Données précliniques

Pharmacologie de sécurité: Aucune étude de pharmacologie de sécurité pour le SNC n'a été effectuée jusqu'à présent.
Études de toxicité
Dans des études précliniques sur des rats, des effets toxiques de la saxagliptine n'ont été observés que lors d'expositions au médicament nettement supérieures à celles obtenues avec la dose recommandée chez l'homme. Par conséquent, ces effets ne sont guère probables dans le cadre d'une utilisation thérapeutique du médicament chez l'homme.
Dans une étude de 3 mois chez des singes, la saxagliptine a produit des lésions cutanées (desquamations et/ou ulcérations) au niveau des extrémités (queue, doigts, scrotum et/ou nez). Avec des doses de 3 mg/kg/jour (correspondant à ≥7 fois l'exposition humaine après administration de la dose recommandée de 5 mg par jour), les lésions cutanées étaient réversibles. Dans d'autres études utilisant des expositions supérieures, elles se sont cependant avérées irréversibles et nécrosantes. Aux expositions correspondant à l'exposition humaine (1 à 3 fois l'exposition humaine observée après administration de 5 mg/jour), aucune anomalie cutanée n'a été observée chez les singes. Chez des chiens, des lésions des coussinets plantaires ont été observées à des doses de 5 mg/kg/jour.
Aucune lésion n'a été observée chez des chiens lors d'une exposition correspondant à 4 fois l'exposition humaine (avec exposition au métabolite similaire à l'exposition humaine). Dans les études cliniques sur la saxagliptine, aucune corrélation clinique avec ces lésions cutanées n'a été trouvée chez l'être humain.
Les résultats des études précliniques permettent de supposer que la saxagliptine peut provoquer une allergie de contact lors d'applications cutanées.
Mutagénicité et cancérogénicité
Dans les études précliniques de sécurité, la saxagliptine n'a été ni génotoxique, ni mutagène. Après administration orale à des souris et à des rats pendant deux ans, la saxagliptine n'a pas été cancérogène même aux doses évaluées comme les plus élevées. La dose maximale administrée était de 600 mg/kg/jour chez la souris, de 150 mg/kg/jour chez le rat mâle et de 300 mg/kg/jour chez la rate (soit 370 fois [mâles] et 2300 fois [femelles] l'exposition atteinte chez l'homme).
Toxicologie de la reproduction
Après administration orale de saxagliptine à la dose de 200 mg/kg/jour (rats mâles) ou de 125 mg/kg/jour (femelles) avant ou pendant l'accouplement, aucun effet négatif sur la fertilité des animaux mâles ou femelles n'a été constaté. Les doses correspondaient à une exposition 630 fois supérieure (animaux mâles) et 805 fois supérieure (animaux femelles) à l'exposition humaine avec la dose recommandée de 5 mg par jour chez l'adulte.
La saxagliptine n'a été tératogène à aucune des doses examinées chez le rat ou le lapin. La saxagliptine fortement dosée a provoqué chez le rat un léger ralentissement réversible du développement (ossification du bassin chez le fœtus) à des doses ≥240 mg/kg/jour (≥1560 fois l'exposition humaine avec une dose de 5 mg par jour). Chez le lapin, on a observé de légères anomalies du squelette après administration d'une dose de saxagliptine toxique pour la mère (200 mg/kg/jour, correspondant à 1420 fois l'exposition humaine). La descendance de rats ayant reçu des doses orales de 250 mg/kg/jour présentait un poids corporel réduit. La dose sans effet observé (NOEL, no observed effect level) était de 100 mg/kg/jour (correspondant à 488 fois l'exposition humaine). La saxagliptine est excrétée dans le lait chez la rate.