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Composition

Principe actif: Paroxetinum ut Paroxetini hydrochloridum anhydricum.
Excipients: excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés sécables à 20 mg et 40 mg de Paroxetinum ut Paroxetini hydrochloridum anhydricum.

Indications/Possibilités d’emploi

Dépressions endogènes et non endogènes, en phase aiguë et comme traitement d’entretien chez les patients présentant des récidives.

Traitement des affections anxieuses suivantes
L’efficacité du médicament à long terme (>12 semaines) n’est pas encore établie.

Traitement des troubles paniques avec ou sans agoraphobie
Dans une étude d’une année, contrôlée par placebo, il a été démontré que l’efficacité de la paroxétine est maintenue lors du traitement à long terme de troubles paniques.

Traitement des troubles anxieux généralisés
La paroxétine s’est avérée efficace dans le traitement des troubles anxieux généralisés.

Traitement des troubles obsessionnels compulsifs
Une méta-analyse de deux études contrôlées par placebo a montré que l’efficacité de la paroxétine est maintenue lors du traitement de troubles obsessionnels compulsifs pendant une durée d’une année.

Traitement des troubles dus au stress posttraumatique
La paroxétine s’est avérée efficace dans le traitement des troubles dus au stress posttraumatique chez les patients à partir de 18 ans. L’efficacité du médicament à long terme (>12 semaines) n’a pas été démontrée (cf. «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

La posologie initiale recommandée est de 20 mg par jour (1 comprimé pelliculé de 20 mg ou ½ comprimé pelliculé de 40 mg), en une seule prise, le matin. Dans certains cas, il peut être nécessaire d’augmenter la dose.
Si un patient ne répond pas au traitement au bout de trois semaines, la dose peut être augmentée à 30 mg (1½ comprimé pelliculé de 20 mg ou ¾ de comprimé pelliculé de 40 mg) ou 40 mg (2 comprimés pelliculés de 20 mg ou 1 comprimé pelliculé de 40 mg).
Comme avec tous les antidépresseurs, il faut contrôler la posologie de Paroxétine - 1 A Pharma et au besoin la corriger pendant les 2 à 3 premières semaines de traitement puis aussi souvent que la situation clinique l’exige.

Traitement des affections anxieuses
La dose quotidienne recommandée est de 20 mg. Chez les patients qui ne répondent pas à cette dose après trois semaines de traitement, la dose quotidienne peut être augmentée par paliers de 10 mg au maximum par semaine jusqu’à une dose quotidienne maximale de 50 mg.
L’efficacité resp. la nécessité d’un traitement de plus de 12 semaines n’est pas démontrée.

Troubles paniques
Il est bien connu qu’au début du traitement de troubles paniques, les symptômes peuvent s’aggraver. Pour limiter autant que possible cette aggravation, il est recommandé de commencer par une dose faible de 10 mg de Paroxétine - 1 A Pharma par jour. Cette dose initiale est ensuite augmentée une fois par semaine, par palier de 10 mg, jusqu’à la dose quotidienne standard recommandée de 40 mg. Chez les patients qui ne répondent pas à cette dose, la posologie peut être augmentée jusqu’à une dose maximale de 60 mg par jour.

Troubles anxieux généralisés
La dose journalière préconisée est de 20 mg. Chez les patients ne répondant pas à cette dose, la posologie quotidienne peut, au besoin, être augmentée par paliers de 10 mg par semaine jusqu’à une dose journalière maximale de 50 mg.

Troubles obsessionnels compulsifs
Pour les troubles obsessionnels compulsifs, la dose initiale recommandée est de 20 mg par jour, avec augmentation de 10 mg à des intervalles d’une semaine jusqu’à une dose quotidienne standard de 40 mg. En cas de réponse insuffisante à cette posologie, la dose quotidienne peut être augmentée, sans dépasser 60 mg par jour.

Troubles dus au stress posttraumatique
La dose journalière préconisée est de 20 mg. Chez les patients ne répondant pas à cette dose, la posologie quotidienne peut, au besoin, être augmentée par paliers de 10 mg par semaine. La dose journalière maximale de 50 mg ne doit pas être dépassée.

Informations générales
Il est recommandé de poursuivre le traitement suffisamment longtemps; plusieurs mois de traitement sont souvent nécessaires.

Mode d’administration
Il est recommandé de prendre Paroxétine - 1 A Pharma en une seule fois, le matin, avec des aliments. Il faut avaler les comprimés pelliculés sans les croquer.
Si le médicament est pris le matin, il n’y a pas de perturbation de la qualité ou de la durée du sommeil. De plus, le sommeil s’améliore généralement avec la réponse au traitement.

Symptômes de sevrage observés à l’arrêt du traitement par la paroxétine
Un arrêt brutal du traitement doit être évité (cf. «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Au cours des essais cliniques, pendant la période de réduction progressive de la posologie, la dose journalière a été diminuée par palier de 10 mg chaque semaine.
Si des symptômes entraînant une gêne réelle pour le patient devaient survenir lors de la diminution de la dose ou à l’arrêt du traitement, la reprise de la dose précédemment prescrite pourra être envisagée; puis la dose pourra ensuite être diminuée à un rythme plus progressif.

Posologies spéciales
Chez les personnes âgées, les concentrations plasmatiques sont augmentées (cf. «Pharmacocinétique»). Il ne faut donc pas dépasser 20 mg par jour.

Enfants et adolescents (7–17 ans)
La paroxétine ne doit pas être utilisée chez l’enfant et l’adolescent, car au cours d’études cliniques contrôlées un risque accru de comportement suicidaire et d’hostilité a été constaté. De plus, l’efficacité de la paroxétine n’a pas été suffisamment démontrée dans ces essais pour le traitement des dépressions (cf. «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Enfants âgés de moins de 7 ans
Paroxétine - 1 A Pharma ne doit pas être utilisé chez l’enfant de moins de 7 ans, étant donné que sa sécurité d’emploi et son efficacité n’ont pas été étudiées dans ce groupe de patients.

Insuffisance rénale ou hépatique
En cas de perturbation grave de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) ou de la fonction hépatique, les concentrations plasmatiques sont augmentées. C’est pourquoi, chez de tels patients, il faut pres­crire la dose minimale recommandée.

Contre-indications

Hypersensibilité connue ou supposée à l’un des composants de Paroxétine - 1 A Pharma.
Paroxétine - 1 A Pharma ne doit pas être utilisé en même temps que des inhibiteurs de MAO (y compris le linézolide, un antibiotique et un inhibiteur réversible, non sélectif des monoamine-oxydases et le chlorure de méthylthioninium [bleu de méthylène]) ou pendant les deux semaines suivant l’arrêt de la prise de ceux-ci. Inversement, il ne faut pas donner des inhibiteurs de MAO dans les deux semaines suivant la fin d’un traitement par Paroxétine - 1 A Pharma (cf. aussi «Interactions»).
Paroxétine - 1 A Pharma ne doit pas être associé à la thioridazine. La paroxétine inhibe l’enzyme 2D6 du cytochrome P450. L’inhibition du CYP2D6 peut provoquer une augmentation de la concentration plasmatique de la thioridazine (cf. «Interactions»). L’administration de thioridazine seule peut conduire à un allongement de l’intervalle QTc associé à des arythmies ventriculaires graves telles que des torsades de pointe et une mort subite.
Paroxétine - 1 A Pharma ne doit pas être pris en association avec le pimozide (cf. «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Le traitement par antidépresseurs des enfants et adolescents souffrant d’un épisode dépressif selon ICD-10 (ou Major Depressive Disorder, MDD, selon la classification DSM-IV) et d’autres troubles psychiatriques est lié à un risque accru de pensées et de comportements suicidaires. La paroxétine ne doit pas être utilisée chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans. Au cours d’essais cliniques chez l’enfant et l’adolescent, des comportements suicidaires (tentatives de suicide et pensées suicidaires) et hostiles (plus particulièrement agressivité, comportement d’opposition et colère) ont été plus fréquemment observés chez les patients traités par la paroxétine que chez ceux traités par placebo. De plus, dans ces essais, l’efficacité n’a pas été suffisamment démontrée et les données de tolérance à long terme concernant la croissance, la maturation, ainsi que le développement cognitif et comportemental manquent chez l’enfant (cf. «Effets indésirables»).

Aggravation clinique et risque de suicide chez l’adulte
Un risque accru de comportement suicidaire pourrait exister lors d’un traitement par la paroxétine chez les adultes jeunes, en particulier pendant un épisode dépressif selon ICD-10 (ou Major Depressive Disorder, MDD, selon la classification DSM-IV). Lors de l’analyse d’études contrôlées contre placebo chez des adultes souffrant de troubles psychiatriques, un comportement suicidaire a été observé plus fréquemment chez les jeunes adultes (définis de façon prospective comme âgés de 18 à 24 ans) sous traitement avec paroxétine que ceux sous placebo (17/776 [2,19%] versus 5/542 [0,92%]), cette différence n’étant toutefois pas statistiquement significative. Dans les groupes d’âge plus âgés (âge entre 25 et 64 ans et plus de 65 ans), une telle augmentation n’a pas été observée. Chez les adultes souffrant de MDD (tous les groupes d’âge), une augmentation statistiquement significative de la fréquence des comportements suicidaires a été mise en évidence chez les patients traités par la paroxétine en comparaison avec les patients traités par placebo (11/3455 [0,32%] versus 1/1978 [0,05%]; il s’agissait pour tous les événements de tentatives de suicide). La plupart de ces tentatives de suicide lors d’un traitement par la paroxétine (8 sur 11) ont toutefois été répertoriées chez des jeunes adultes âgés de 18 à 30 ans. Ces données de patients souffrant de MDD suggèrent que la fréquence plus élevée de comportements suicidaires observée chez les jeunes adultes souffrant de divers troubles psychiatriques pourrait également s’étendre aux patients âgés de plus de 24 ans.
Chez les patients souffrant d’une dépression, une aggravation des symptômes dépressifs et/ou l’apparition de pensées et comportements suicidaires (suicidalité) peuvent survenir, indépendamment du fait que les patients prennent ou non des médicaments pour le traitement de la dépression. Ce risque persiste jusqu’à la survenue d’une rémission significative. L’expérience clinique générale avec tous les traitements antidépresseurs montre que le risque suicidaire peut augmenter au stade initial de la période de rétablissement. Les autres troubles psychiatriques dans lesquels la paroxétine est prescrite peuvent être associés à un risque accru de comportement suicidaire et ces maladies peuvent également survenir en même temps qu’un épisode dépressif selon ICD-10 (ou Major Depressive Disorder, MDD, selon la classification DSM-IV).
De plus, il existe un risque plus élevé de pensées ou comportements suicidaires chez les patients avec des antécédents de comportements ou pensées suicidaires, chez les jeunes adultes ainsi que les patients ayant déjà des idées suicidaires prononcées avant le début du traitement. Tous les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement afin de détecter toute aggravation clinique (y compris le développement de nouveaux symptômes) et tendance suicidaire, tout particulièrement au début d’un nouveau cycle de traitement ou lors d’un changement de dose (augmentation ou réduction).
Les données concernant le risque de comportement suicidaire sont insuffisantes chez les patients naïfs de traitement. Par conséquent, ces patients devront être surveillés de façon très attentive pendant le traitement.
Les patients (et le personnel soignant) devront être avertis de la nécessité d’une surveillance en cas d’aggravation de l’état (y compris développement de nouveaux symptômes) et/ou d’apparition d’idées ou de comportements suicidaires, de pensées d’auto-agression demander immédiatement une assistance médicale si ces symptômes surviennent. Il faut ici tenir compte du fait que la survenue de certains symptômes tels qu’agitation, acathisie ou manie, peut être imputable aussi bien à l’état de santé sous-jacent qu’au traitement médicamenteux (cf. «Acathisie» et «Episode maniaque et trouble bipolaire»; «Effets indésirables»).
Il convient d’envisager un changement de traitement, entre autres l’arrêt éventuel du médicament chez les patients dont l’état clinique se dégrade (y compris le développement de nouveaux symptômes) et/ou chez lesquels des pensées/comportements suicidaires apparaissent, en particulier si ces symptômes sont marqués, surviennent brutalement ou s’ils ne faisaient pas partie des symptômes initiaux du patient.

Acathisie
L’utilisation de la paroxétine peut être associée à l’apparition d’acathisie, caractérisée par une sensation intérieure d’impatience et une agitation psychomotrice, telle que l’incapacité à rester assis ou à se tenir debout calmement, associée en général à une détresse subjective. Ces symptômes surviennent surtout dans les premières semaines de traitement. Chez les patients développant ces symptômes, une augmentation de posologie peut être préjudiciable.

Syndrome sérotoninergique/Syndrome malin des neuroleptiques
Dans de rares cas, un syndrome sérotoninergique ou des événements de type syndrome malin des neuroleptiques peuvent survenir lors du traitement par la paroxétine, en particulier lorsque celle-ci est associée à des médicaments sérotoninergiques et/ou des neuroleptiques, ainsi qu’aux inhibiteurs de MAO et sels de lithium (cf. «Contre-indications» et «Interactions»). Ces syndromes pouvant mener à des états où le pronostic vital est menacé, le traitement par la paroxétine devra être interrompu si de tels événements surviennent (caractérisés par un ensemble de symptômes tels qu’hyperthermie, rigidité, myoclonie, instabilité du système nerveux autonome accompagnée éventuellement de paramètres vitaux fluctuant rapidement, modifications de l’état psychique incluant confusion, irritabilité, agitation extrême évoluant vers un délire et un coma) et un traitement symptomatique de soutien devra être instauré. En raison du risque d’un syndrome sérotoninergique, la paroxétine ne devra pas être utilisée en association avec les précurseurs de la sérotonine (comme le L-tryptophane, l’oxitriptan) (cf. «Interactions»).

Episode maniaque et trouble bipolaire
Avant d’initier un traitement avec un antidépresseur, il convient de réaliser un dépistage adéquat des patients pour déterminer s’ils sont susceptibles de présenter des troubles bipolaires. Dans ce contexte, Il convient de noter que l’utilisation de la paroxétine n’est pas approuvée dans le traitement de la dépression bipolaire. Comme tous les antidépresseurs, la paroxétine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant des antécédents d’épisode maniaque. La paroxétine devra être arrêtée chez les patients entrant dans une phase maniaque.

Fractures osseuses
L’existence d’une relation entre la prise d’ISRS et la survenue de fractures a été rapportée au cours d’études épidémiologiques sur le risque de fracture après la prise de certains antidépresseurs, dont les ISRS. Le risque apparaît au cours du traitement et est le plus élevé au début de la thérapie. La possibilité d’une fracture doit être prise en considération lors de la prise en charge de patients traités par la paroxétine.

Insuffisance hépatique ou rénale
La prudence est de mise chez les patients présentant des dysfonctionnements graves du foie ou des reins (cf. «Pharmacocinétique», «Posologie/Mode d’emploi»).

Diabète
Chez les patients diabétiques sous traitement par un ISRS, les valeurs de la glycémie peuvent être modifiées. S’il y a lieu, les doses d’insuline et/ou d’antidiabétiques oraux devront être ajustées.

Épilepsie
Il n’existe que très peu de données concernant l’emploi de la paroxétine chez les épileptiques. Paroxétine - 1 A Pharma doit être utilisé avec prudence chez les épileptiques.

Convulsions
Parmi les patients traités par la paroxétine, l’incidence des crises convulsives est inférieure à 0,1%. Il faut interrompre le traitement par Paroxétine - 1 A Pharma chez les patients chez lesquels des crises convulsives surviennent.

Electroconvulsivothérapie
Il n’y a que peu d’expérience clinique sur l’utilisation simultanée de la paroxétine et de l’électroconvulsivothérapie.

Glaucome
Comme d’autres ISRS, la paroxétine peut provoquer une mydriase et doit donc être utilisée avec prudence chez les patients ayant un glaucome à angle étroit.

Hyponatrémie
Des cas d’hyponatrémie, réversibles après l’arrêt de la paroxétine, sont survenus (principalement chez des patients âgés). Une attention particulière devra être portée aux patients présentant un risque d’hyponatrémie, par exemple à cause de la prise en association d’autres médicaments ou de l’existence d’une cirrhose hépatique. L’hyponatrémie est généralement réversible à l’arrêt de la paroxétine.

Hémorragies
Il existe des rapports faisant état d’hémorragies cutanées ou des muqueuses (y compris des hémorragies gastro-intestinales) au cours du traitement par paroxétine. Le risque peut être plus élevé chez les patients âgés.
La prudence est de rigueur chez les patients traités simultanément par un ISRS et des anticoagulants oraux, des médicaments agissant sur la fonction plaquettaire ou d’autres médicaments susceptibles d’augmenter le risque de saignement (par exemple, les antipsychotiques atypiques tels que la clozapine, les phénothiazines, la plupart des antidépresseurs tricycliques, l’acide acétylsalicylique, les AINS, les inhibiteurs de la COX-2) ainsi que chez les patients ayant des antécédents de maladies hémorragiques ou souffrant de pathologies qui les prédisposent à des saignements.

Problèmes cardiaques
Dans les études menées jusqu’à ce jour, la paroxétine n’a pas provoqué de modifications cliniquement notables de la tension artérielle, de la fréquence cardiaque ou de l’ECG. Il faut néanmoins respecter les précautions d’usage, surtout chez les patients qui présentent des anomalies de la tension artérielle ou des problèmes cardiaques.

Réactions anaphylactiques
Il a été fait état de réactions anaphylactiques, par exemple avec bronchospasme, oedèmes angioneurotiques et urticaire.

Symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement par paroxétine
A l’arrêt du traitement par Paroxétine - 1 A Pharma, des symptômes de sevrage peuvent survenir, en particulier si l’arrêt de paroxétine est brutal (cf. «Effets indésirables»). Dans les essais cliniques chez l’adulte, les effets indésirables observés lors de l’arrêt du traitement sont survenus chez 30% des patients traités par la paroxétine contre 20% des patients ayant reçu un placebo. La survenue de symptômes de sevrage liés à l’arrêt du traitement doit être distinguée de l’addiction ou de la dépendance médicamenteuse comparable à celle observée avec une drogue.
Le risque de symptômes de sevrage peut être fonction de plusieurs facteurs incluant la durée du traitement, la posologie et le rythme de réduction de la dose.
Les symptômes suivants ont été rapportés: vertiges, troubles sensoriels (incluant paresthésies, sensations à type de décharge électrique et bourdonnements d’oreille), troubles du sommeil (incluant rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées, tremblement, confusion, hypersudation, céphalées, diarrhée, palpitations, instabilité émotionnelle, irritabilité et troubles visuels. Généralement, ces symptômes sont d’intensité légère à modérée, peuvent cependant être d’intensité plus sévère chez certains patients. Ils surviennent habituellement dans les premiers jours suivant l’arrêt du traitement et peuvent ainsi être distingués des symptômes récidivants de la maladie qui apparaissent plus tardivement et lentement. Dans quelques très rares cas, de tels symptômes ont été rapportés chez des patients ayant accidentellement omis de prendre une dose. Généralement, ces symptômes sont limités et disparaissent en l’espace de 2 semaines même si, chez certaines personnes, ils peuvent se prolonger (2 à 3 mois, voire plus, après l’arrêt du traitement). Il est donc recommandé d’interrompre le traitement en diminuant progressivement la dose de paroxétine sur une période de plusieurs semaines ou plusieurs mois, selon les besoins du patient (cf. «Symptômes de sevrage observés à l’arrêt du traitement par la paroxétine» – «Posologie/Mode d’emploi»).

Interactions

Comme pour d’autres ISRS, l’association de la paroxétine à des médicaments sérotoninergiques peut entraîner la survenue d’effets associés à la sérotonine (syndrome sérotoninergique: voir «Mises en garde et précautions»). La prudence est de mise et une surveillance clinique étroite est nécessaire lorsque des médicaments sérotoninergiques (par exemple, L-tryptophane, triptans, tramadol, ISRS, lithium, fentanyl et préparations à base de millepertuis [Hypericum perforatum]) sont administrés en même temps que la paroxétine.

Inhibiteurs de MAO
Il ne faut ni associer Paroxétine - 1 A Pharma à des inhibiteurs de MAO (y compris le linézolide, un antibiotique et un inhibiteur réversible, non sélectif des monoamine-oxydases et le chlorure de méthylthioninium [bleu de méthylène]), ni en donner dans les deux semaines suivant l’arrêt de la prise des inhibiteurs de MAO. Passé ce délai, le traitement doit être entrepris avec prudence et il faut augmenter la dose jusqu’à obtention de l’effet optimal. De même, il ne faut pas donner des inhibiteurs de MAO dans les deux semaines suivant la fin d’un traitement par Paroxétine - 1 A Pharma (cf. «Contre-indications»).

Lithium
Une étude menée chez des patients dépressifs, stabilisés par le lithium, n’a pas montré d’interaction pharmacocinétique entre la paroxétine et le lithium. Toutefois, étant donné que l’expérience clinique de l’utilisation simultanée de paroxétine et de lithium est relativement limitée, il faut être prudent lors de la prescription de cette association à cause de l’éventuel déclenchement d’un syndrome sérotoninergique.

L-tryptophane
Il ne faut pas prescrire en même temps Paroxétine - 1 A Pharma et un médicament à base de tryptophane, car des effets indésirables (par exemple, syndrome sérotoninergique) lors de l’utilisation simultanée de tryptophane avec d’autres inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine ont été signalés (cf. «Mises en garde et précautions»).

Pimozide
Des taux élevés de pimozide ont été mis en évidence lors d’une étude avec le pimozide à une dose unique faible (2 mg) et co-administration avec la paroxétine (élévation de l’AUC de 2,5 fois et de la Cde 1,6 fois). Cette interaction est due aux propriétés connues inhibitrices du CYP2D6 de la paroxétine. L’utilisation concomitante du pimozide et de la paroxétine est contre-indiquée en raison de l’index thérapeutique étroit du pimozide et de sa capacité bien connue à prolonger l’intervalle QT (cf. «Contre-indications»).

Enzymes du métabolisme des médicaments
Le métabolisme et la pharmacocinétique de la paroxétine peuvent être modifiés par l’induction ou l’inhibition des enzymes responsables du métabolisme des médicaments.
Lorsque la paroxétine est administrée avec un médicament connu pour son effet inhibiteur enzymatique (cimétidine), il convient d’utiliser les doses les plus faibles de l’intervalle posologique. Aucun ajustement posologique initial n’est nécessaire lorsque la paroxétine est utilisée en association avec des inducteurs enzymatiques connus (par exemple, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, phénytoïne). Tout ajustement posologique consécutif doit être effectué en fonction des effets cliniques (efficacité et tolérance).

Fosamprénavir/Ritonavir
L’administration simultanée de fosamprénavir/ritonavir avec la paroxétine a provoqué la réduction significative des taux plasmatiques de paroxétine. Toute adaptation posologique doit être déterminée en fonction de l’effet clinique (efficacité et tolérance).

Procyclidine
La prise quotidienne de paroxétine augmente significativement les taux plasmatiques de procyclidine. Si des effets anticholinergiques sont constatés, il faut réduire la dose de procyclidine.

Anticonvulsivants (carbamazépine, phénytoïne, acide valproïque)
Leur administration concomitante ne semble pas avoir d’influence sur le profil pharmacocinétique/pharmacodynamique chez les patients épileptiques.
Des données pharmacocinétiques montrent qu’il est inutile d’ajuster la dose de paroxétine en cas d’administration simultanée de diazépam.

Inhibition de l’enzyme CYP2D6 du cytochrome P450 hépatique
Comme d’autres antidépresseurs, y compris d’autres ISRS, la paroxétine inhibe l’enzyme 2D6 du cytochrome P450 hépatique, qui est responsable du métabolisme de la débrisoquine et de la spartéine. L’inhibition du CYP2D6 peut ainsi augmenter les concentrations plasmatiques des principes actifs métabolisés par cette isoenzyme, en cas d’administration simultanée. Parmi ces substances se trouvent certains antidépresseurs tricycliques (par exemple, amitriptyline, clomipramine, nortriptyline, imipramine et désipramine), les neuroleptiques dérivés de la phénothiazine (par exemple, perphénazine et thioridazine, cf. «Contre-indications»), la rispéridone, l’atomoxétine, certains anti-arythmiques de classe 1C (par exemple, propafénone et flécaïnide) ainsi que le métoprolol et la codéine. Il n’est pas recommandé d’utiliser la paroxétine en association avec le métoprolol lorsqu’il est administré dans l’insuffisance cardiaque, en raison d’un index thérapeutique étroit du métoprolol dans cette indication.
Le tamoxifène est une prodrogue qui requiert une activation par le CYP2D6. L’inhibition du CYP2D6 par la paroxétine peut conduire à la diminution des concentrations plasmatiques d’un métabolite actif et donc à la réduction de l’efficacité du tamoxifène.

Neuroleptiques, antidépresseurs tricycliques
Comme l’utilisation simultanée de la paroxétine et de neuroleptiques ou d’antidépresseurs tricycliques n’a pas été étudiée, ces associations doivent être utilisées avec prudence.

Anticoagulants
Des données préliminaires indiquent qu’une interaction pharmacodynamique entre la paroxétine et les anticoagulants oraux (warfarine) pourrait exister, se traduisant par des hémorragies, sans modification du temps de prothrombine. Il faut donc être particulièrement prudent quand on utilise Paroxétine - 1 A Pharma chez des patients recevant des anticoagulants oraux (cf. «Mises en garde et précautions»).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens et acide acétylsalicylique
Des interactions pharmacodynamiques peuvent se produire entre la paroxétine et les AINS/l’acide acétylsalicylique. L’administration concomitante de ces médicaments avec la paroxétine peut conduire à un risque hémorragique accru (cf. «Mises en garde et précautions»).

Médicaments modifiant le pH gastrique
La prise concomitante d’aliments ou d’antiacides ne modifie ni la résorption ni la pharmacocinétique de la paroxétine.
Bien que la paroxétine n’accentue pas les perturbations intellectuelles et motrices induites par l’alcool, il faut éviter l’alcool pendant le traitement.
La paroxétine n’affecte pas ou très peu la pharmacocinétique de nombreux médicaments, y compris la digoxine, le propranolol et la warfarine.
Il n’existe que peu d’expérience clinique de l’utilisation simultanée de la paroxétine et de l’électroconvulsivothérapie.

Grossesse/Allaitement

Des études chez l’animal n’ont pas apporté de preuve directe d’un effet tératogène de la substance.
Des études épidémiologiques récentes sur l’administration d’antidépresseurs pendant le premier trimestre de grossesse rapportent un risque plus élevé de malformations congénitales, en particulier cardiovasculaires (par exemple, anomalies du septum interventriculaire et du septum auriculaire), associé à l’utilisation de la paroxétine. Les données suggèrent que le risque d’avoir un nouveau-né présentant une malformation cardiovasculaire à la suite d’une exposition maternelle à la paroxétine est d’environ 1/50, par rapport à une fréquence attendue pour de telles malformations d’environ 1/100 enfants dans la population générale (cf. «Propriétés/Effets»).
La paroxétine ne devrait pas être nouvellement prescrite chez les femmes qui envisagent prochainement de devenir enceintes ou celles qui sont déjà enceintes. Le médecin devra envisager l’option de traitements alternatifs chez les femmes enceintes et déjà traitées avec la paroxétine et ne continuera à prescrire la paroxétine que si cela est absolument nécessaire. Si une décision est prise en faveur de l’arrêt du traitement par la paroxétine chez une femme enceinte, le médecin devra consulter les paragraphes «Posologie/Mode d’emploi – Symptômes de sevrage observés à l’arrêt du traitement par la paroxétine» et «Mises en garde et précautions – Symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement par paroxétine». Une interruption brutale du traitement doit également être évitée lors de la grossesse.
Des naissances prématurées ont été rapportées chez des femmes enceintes exposées à la paroxétine ou à d’autres ISRS. Une relation de cause à effet avec le traitement médicamenteux n’a cependant pas pu être établie.
Les nouveau-nés doivent rester sous observation si l’utilisation de la paroxétine est poursuivie jusque dans les derniers mois de grossesse (surtout au troisième trimestre). Les symptômes suivants peuvent survenir chez le nouveau-né après administration de la paroxétine à la mère pendant le troisième trimestre de grossesse: détresse respiratoire, cyanose, apnée, convulsions, instabilité de la température corporelle, difficultés d’alimentation, vomissements, hypoglycémie, hypertonie ou hypotonie musculaire, hyperréflexie, tremblements, nervosité, irritabilité, léthargie, somnolence, troubles du sommeil et pleurs permanents. Ces symptômes peuvent être dus soit à des effets sérotoninergiques, soit à des symptômes de sevrage. Dans la majorité des cas, ces complications sont observées immédiatement ou juste après l’accouchement (en moins de 24 h).
Des études épidémiologiques ont montré que l’emploi d’ISRS (y compris de paroxétine) pendant la grossesse, surtout à un stade avancé de cette dernière, était associé à un risque accru d’hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HPPN). Un risque quatre à cinq fois plus élevé qu’au sein de la population générale (taux de 1 à 2 cas pour 1000 grossesses) a été rapporté chez les enfants de femmes qui avaient pris des ISRS en fin de grossesse.

Allaitement
De faibles quantités de paroxétine sont excrétées dans le lait maternel. Dans les études publiées, les concentrations sériques chez les nourrissons allaités étaient indétectables (<2 ng/ml) ou très faibles (<4 ng/ml). Aucun signe d’un effet médicamenteux n’a été observé chez ces nourrissons. Néanmoins, la paroxétine ne devrait pas être administrée pendant l’allaitement. Si l’administration du médicament est indispensable, la mère ne doit pas allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Étant donné que somnolence et vertiges peuvent survenir pendant un traitement avec Paroxétine - 1 A Pharma, il faut inciter le patient à la prudence pour la conduite automobile et l’utilisation de machines.

Effets indésirables

L’intensité et la fréquence des effets indésirables de la paroxétine peuvent diminuer au cours du traitement.
Pour la classification des effets indésirables, s’applique la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10’000, <1/1000), très rare (<1/10’000).

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Occasionnel: Saignements anormaux, principalement cutanéo-muqueux (essentiellement ecchymoses).
Très rare: Thrombocytopénie.

Troubles du système immunitaire
Très rare: Réactions allergiques à type d’oedème angioneurotique, d’urticaire ou de rougeurs cutanées.

Troubles endocriniens
Très rare: Syndrome de sécrétion inappropriée de l’hormone anti-diurétique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: Valeurs de cholestérol augmentées, diminution de l’appétit (4–8% vs. placebo 2%).
Rare: Hyponatrémie.
De rares cas d’hyponatrémie, accompagnée parfois d’oedèmes cérébraux, d’un syndrome confusionnel, de troubles de la conscience ou de crises convulsives, ont été signalés, mais se sont avérés réversibles à l’arrêt de la paroxétine. Certains de ces cas étaient vraisemblablement liés à une sécrétion inadéquate d’hormone antidiurétique. La plupart des cas signalés ont été observés chez des patients âgés, traités simultanément par des diurétiques et d’autres médicaments.

Troubles psychiatriques
Très fréquent: Somnolence (20–22% vs. placebo 5–9%), insomnie (13–21% vs. placebo 7–16%).
Fréquent: Agitation, rêves anormaux (y compris cauchemars).
Occasionnel: Confusion, hallucinations.
Rare: Réactions maniaques, états anxieux, dépersonnalisation, attaques de panique, acathisie (cf. «Mises en garde et précautions»).
Ces symptômes peuvent également être dus à la pathologie sous-jacente.

Troubles du système nerveux
Fréquent: Vertiges (10–11% vs. placebo 6–7%), tremblements (9–10% vs. placebo 1–2%), maux de tête.
Occasionnel: Troubles extrapyramidaux.
Rare: Convulsions cloniques, acathisie, syndrome des jambes sans repos (Restless-Legs-Syndrome, RLS).
Très rare: Syndrome sérotoninergique (symptômes: agitation, confusion, diaphorèse, hallucinations, hyperréflexie, myoclonie, frissons, tachycardie et tremblements).
Des troubles extrapyramidaux incluant des dystonies oro-faciales ont été rarement rapportés. La plupart de ces phénomènes ont été observés chez des patients ayant parfois des troubles moteurs préexistants ou chez des patients traités par des neuroleptiques.
Rarement, une confusion, des réactions maniaques et des manifestations épileptiques (crises convulsives) ont été observées.

Troubles oculaires
Occasionnel: Vision trouble et mydriase (cf. «Mises en garde et précautions»).
Rare: Glaucome aigu.

Troubles cardiaques
Occasionnel: Tachycardie sinusale, modifications de l’ECG.
Rare: Bradycardie.

Troubles vasculaires
Occasionnel: Vasodilatation, hypotension orthostatique, syncopes.

Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
Fréquent: Bâillements.

Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: Nausées (23–25% vs. placebo 7–11%).
Fréquent: Constipation (5–12% vs. placebo 2–8%), diarrhée (9% vs. placebo 6–8%), vomissements, sécheresse buccale (9–18% vs. placebo 3–11%).
Très rare: Saignements gastro-intestinaux.

Troubles hépatobiliaires
Rare: Elévation des enzymes hépatiques.
Très rare: Affections hépatiques (telles qu’hépatites, parfois associées à un ictère et/ou une insuffisance hépatocellulaire).
Rarement, des cas d’élévation passagère des enzymes hépatiques ont été rapportés. Depuis la mise sur le marché du produit, les rapports faisant état d’affections hépatiques, comme l’hépatite, parfois associée à un ictère et/ou une insuffisance hépatique, chez les patients ayant pris de la paroxétine sont très rares (<0,01%). Bien qu’aucun rapport causal n’ait pu être démontré, l’arrêt de Paroxétine - 1 A Pharma doit être envisagé dès l’apparition de troubles de la fonction hépatique.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquent: Hypersudation (9–12% vs. placebo 2–3%).
Occasionnel: Eruption cutanée, prurit.
Très rare: Réactions cutanées graves (y compris érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique et syndrome DRESS [Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms]), réactions de photosensibilité.

Troubles musculosquelettiques
Rare: Arthralgie, myalgie.

Troubles rénaux et urinaires
Occasionnel: Rétention urinaire, incontinence urinaire.

Troubles des organes de reproduction et du sein
Très fréquent: Troubles de la fonction sexuelle: anomalies de l’éjaculation (13–28% vs. placebo 0–1%), diminution de la libido (3–12% vs. placebo 0–1%), dysfonction sexuelle chez la femme (1–9% vs. placebo 0–1%).
Rare: Hyperprolactinémie/galactorrhée.
Très rare: Priapisme.

Troubles généraux
Fréquent: Asthénie (13–22% vs. placebo 6–14%), prise de poids.
Très rare: Oedème périphérique.
Occasionnellement, la prise de paroxétine peut entraîner une prise de poids ou une perte de poids. La paroxétine a une tendance moindre que les antidépresseurs tricycliques de provoquer sécheresse buccale, constipation et somnolence.
Des symptômes de sevrage peuvent fréquemment survenir à l’arrêt du traitement (cf. «Mises en garde et précautions»).

Symptômes de sevrage
Fréquent: Vertiges, troubles sensoriels, troubles du sommeil, états anxieux, céphalées.
Occasionnel: Agitation/inquiétude, nausées, tremblements, confusion, sudation, instabilité émotionnelle, troubles visuels, palpitations, irritabilité, diarrhée.
A l’arrêt du traitement par la paroxétine (particulièrement quand il est brutal), les symptômes suivants peuvent survenir: vertiges, troubles sensoriels (incluant paresthésies, sensations à type de décharge électrique et bourdonnements d’oreille), troubles du sommeil (incluant rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées, céphalées, tremblements, confusion, diarrhée, sudation, palpitations, instabilité émotionnelle, irritabilité et troubles visuels. Chez la majorité des patients concernés, ces événements sont d’intensité légère à modérée et spontanément résolutifs. Chez certains patients, ils peuvent être sévères et persister plus longtemps. Il est donc recommandé de diminuer progressivement les doses de Paroxétine - 1 A Pharma lorsque le traitement n’est plus nécessaire (cf. «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Effets indésirables au cours des essais cliniques chez l’enfant et l’adolescent (7–17 ans)
Au cours d’essais cliniques à court terme (jusqu’à 10–12 semaines) chez l’enfant et l’adolescent, les effets indésirables suivants ont été observés chez au moins 2% des patients traités par la paroxétine et sont survenus au moins deux fois plus fréquemment dans le groupe de patients traités par paroxétine comparativement au groupe placebo: augmentation des comportements suicidaires (incluant tentatives de suicide et pensées suicidaires), comportements d’auto-agression et augmentation de l’hostilité. Pensées suicidaires et tentatives de suicide ont été principalement observées au cours des essais cliniques chez des adolescents pendant un épisode dépressif selon la classification ICD-10 (ou Major Depressive Disorder, MDD, selon la classification DSM-IV). L’augmentation de l’hostilité a notamment été observée chez les enfants souffrant de troubles obsessionnels compulsifs (Obsessive-Compulsive Disorder, OCD), particulièrement chez les enfants de moins de 12 ans. Ont été également observés plus souvent dans le groupe paroxétine comparativement au groupe placebo: diminution de l’appétit, tremblement, sudation, hyperkinésie, agitation, labilité émotionnelle (incluant pleurs et fluctuations de l’humeur).
Dans les études incluant un schéma d’arrêt progressif du traitement (diminution de la posologie journalière de 10 mg/jour par intervalle hebdomadaire jusqu’à une posologie de 10 mg/jour), les symptômes suivants ont été décrits durant la phase de réduction de la posologie ou à l’arrêt du traitement chez au moins 2% des patients et au moins deux fois plus fréquemment que dans le groupe placebo: labilité émotionnelle (incluant pleurs, fluctuations de l’humeur, auto-agression, pensées suicidaires et tentatives de suicide), nervosité, vertiges, nausées et douleurs abdominales (cf. «Mises en garde et précautions»).

Surdosage

Des expériences cliniques montrent une sécurité relative lors d’un surdosage de la paroxétine. Les expériences portant sur les cas d’intoxication par la paroxétine ont montré qu’en plus des événements décrits au paragraphe «Effets indésirables», les symptômes suivants ont été décrits: fièvre, modifications de la pression artérielle et contractions musculaires involontaires.
Les patients se sont généralement rétablis sans séquelles ultérieures sévères, même dans les cas où des doses uniques allant jusqu’à 2000 mg (centuple de la posologie standard) avaient été ingérées. Des rapports font état occasionnellement de coma ou de modifications de l’ECG, de même que de très rares cas de décès, survenus lorsque les patients avaient pris de la paroxétine conjointement avec d’autres substances psychotropes et, éventuellement, avec de l’alcool.
Des cas de surdosage avec la paroxétine, prise seule (jusqu’à 850 mg) et en association avec d’autres substances ont été décrits.
Il n’existe pas d’antidote spécifique. Le traitement repose sur les mesures habituelles en cas de surdosage en antidépresseurs. Les fonctions vitales doivent être attentivement surveillées. Les patients doivent être traités selon l’indication clinique ou, le cas échéant, conformément aux recommandations du centre national d’information toxicologique.

Propriétés/Effets

Code ATC: N06AB05
La paroxétine est un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine. Son effet antidépresseur et son efficacité dans le traitement des troubles obsessionnels compulsifs et des attaques de panique reposent probablement sur une inhibition spécifique de la capture de sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) dans les neurones cérébraux. La paroxétine ne possède aucune parenté chimique avec les antidépresseurs tricycliques, tétracycliques ou autres actuellement disponibles.
Les principaux métabolites de la paroxétine sont pratiquement dénués d’effet pharmacologique et ne contribuent ainsi sans doute pas à l’effet thérapeutique.
Les effets anticholinergiques de la paroxétine sont, aussi bien chez l’animal que dans les études cliniques, moindres que ceux des antidépresseurs tricycliques.
La paroxétine exerce un effet sélectif; des études menées in vitro ont montré que, contrairement aux antidépresseurs tricycliques, la paroxétine a une affinité faible pour les récepteurs α-, α- et β-adrénergiques, les récepteurs Dde la dopamine ainsi que les récepteurs 5-HT, 5-HTet Hà l’histamine. L’absence d’effet sur les récepteurs post-synaptiques constatée in vitro est confirmée par des études menées in vivo montrant l’absence d’effet sédatif sur le SNC et l’absence d’effet hypotenseur. La paroxétine ne perturbe pas les fonctions psychomotrices et ne potentialise pas l’effet sédatif de l’alcool.
Comme l’ont montré des études, la paroxétine a légèrement tendance à atténuer l’effet antihypertenseur de la guanéthidine.
Comme avec d’autres antidépresseurs, l’amélioration de la maladie apparaît généralement au bout d’une semaine. La supériorité par rapport à un placebo est décelable pendant la deuxième semaine.
Des études dans lesquelles des patients ont reçu de la paroxétine pendant un maximum d’une année ont montré que ce médicament permettait de prévenir la réapparition des symptômes dépressifs et les nouveaux épisodes dépressifs.

Troubles dus au stress posttraumatique
Dans une étude sur la prévention des rechutes chez des patients ayant répondu à un traitement initial d’une durée de 12 semaines avec la paroxétine, aucune différence quant aux taux de rechutes observés chez les patients sous paroxétine et chez ceux sous placebo n’a été mise en évidence pendant les 24 semaines supplémentaires sous traitement de l’étude. L’efficacité de la paroxétine au-delà d’une durée de traitement initiale de 12 semaines n’est par conséquent pas établie.
Dans une étude épidémiologique rétrospective récente des Etats-Unis, réalisée chez 5956 nourrissons dont les mères avaient reçu pendant le premier trimestre de grossesse la paroxétine ou un autre antidépresseur, un risque plus élevé de malformations congénitales majeures de tous types a été mis en évidence pour la paroxétine par rapport aux autres antidépresseurs (odds ratio 1,8; intervalle de confiance à 95% 1,2–2,8). De plus, un risque plus élevé de malformations cardiovasculaires a été déterminé pour la paroxétine par rapport aux autres antidépresseurs (odds ratio 1,5; intervalle de confiance à 95% 0,8–2,9). Ces données ne tiennent pas compte des femmes qui avaient reçu en plus des antidépresseurs des médicaments tératogènes. Les anomalies du septum interventriculaire constituaient la plus grande partie des malformations cardiovasculaires.
La prévalence des malformations congénitales de tous types et celle des malformations cardiovasculaires chez ces nourrissons étaient de 4% resp. 1,5% dans le cas de la paroxétine et de 2% resp. 1% pour les autres antidépresseurs. Dans la population totale, ces fréquences s’élèvent à 3% (malformations congénitales de tous types) resp. 1% (malformations cardiovasculaires) (Centers for Disease Control and Prevention, USA, et Metropolitan Atlanta Birth Congenital Defects Program Data [MACDP]).
Les nourrissons de 6896 femmes ayant été en contact avec des antidépresseurs en début de grossesse (5123 femmes exposées à des ISRS dont 815 femmes exposées à la paroxétine) ont été examinés dans une étude se basant sur les données du registre de déclaration suédois. Un risque plus élevé de malformations cardiovasculaires a été mis en évidence chez les nourrissons ayant été exposés à la paroxétine par rapport au collectif total du registre (odds ratio 1,8; intervalle de confiance à 95% 1,1–2,8). La fréquence des malformations cardiovasculaires à la suite d’une exposition à la paroxétine en début de grossesse était de 2% par rapport à 1% pour le collectif total du registre. Aucune augmentation du risque global de malformations congénitales n’a été mise en évidence chez les nourrissons ayant été exposés à la paroxétine.

Pharmacocinétique

Après administration orale, la paroxétine est bien résorbée et est soumise à un métabolisme de premier passage. Comme le métabolisme de premier passage est saturable, la biodisponibilité absolue de la paroxétine est variable. La prise concomitante d’aliments n’affecte ni la résorption ni la pharmacocinétique de la paroxétine.
Après des prises quotidiennes de 20 mg, on a trouvé, à l’état d’équilibre, des concentrations maximales de 12 à 90 ng/ml (en moyenne 41 ng/ml), atteintes au bout de 3 à 7 heures (en moyenne 5 heures).

Distribution
La paroxétine se distribue largement dans les tissus (son volume de distribution est en moyenne de 10 à 20 l/kg); la fraction qui reste dans le plasma n’est que de 1%. Aux doses thérapeutiques, environ 95% de la paroxétine contenue dans le plasma sont liés aux protéines.

Elimination
La paroxétine est en majeure partie métabolisée dans le foie. Après la prise d’une dose de paroxétine, 64% sont éliminés dans les urines (généralement moins de 2% de la dose sous forme inchangée). Les 36% restants sont éliminés dans les selles (au maximum 1% de la dose sous forme inchangée).
La demi-vie d’élimination est variable (6 à 71 heures à l’état d’équilibre), mais elle est généralement d’environ un jour. Les concentrations systémiques d’équilibre sont atteintes 7 à 14 jours après le début du traitement. La pharmacocinétique ne paraît pas se modifier sous traitement prolongé.
La paroxétine est partiellement métabolisée par l’enzyme 2D6 du cytochrome P450, qui est en rapport avec le polymorphisme spartéine/débrisoquine (environ 10% de la population de race blanche sont «de mauvais métaboliseurs» de la spartéine et de la débrisoquine). Comme cette enzyme est saturable et que de ce fait la quantité de paroxétine contenue dans l’organisme augmente après administration répétée, la clearance est diminuée. Du fait de la saturation enzymatique, les concentrations plasmatiques de paroxétine augmentent de façon disproportionnée pendant la période où l’on s’approche de l’état d’équilibre. Ce phénomène n’est toutefois marqué que chez les personnes présentant initialement des concentrations plasmatiques particulièrement faibles. A l’état d’équilibre, où l’enzyme 2D6 du cytochrome P450 est pratiquement saturée, la clearance de la paroxétine dépend d’autres enzymes du cytochrome P450, qui, contrairement à l’isoenzyme 2D6 du cytochrome P450, ne sont pas saturables. En résumé: les éventuelles modifications non linéaires des concentrations plasmatiques lors d’une augmentation de la dose une fois que l’état d’équilibre est atteint sont généralement discrètes et s’observent seulement chez les personnes présentant des concentrations plasmatiques faibles aux doses plus faibles.
L’élimination des métabolites est biphasique; elle se fait d’abord par le métabolisme de premier passage puis par élimination systémique.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Les concentrations plasmatiques de paroxétine sont augmentées chez les personnes âgées (augmentation moyenne d’environ 75%) et en cas d’insuffisance rénale ou hépatique grave.
Par ailleurs, on n’a pas trouvé de corrélation entre les concentrations plasmatiques de paroxétine et l’effet clinique (ni effets indésirables ni effet thérapeutique).

Données précliniques

Une étude sur deux ans chez la souris et le rat n’a pas montré un potentiel carcinogène de la paroxétine.

Génotoxicité
Des tests effectués in vitro et in vivo n’indiquent pas d’effets génotoxiques.

Toxicité sur la reproduction
Des études de reproduction chez le rat n’ont pas montré d’effets cliniquement significatifs de la paroxétine sur la fertilité mâle et femelle. Des études chez le lapin et le rat avec une dose 6 à 50 fois supérieure à la dose clinique maximale recommandée n’ont pas indiqué une tératogénicité.
Cependant, dans des études chez le rat, en analogie avec d’autres inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), un nombre plus élevé de rejetons morts nés, une diminution du poids à la naissance ainsi qu’une augmentation de la mortalité néonatale ont été observés. La signification clinique de ces observations n’est pas connue.
Chez les animaux de laboratoire (rats), de faibles quantités de paroxétine sont passées dans le lait maternel et chez le foetus.

Remarques particulières

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp.» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage
Les comprimés pelliculés de Paroxétine - 1 A Pharma doivent être conservé à température ambiante (15–25 °C) et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

59450 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

1 A Pharma SARL, Succursale Steinhausen.

Domicile
6330 Cham.

Mise à jour de l’information

Mai 2010.