Propriétés/Effets

Code ATC
L02BX02
Mécanisme d’action
Le dégarélix est un antagoniste sélectif des récepteurs de la GnRH, qui se fixe de manière compétitive et réversible sur les récepteurs de la GnRH de l’hypophyse, bloquant de la sorte rapidement la libération des gonadotrophines. Il s’ensuit une castration hormonale.
Une dose unique de Firmagon 240 mg, suivie d’une dose d’entretien mensuelle de 80 mg, permet une baisse rapide de la LH et de la FSH, puis de la testostérone. Le taux plasmatique de la dihydrotestostérone (DHT) diminue de façon analogue à celui de la testostérone.
Contrairement aux agonistes de la GnRH, le dégarélix, un antagoniste de la GnRH, n’induit pas une augmentation initiale de la LH et de la testostérone.
Sous dégarélix, les taux de testostérone ont été abaissés au-dessous du taux de castration de 0,5 ng/ml; on a montré que la dose d’entretien mensuelle de 80 mg entraîne chez 97% des patients une suppression durable de la testostérone sur un an. Le taux moyen de testostérone après un an de traitement est de 0,087 ng/ml (intervalle interquartile 0,06–0,15), n= 167.
Pharmacodynamique
Voir la rubrique « Mécanisme d’action ».
Efficacité clinique
L’efficacité du dégarélix a été étudiée pendant un an au cours d’un essai clinique de phase III randomisé, ouvert, en trois bras, chez n= 620 patients de 47 à 98 ans. Le dégarélix en administration sous-cutanée à la dose initiale de 240 mg suivie de doses mensuelles de 160 mg ou 80 mg, a été comparé à la leuproréline intramusculaire à raison de 7,5 mg/mois. Le carcinome de la prostate était local chez 31% des patients randomisés, local avancé chez 29% et métastatique chez 20%; chez 7%, l’état métastatique n’était pas connu, et 13% avaient été prostatectomisés ou irradiés.
Un total de 504 patients (81%) a terminé l’étude. Dans le bras de traitement sous dégarélix 240 mg/80 mg, 41 patients (20%) ont abandonné l’étude, contre 32 patients (16%) dans le groupe de la leuproréline. Le critère principal de jugement était la preuve que le médicament entraînait une suppression de la testostérone (à <0,5 ng/ml) durant plus de 12 mois. Sous dégarélix, ce critère a été rempli à 97,2% (93,5; 98,8%), sous leuproréline à 96,4% (92,5; 98,2%). La différence entre le dégarélix (deux bras) et la leuproréline était de 1,9% (IC 97,5%: –1,8; 5,7); de la sorte, les critères de non-infériorité étaient satisfaits.
Chez aucun des patients traités par le dégarélix, on n’a relevé une élévation de la testostérone; au jour 3, le taux de testostérone avait chuté en moyenne de 94%.
Le taux de PSA entre autres servait de critère secondaire de jugement. Deux semaines après l’application du dégarélix, le PSA avait diminué de 64%, après un mois de 85% et après trois mois de 95% pour rester supprimé pendant toute la durée d’un an du traitement (diminution d’env. 97% de la valeur initiale). Aux jours 14 et 28, le taux de PSA sous dégarélix (240 mg/80 mg) se situait significativement plus bas que sous leuproréline (p <0,001). Au jour 56, on n’observait plus de différence entre le dégarélix et le comparateur. La grosseur de la tumeur n’a pas été mesurée directement pendant les essais cliniques.
Réversibilité de la sécrétion de testostérone
Dans une étude ayant inclus des patients avec PSA en progression après traitement local (principalement prostatectomie et radiothérapie), Firmagon a été administré pendant sept mois, suivi par une période de surveillance de sept mois. Le temps médian écoulé jusqu’à la normalisation des valeurs de la testostérone (>0,5 ng/ml, au dessus du seuil de castration) après l’arrêt du traitement était 112 jours (calculé à partir du début de la période de surveillance, soit 28 jours après la dernière injection). La durée médiane pour atteindre un taux sérique de testostérone >1,5 ng/ml (au dessus de la limite inférieure des taux normaux) était de 168 jours.
Effet sur le volume de la prostate
Un traitement de trois mois avec dégarélix (240/80 mg schéma posologique) a entraîné une réduction de 37% du volume de la prostate, mesuré par échographie transrectale (TRUS) chez des patients nécessitant une hormonothérapie avant la radiothérapie ou chez des patients chez lesquels une castration médicale était prévue. La réduction du volume de la prostate était similaire à celle atteinte avec la goséréline, associée à un antiandrogène, pour prévenir le flare-up.
Temps QT
Dans l’étude comparant Firmagon à la leuproréline, des ECG ont été réalisés périodiquement. Des intervalles QT/QTc supérieurs à 450 ms ont été observés chez environ 20% des patients avec les deux traitements. Entre l’inclusion et la fin de l’étude, l’allongement médian a été de 12,3 ms (3,2%) avec Firmagon et de 16,7 ms (3,5%) avec la leuproréline.
Une investigation approfondie de l’intervalle QT a montré qu’il n’y avait pas d’effet intrinsèque de dégarélix sur l’intervalle QT/QTc. L’absence d’effets intrinsèques de dégarélix sur la repolarisation cardiaque (QTcF), le rythme cardiaque, la conduction auriculo-ventriculaire, la dépolarisation cardiaque, et la morphologie de l’onde T ou de l’onde U a été confirmée dans une population des volontaires sains (N = 80) ayant reçu une perfusion i.v. de dégarélix de 60 minutes, atteignant une Cmax moyenne de 222 ng/ml. Ceci représente approximativement 3 à 4 fois la Cmax obtenue pendant le traitement du cancer de la prostate.
Anticorps contre le dégarélix
L’apparition d’anticorps antidégarélix a été observée chez 10% des patients au cours du traitement par Firmagon d’une durée d’un an et des anticorps antidégarélix ont été observés chez 29 % des patients traités par dégarélix pendant une durée pouvant aller jusqu’ à 5,5 ans. On ne dispose pas d’indications démontrant que la sécurité d’emploi et l’efficacité de Firmagon soient altérées par la formation d’anticorps après 5,5 années de traitement. Des résultats concernant les anticorps n’ont pas été examinés au-delà d’un an de traitement.