1,1% sous Onglyza 2,5 mg. Dans les groupes correspondants sous placebo, la variation par rapport à la valeur initiale était respectivement de 0,2%, de -0,5% et de -1%.
Sécurité et efficacité chez les patients âgés
Dans l'étude SAVOR, l'efficacité et la sécurité d'emploi dans les sous-groupes des tranches d'âge supérieures à 65 et à 75 ans ont été comparables à celles observées dans la population globale de l'étude.