Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du flumazénil est proportionnelle à la dose à l’intérieur et au-dessus du domaine thérapeutique (jusqu’à 100 mg).
Distribution
Base faiblement lipophile, le flumazénil a un taux de liaison aux protéines plasmatiques de 50% environ. L’albumine constitue les deux tiers des protéines plasmatiques auxquelles il est lié. Le flumazénil témoigne d’une distribution étendue dans le compartiment extra-vasculaire. Pendant la phase de distribution, les concentrations plasmatiques de flumazénil diminuent avec une demi-vie de 4 à 11 minutes. Le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre (Vss) est de 0,95 l/kg, valeur proche de celle des benzodiazépines ayant une structure apparentée.
Métabolisme
Le flumazénil inchangé est en grande partie métabolisé dans le foie. L’acide carboxylique est le principal métabolite retrouvé dans le plasma (forme libre).
Le principal métabolite identifié dans l’urine est l’acide carboxylique sous forme libre et glucuronisée. Lors de tests pharmacologiques, ce principal métabolite s’est avéré inactif à la fois en tant qu’agoniste et en tant qu’antagoniste des benzodiazépines.
Élimination
Le flumazénil est éliminé presque entièrement (à 99%) par voie extra-rénale. On ne retrouve pratiquement pas de flumazénil inchangé dans l’urine, ce qui renvoie à une dégradation métabolique complète du médicament.
L’élimination de flumazénil radiomarqué est pour l’essentiel terminée au bout de 72 heures, et, selon les métabolites, 90–95% de la radioactivité se retrouvent dans l’urine et 5–10% dans les fèces.
La clairance plasmatique totale est en moyenne de 1 l/min; elle peut être attribuée presque exclusivement à la clairance hépatique. Le faible taux de la clairance rénale suggère qu’il y a réabsorption efficace du produit après la filtration glomérulaire. La demi-vie d’élimination du produit est de 50–60 minutes en moyenne.
Lors de la prise de nourriture pendant la perfusion intraveineuse de flumazénil, la clairance augmente de 50%, ce qui résulte très probablement de l’irrigation hépatique accrue à la suite des repas.
Cinétique pour certains groupes de patients
Un âge avancé, le sexe, l’hémodialyse et une insuffisance rénale n’exercent pas d’influence notable sur la pharmacocinétique du flumazénil.
Troubles de la fonction hépatique
Chez les insuffisants hépatiques, la demi-vie d’élimination du flumazénil est prolongée (de 1,3 heure en cas d’insuffisance hépatique modérée et de 2,4heures en cas d’insuffisance hépatique sévère) et la clairance totale plus faible que chez les personnes saines.
Enfants et adolescents
La demi-vie d’élimination chez les enfants (1–17 ans) est plus variable que chez les adultes et s’élève en moyenne à 40 minutes (étendue de 20 à 75 minutes). La clairance normalisée par rapport au poids corporel et le volume de distribution se situent dans les mêmes plages que chez les adultes.