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Composition

Principe actif: Zolpidem tartrate.
Excipients: lactose, cellulose, glycolate d’amidon de sodium, bioxyde de sillicium, acide succinique, stéarate de magnésium, hydroxypropylméthylcellulose, dioxyde de titane, macrogol 4000.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés sécables à 10 mg de tartrate de zolpidem.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement à court terme de l’insomnie, dans le cas où celle-ci est invalidante pour le patient.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes: la posologie recommandée est de 1 comprimé pelliculé à 10 mg.
Comme c’est le cas pour tous les hypnotiques, l’utilisation à long terme de zolpidem n’est pas recommandée.
Les traitements hypnotiques doivent être aussi brefs que possible, et ne devraient pas dépasser 4 semaines.
Dans certains cas, il peut être nécessaire de poursuivre le traitement au delà de 4 semaines; cela ne devrait pas intervenir sans réévaluation de l’état du patient.
Dans tous les cas, la prise doit avoir lieu à distance du repas immédiatement avant le coucher ou lorsque l’on est déjà au lit.

Instructions posologiques particulières
Enfants: la tolérance et l’efficacité du zolpidem chez les patients pédiatriques en-dessous de l’âge de 18 ans n’ont pas été établies. C’est pourquoi le zolpidem ne doit pas être prescrit à cette population.
Sujets âgés (65 ans et plus), fragilisés: les sujets âgés ou fragilisés pouvant être particulièrement sensibles aux effets du zolpidem, la posologie recommandée est de ½ comprimé pelliculé et ne peut être qu’exceptionnellement portée à 1 comprimé pelliculé.
Insuffisance hépatique: la clairance et le métabolisme du zolpidem étant diminués en cas d’insuffisance hépatique, la dose initiale devrait être de 5 mg en cas d’insuffisance hépatique avec une prudence particulière pour les patients âgés.
Dans tous les cas, la posologie ne doit pas dépasser un comprimé pelliculé à 10 mg.

Contre-indications

Le zolpidem est contre-indiqué chez les patients présentant:
une hypersensibilité au zolpidem ou à l’un des excipients,
un syndrome d’apnée obstructive du sommeil,
une insuffisance respiratoire sévère et/ou aiguë,
une myasthénie grave,
une insuffisance hépatique sévère,
une intolérance au lactose.
Grossesse et allaitement: voir la rubrique «Grossesse/Allaitement».

Mises en garde et précautions

Insuffisance respiratoire: Comme les hypnotiques sont connus pour diminuer la fonction respiratoire, des précautions doivent être prises si le zolpidem est prescrit à des patients ayant une fonction respiratoire altérée.
Patients pédiatriques: La tolérance et l’efficacité n’ont pas été établies en pédiatrie. Lors d’une étude sur 8 semaines chez des patients (de 6 à 17 ans) souffrant d’insomnie en association au trouble déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH), les troubles psychiatriques et du système nerveux central comprenaient les effets indésirables émergents du traitement les plus fréquents observés avec le zolpidem en comparaison au placébo et incluaient vertiges (23,5% vs 1,5%), céphalées (12,5% vs 9,2%) et hallucinations (7,4% vs 0%).
Sujets âgés, insuffisance hépatique: voir «Instructions posologiques particulières».

La prescription d’un hypnotique quel qu’il soit impose les précautions suivantes
La cause de l’insomnie doit si possible être identifiée, et les éventuels facteurs sous-jacents traités avant la pres­cription d’un hypnotique.
La persistance de l’insomnie après 7 à 14 jours de traitement peut indiquer la présence d’une pathologie psychiatrique ou physique sous-jacente. En particulier, une dépression préexistante peut être révélée au cours d’un traitement par le zolpidem, l’insomnie pouvant être un symptôme témoin d’une dépression. L’état du patient devrait être réévalué soigneusement à intervalles réguliers.
Lors de la prescription d’hypnotiques, les prescripteurs doivent prendre en compte les éléments suivants:
Psychose: Les hypnotiques ne sont pas recommandés dans le traitement de première intention de la psychose.
Amnésie: Les sédatifs/hypnotiques peuvent entraîner une amnésie antérograde. Elle survient le plus souvent quelques heures après la prise du produit. Par conséquent, il est conseillé de se mettre dans les conditions les plus favorables pour une durée de sommeil ininterrompue de 7 à 8 heures.
Dépression: Les hypnotiques ne doivent pas être utilisés seuls pour traiter la dépression. Bien qu’aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative ou pharmacodynamique n’ait été démontrée avec les antidépresseurs ISRS (voir «Interactions»), comme pour les autres hypnotiques, le zolpidem ne doit être administré qu’avec prudence chez les patients présentant des symptômes de dépression. En raison d’un risque suicidaire accru, le nombre de boîtes prescrites doit être le plus faible possible pour éviter tout surdosage intentionnel.
Une dépression préexistante peut être révélée au cours d’un traitement par le zolpidem. L’insomnie pouvant être le symptôme d’une dépression, le patient devra être réévalué si l’insomnie persiste.
Autres réactions paradoxales et de type psychiatrique: Des symptômes tels que: nervosité, insomnie exacerbée, agitation, irritabilité, agressivité, délire, colère, cauchemars, hallucinations, comportement anormal et autres troubles du comportement peuvent apparaître au cours de la prise de sédatifs/hypnotiques comme le zolpidem.
Dans ce cas, le traitement doit être interrompu. Ces symptômes sont plus susceptibles d’apparaître chez le sujet âgé.
Somnambulisme et comportements associés: Somnambulisme et comportements associés ont été rapportés par des patients qui avaient pris du zolpidem (Zolpidem - 1 A Pharma) ou des somnifères apparentés à cette préparation et n’étaient pas complètement réveillés. Parmi ces comportements, on peut citer le somnambulisme en conduisant, en préparant des repas et en mangeant, en téléphonant ou pendant des rapports sexuels, sans que les personnes concernées ne s’en souviennent (amnésie). Des cas isolés de comportement d’automutilation ont également été rapportés dans ce contexte. La prise d’alcool et d’autres dépresseurs du SNC ou substances d’action centrale semble accroître le risque de tels comportements en association avec le zolpidem (Zolpidem - 1 A Pharma). Le même principe s’applique en cas de prise de Zolpidem - 1 A Pharma à des doses supérieures à la dose maximale recommandée. Le traitement avec Zolpidem - 1 A Pharma doit être arrêté chez les patients rapportant de tels comportements.
Accoutumance: Une certaine perte d’efficacité par rapport aux effets hypnotiques des sédatifs/hypnotiques comme le zolpidem peut survenir au cours de l’utilisation répétée durant quelques semaines.
Dépendance: Bien que sans parenté chimique avec les benzodiazépines, le zolpidem (une imidazopyridine) agit sur le même complexe du récepteur GABA. Jusqu’à ce que l’on dispose d’une plus ample expérience, les précautions suivantes sont de rigueur avec Zolpidem - 1 A Pharma en raison de l’apparition possible d’un phénomène de dépendance:
La prise de sédatifs/hypnotiques comme le zolpidem peut mener à une dépendance physique et psychologique. Ce risque augmente lors de prise prolongée, de doses élevées ou chez des patients prédisposés. Il est aussi important chez les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques, de dépendance alcoolique ou de toxicomanie. Ces patients devront faire l’objet d’une surveillance attentive.
Une fois que la dépendance physique s’est développée, l’arrêt brusque du traitement s’accompagne de symptômes de sevrage. Ils peuvent consister en maux de tête ou douleur musculaire, très forte anxiété et tension, nervosité, confusion et irritabilité. Dans les cas graves, les symptômes suivants peuvent se présenter: déréalisation, dépersonnalisation, hyperacousie, engourdissement et fourmillements dans les extrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit et au contact physique, hallucinations ou crises épileptiques.
Les symptômes de sevrage surviennent après brusque interruption et se limitent, dans les cas les plus bénins, à des tremblements, de l’agitation, des troubles du sommeil, des angoisses, des maux de tête et des troubles de la concentration. Toutefois, d’autres symptômes tels que sudation, crampes musculaires et abdominales, troubles de la perception, et dans de rares cas, délires et crises d’épilepsie peuvent se manifester.
Selon la durée d’action de la substance, les symptômes de sevrage apparaissent de quelques heures à une semaine ou plus après interruption de la thérapie.
Afin de diminuer au maximum le risque de dépendance, les hypnotiques ne devraient être prescrits qu’après examen approfondi de l’indication, et être pris pour une période aussi brève que possible (en règle générale, pas au-delà de 4 semaines). La nécessité de continuer le traitement doit être périodiquement réexaminée. Un traitement prolongé n’est indiqué que chez certains patients, et son bénéfice, en comparaison des risques est moins évident.
Afin d’éviter des symptômes de sevrage, un arrêt progressif, pendant lequel les doses seront réduites graduellement, est conseillé. Lors d’apparition de symptômes de sevrage, une surveillance médicale très étroite et la prise en charge du patient sont indispensables.
Rebond d’insomnie: L’interruption d’un traitement hypnotique peut entraîner un rebond d’insomnie transitoire (réapparition de manière exagérée de l’insomnie initiale).
Il peut également s’accompagner d’autres symptômes comme: modification de l’humeur, anxiété et agitation («restlessness»).
Il est important que le patient soit informé de la possibilité de survenue de ces phénomènes de rebond, ce qui permettra de minimiser l’intensité de l’anxiété et des autres symptômes à l’arrêt du traitement.
En cas d’utilisation de sédatifs/hypnotiques à demi-vie courte, certains symptômes de sevrage peuvent survenir entre deux prises consécutives.

Interactions

La prise simultanée d’alcool est déconseillée. Risque de majoration par l’alcool de l’effet sédatif.

Dépresseurs du système nerveux central
L’effet dépresseur central peut être accru en cas d’association avec des antipsychotiques (neuroleptiques), hypnotiques, anxiolytiques/sédatifs, antidépresseurs, dérivés morphiniques (analgésiques et antitussifs), analgésiques narcotiques, antiépileptiques, anesthésiques, antihistaminiques Hsédatifs.
Néanmoins, dans le cas d’association avec la fluoxétine ou la sertraline, antidépresseurs ISRS, il est à remarquer que:
– avec la fluoxétine, aucune interaction cliniquement significative, que cela soit du point de vue pharmacocinétique ou pharmacodynamique, n’a été observée,
– avec la sertraline, la concentration maximale du zolpidem est significativement élevée et le Tdiminué. Bien que cela n’ait pas été démontré sur le plan clinique, ces changements pourraient théoriquement accélérer l’effet hypnotique du zolpidem.
Lors de la prise d’analgésiques narcotiques, l’amplification de l’euphorie peut également faciliter l’apparition d’une dépendance psychologique.

Inhibiteurs du CYP450
Les inhibiteurs du cytochrome P450 peuvent augmenter l’activité de certains hypnotiques comme le zolpidem. Le métabolisme du zolpidem chez l’homme dépend principalement de l’enzyme CYP450 3A4, avec la contribution de l’enzyme CYP450 1A2. L’effet pharmacodynamique de zolpidem est diminué lorsqu’il est administré avec la rifampicine (un inducteur du CYP450 3A4).
Une étude d’interaction avec l’itraconazole, un inhibiteur du CYP450 3A, a été réalisée. Malgré une augmentation de 35% de l’AUC, aucune conséquence clinique n’a été observée. En conclusion, il n’est pas nécessaire de modifier la dose de zolpidem en présence de l’itraconazole.
L’adaptation en routine des doses de zolpidem n’est pas considérée comme nécessaire, mais l’administration concomitante de zolpidem et de kétoconazole peut entraîner l’augmentation des effets sédatifs. L’augmentation par un facteur de 1,83 de l’AUC a été observée.
Des études avec d’autres inhibiteurs du CYP450 3A ne sont pas disponibles.

Autres médicaments
Aucune interaction pharmacocinétique significative n’a été observée en cas d’administration concomitante du zolpidem avec la warfarine, la digoxine, la ranitidine ou la cimétidine.

Grossesse/Allaitement

Bien qu’aucun effet tératogène ou embryotoxique n’ait été mis en évidence chez l’animal, par mesure de précaution, ce médicament ne doit pas être administré en cas de grossesse.
Si le zolpidem est prescrit à une femme en âge de procréer, elle doit être avertie de la nécessité de contacter son médecin pour interrompre le traitement en cas de grossesse planifiée ou si elle pense être enceinte.
Les nouveau-nés de mères ayant pris du zolpidem en fin de grossesse ou au moment de l’accouchement peuvent présenter des symptômes tels que hypothermie, hypotonie et une dépression respiratoire légère. De plus, les enfants de mères ayant pris des sédatifs/hypnotiques chroniquement en fin de grossesse peuvent avoir développé une dépendance physique. L’enfant peut présenter des symptômes de sevrage, bien qu’aucun cas n’ait été signalé avec le zolpidem.

Allaitement
Bien que le passage du zolpidem dans le lait maternel soit faible, ce produit ne doit pas être administré en cas d’allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.
Afin de réduire ce risque et au vu de la durée d’action du médicament (voir «Pharmacocinétique»), une nuit complète de sommeil est recommandée.
Le risque en liaison avec l’amnésie antérograde doit aussi être pris en compte.

Effets indésirables

Ils apparaissent en rapport avec la dose, particulièrement pour certains effets concernant le SNC. Comme recommandé dans le chapitre «Posologie/Mode d’emploi», il devrait en théorie y avoir moins d’effets indésirables si le zolpidem est pris immédiatement avant le coucher. Ils sont plus souvent observés chez les sujets âgés.
Les fréquences suivantes ont été utilisées: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100; <1/10), occasionnel (≥1/1000; <1/100); rare (≥1/10’000; <1/1000), très rare (<1/10’000).

Troubles du système immunitaire
Cas isolés: oedème angioneurotique.

Troubles psychiatriques
Fréquents: hallucinations, agitation, cauchemars.
Occasionnels: épisodes confusionnels, irritabilité.
Cas isolés: nervosité, agressivité, illusion, colère, comportement inapproprié, somnambulisme (voir «Mises en garde et précautions: Somnambulisme et comportements associés»), dépendance (syndrome de sevrage ou effet rebond peuvent se produire après l’arrêt du traitement), modification de la libido.
La plupart de ces effets indésirables psychiatriques sont liés à des réactions paradoxales.

Troubles du système nerveux
Fréquents: somnolence diurne, fatigue, céphalées, vertiges, aggravation de l’insomnie, amnésie antérograde (isolée ou associée à un comportement inadapté).
Cas isolés: baisse de la vigilance, troubles de la démarche.

Troubles oculaires
Occasionnels: diplopie.

Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales.

Troubles hépato-biliaires
Rare: bilirubinémie.
Cas isolés: hépatites sévères avec ictère, élévation des enzymes hépatiques.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Cas isolés: éruption, oedème angio-neurotique, prurit, urticaire, hyperhydrose.

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs
Cas isolés: faiblesse musculaire.

Troubles généraux
Cas isolés: tolérance, chute (principalement chez les patients âgés et lorsque le zolpidem n’est pas utilisé selon les recommandations).

Surdosage

Comme dans tous les surdosages, l’éventualité d’une poly-intoxication doit toujours être envisagée, car elle peut aggraver le pronostic.

Signes et symptômes
Au cours de surdosage avec le zolpidem seul ou associé à d’autres traitements dépresseurs du SNC (y compris l’alcool), des troubles de la conscience allant jusqu’au coma et une symptomatologie plus sévère, d’évolution parfois fatale, ont été signalés.

Traitement
En cas de surdosage, il convient de prendre les mesures habituelles de précaution: transfert en milieu spécialisé, surveillance des paramètres cardio-respiratoires, éventuellement lavage gastrique. S’il n’y a pas d’avantage à vider l’estomac, administrer du charbon actif pour réduire l’absorption.
Des produits sédatifs ne doivent pas être administrés, même en cas d’agitation.
L’administration de flumazénil peut être envisagée en fonction de la gravité des symptômes. Elle peut être utile pour le diagnostic et/ou le traitement d’un surdosage intentionnel ou accidentel en zolpidem.
L’antagonisme par le flumazénil de l’effet du zolpidem peut favoriser l’apparition de troubles neurologiques (convulsions).
Le zolpidem n’est pas dialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC: N05CF02
Le zolpidem est une imidazopyridine, agoniste sélectif de la sous classe des récepteurs oméga 1 (ou benzodiazépinique 1), qui constitue l’unité alpha du complexe récepteur macromoléculaire GABA. Il se fixe de façon préférentielle sur le sous type oméga 1, contrairement aux benzodiazépines qui se fixent de façon non sélective sur les trois sous types de récepteurs oméga. La modulation de l’ouverture du canal chlore par l’intermédiaire de ce récepteur conduit à l’effet hypnotique spécifique du zolpidem.

Chez l’animal
La fixation sélective du zolpidem sur les récepteurs oméga 1 peut expliquer l’absence aux doses usuelles, d’effet myorelaxant et anticonvulsivant qui sont normalement constatés avec les hypnotiques non sélectifs des récepteurs oméga 1.
Les effets du zolpidem sont antagonisés par le flumazénil.

Chez l’homme
Ces effets sont associés à un profil électroencéphalographique caractéristique différent des benzodiazépines. Les études d’enregistrement du sommeil de nuit ont montré que le zolpidem prolonge le stade II aussi bien que les stades de sommeil profond (III et IV).
Ceci peut être expliqué par la fixation sélective du zolpidem sur les récepteurs oméga 1. A la posologie recommandée, le zolpidem n’a pas d’influence sur la durée totale du sommeil paradoxal (REM ou «Rapid Eye Movement»).

Pharmacocinétique

Après administration orale, le zolpidem présente une biodisponibilité d’environ 70%, due à un effet modéré de premier passage, avec une concentration plasmatique maximale atteinte entre 0,5 et 3 heures. Cette dernière est de 140 ± 12 ng/ml après administration orale d’un comprimé pelliculé de 10 mg.

Distribution
Aux doses thérapeutiques, la pharmacocinétique est linéaire. La fixation aux protéines plasmatiques est de 92,5% ± 0,1%. La demi-vie d’élimination plasmatique chez le sujet sain est en moyenne de 2,4 heures ± 0,2 h et la durée d’action persiste 6 heures après la prise. Le volume de distribution chez l’adulte est de 0,54 ± 0,02 l/kg.

Métabolisme
La biotransformation du zolpidem est assurée principalement par le CYP 3A4, mais d’autres isoformes participent également à la première étape d’oxydation.

Elimination
Le zolpidem est éliminé par métabolisme hépatique sous forme de métabolites inactifs, principalement dans les urines (56%) et les fèces (37%). Ils n’influencent pas la fixation du zolpidem aux protéines.

Cinétique pour certains groupes de patients
Chez le sujet âgé , une diminution de la clairance hépatique est observée. La concentration au pic est augmentée d’environ 50% sans qu’il y ait d’allongement significatif de la demi-vie (3 heures en moyenne). Le volume de distribution diminue à 0,34 ± 0,05 l/kg.

Insuffisance rénale
Chez les insuffisants rénaux , dialysés ou non, on observe une diminution modérée de la clairance. Les autres paramètres cinétiques ne sont pas modifiés. Le zolpidem n’est pas dialysable.

Insuffisance hépatique
Chez les insuffisants hépatiques , les concentrations plasmatiques du zolpidem sont augmentées. Sa clairance est sensiblement réduite et la demi-vie d’élimination est allongée (environ 10 heures).

Données précliniques

Les données de sécurité préclinique n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme sur la base d’une batterie d’études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à dose répétée, de génotoxicité, de reprotoxicité et de carcénogénocité. Le zolpidem est considéré comme dépourvu d’effets sur les paramètres de reproduction et n’a pas montré de potentiel tératogène, génotoxique ou carcinogène.

Remarques particulières

Ne pas utiliser au-delà de la date indiquée sur l’emballage avec la mention «Exp».

Remarques concernant le stockage
Conserver le médicament dans l’emballage original, à température ambiante (15–25 °C) et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

59420 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

1 A Pharma SARL, succursale Steinhausen.

Domicile
6330 Cham.

Mise à jour de l’information

Novembre 2009.