OEMéd

Composition

Principe actif: Tolperisoni hydrochloridum.
Excipients: Excipiens ad compr.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Un comprimé pelliculé contient 150 mg de tolpérisone chlorhydrate.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de patients présentant une spasticité consécutive à des lésions cérébrospinales liées à un accident vasculaire cérébral ou à une sclérose en plaques en mesure de soutien d’un traitement rééducatif.

Posologie/Mode d’emploi

Chez l’adulte, généralement un comprimé pelliculé de 150 mg trois fois par jour (soit une dose journalière de 450 mg).
Dans les cas tenaces, la posologie peut être augmentée à 4 comprimés pelliculés de 150 mg par jour (soit une dose journalière de 600 mg).
Bien que l’on dispose d’une expérience clinique concernant l’usage du tolpérisone chlorhydrate, en particulier dans le traitement de l’infirmité motrice cérébrale infantile, aucune étude clinique systématique de recherche de dose n’a été menée chez l’enfant. En conséquence, Tolperison Orion 150 mg ne doit être administré à des enfants de moins de 15 ans que sur indication stricte. Dans des cas de longue date, des doses de 5 à 10 mg/kg/jour réparties en plusieurs prises ont été administrées. La dose initiale a été fixée à 5 mg/kg/jour.
Chez le patient âgé, la posologie doit être plus faible. Il en va de même chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale connue.
La posologie doit être maintenue jusqu’à obtention de l’effet thérapeutique. Par la suite, les prises peuvent être espacées (par exemple répartition de la dose journalière sur deux jours).

Contre-indications

Myasthénie grave, pendant l’allaitement ou en cas d’hypersensibilité au tolpérisone chlorhydrate ou à l’un des excipients.

Mises en garde et précautions

Lorsqu’il établit l’ordonnance, le médecin doit informer le patient des risques de réactions d’hypersensibilité (voir «Effets indésirables»). L’apparition de symptômes comme une sensation de malaise accompagnée de dysesthésies ou d’une sensation de brûlure des extrémités, une éruption cutanée ou une dyspnée, en particulier lors de la première prise dans le cadre d’un traitement (lorsque le patient a déjà pris le médicament auparavant), constitue un signal d’alarme pour le médecin traitant. Dans ce cas, le traitement doit être interrompu immédiatement et définitivement.
La survenue occasionnelle de réactions d’hypersensibilité a été rapportée dans le cadre de la pharmacovigilance. Dans de rares cas, elles ont pris la forme d’un angio-oedème et, dans des cas isolés, d’un choc anaphylactique.
En cas de suspicion de réaction allergique, le traitement par Tolperison Orion 150 mg doit être interrompu immédiatement et définitivement, et un traitement approprié, instauré.
Un traitement par tolpérisone donne lieu à la formation de 4-MMPPO qui a un potentiel génotoxique. Les études précliniques n’ont mis en évidence aucun potentiel cancérogène de la tolpérisone in vivo chez la souris et le rat, et ce malgré la présence de 4-MMPPO dans le plasma.

Interactions

Bien qu’aucune étude spécifique n’ait été menée à ce sujet, à ce jour, aucune interaction médicamenteuse n’a été rapportée avec des benzodiazépines, des anti-inflammatoires non stéroïdiens ni des analgésiques. Les études n’ont fait état d’aucune interaction en cas de consommation d’alcool.
Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains ainsi que des enzymes recombinées ont montré que le tolpérisone chlorhydrate était métabolisé principalement par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 et dans une moindre mesure par les CYP 2C19, 2B6 et 1A2. Le CYP 3A4 n’intervient pas dans le métabolisme. On ne sait pas si le métabolite hydroxylé ainsi formé possède une activité pharmacologique.
Compte tenu de ces constats expérimentaux, on peut s’attendre à une interaction pharmacocinétique avec d’autres substrats du CYP 2D6 comme la plupart des antidépresseurs, certains neuroleptiques, le dextrométhorphane, l’éthylmorphine, la codéine, les antiarythmiques et certains bêtabloquants. La signification clinique de ces interactions est encore inconnue.

Grossesse/Allaitement

On ne dispose pas de données suffisantes concernant l’usage du tolpérisone chlorhydrate pendant la grossesse. Dans les études sur l’animal, le tolpérisone chlorhydrate n’a entraîné aucun effet tératogène.
Dans un cas isolé de surdosage de 2500 mg de tolpérisone chlorhydrate pendant la grossesse, aucune lésion foetale n’a été observée. Le potentiel de risque pour l’homme, toutefois, est inconnu.
Tolperison Orion 150 mg comprimés pelliculés ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas d’absolue nécessité.
On ne sait pas si la tolpérisone passe dans le lait maternel. En conséquence, l’usage de Tolperison Orion 150 mg comprimés pelliculés est contre-indiqué pendant l’allaitement. S’il est nécessaire de traiter une mère allaitant par Tolperison Orion 150 mg comprimés pelliculés, l’allaitement doit être arrêté.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Dans un essai en double aveugle mené auprès de sujets sains, le tolpérisone chlorhydrate n’a eu aucun effet sédatif et aucune influence sur le temps de réaction sensorimoteur ni sur la performance psychomotrice. Compte tenu des effets indésirables décrits, le tolpérisone chlorhydrate pourrait néanmoins exercer une influence modérée sur l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Les effets indésirables sont répertoriés par classe d’organe et par fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante:
«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10’000, <1/1000), «très rares» (<1/10’000) (y compris cas isolés).

Troubles du système nerveux
Occasionnels: vertiges, perte d’équilibre, tremblement et paresthésies.
Rares: céphalées.

Troubles cardiaques
Occasionnels: palpitations et chute de tension.

Troubles de la circulation sanguine
Occasionnels: hypotension artérielle.

Troubles gastro-intestinaux
Occasionnels: xérostomie, gastralgies, nausées, diarrhée, vomissements, douleurs abdominales et flatulences.
Rares: constipation et pyrosis.

Troubles cutanés
Occasionnels: transpiration, urticaire et érythème.

Troubles généraux
Rares: asthénie, somnolence et douleurs.
Oedèmes de Quincke (angio-oedème), choc anaphylactique.
La survenue occasionnelle de réactions d’hypersensibilité a été rapportée dans le cadre de la pharmacovigilance. Dans de rares cas, elles ont pris la forme d’un angio-oedème et, dans des cas isolés, d’un choc anaphylactique.
En cas de suspicion de réaction allergique, le traitement par Tolperison Orion 150 mg doit être interrompu immédiatement et définitivement (voir «Mises en garde et précautions») et un traitement approprié, instauré.

Surdosage

Symptômes: faiblesse générale, coma.
Traitement: lavage gastrique, surveillance des fonctions vitales, assistance cardio-respiratoire si nécessaire. On ne connaît pas d’antidote spécifique.

Propriétés/Effets

Code ATC: M03BX04
Le tolpérisone chlorhydrate est un myorelaxant agissant au niveau central, possédant des propriétés similaires à celles d’un anesthésique local. Son mécanisme d’action n’est pas entièrement expliqué. La tolpérisone a une forte affinité pour les tissus nerveux, les concentrations les plus élevées se situant dans le tronc cérébral, la moelle épinière et les tissus nerveux périphériques. Sa structure chimique possède des similarités avec la lidocaïne; comme celle-ci, la tolpérisone a des effets stabilisateurs de la membrane. La tolpérisone réduit, de manière dose-dépendante, le passage d’ions de sodium à travers des membranes nerveuses isolées, l’amplitude tout comme la fréquence des potentiels d’action diminuant. On a par ailleurs mis en évidence un effet inhibiteur sur les canaux Cavoltage-dépendants, ce qui permet d’en déduire que la tolpérisone, outre son effet stabilisateur de la membrane, réduit également la libération des neurotransmetteurs.
Les études pharmacologiques sur l’animal ont mis en évidence les propriétés suivantes:
diminution de l’hypertonie paraplégique expérimentale;
inhibition de la conduction polysynaptique;
dépression des réflexes polysynaptiques spinaux;
vasodilatation artérielle périphérique, consécutive à la relaxation de la musculature striée.
Spasticité d’origine neurologique et/ou paralysies liées au SNC, par exemple en cas de lésions du faisceau pyramidal, d’accident vasculaire cérébral, de myélopathie, d’encéphalomyélite, de sclérose en plaques, de syndrome neuroleptique, de neurolathyrisme: ces affections se caractérisent par des lésions neurologiques irréversibles. Des essais cliniques ont pu mettre en évidence que la tolpérisone permettait une amélioration significative du jeu des muscles fléchisseurs et des extenseurs. Après 12 semaines de traitement par tolpérisone chlorhydrate, les patients étaient en mesure de parcourir une distance deux fois plus élevée qu’au début du traitement. Selon les études, le taux de réponse au traitement se situait entre >60% et >75%.

Pharmacocinétique

Après administration orale, le tolpérisone chlorhydrate est rapidement et entièrement résorbé par l’intestin grêle.
Les concentrations plasmatiques maximales de tolpérisone sont atteintes environ 0,5 à 1,0 heure après la prise (à jeun). Compte tenu d’un effet de premier passage marqué, la biodisponibilité orale est d’environ 17% chez l’homme à jeun.

Distribution
La tolpérisone se caractérise par un volume de distribution relativement élevé (env. 5 litres/kg de poids corporel); la clairance plasmatique totale est d’env. 2 litres/h/kg. Le racémate de tolpérisone se lie à env. 95% aux protéines plasmatiques.
Dans les études sur l’animal, on a observé une accumulation relative de tolpérisone dans la région du diencéphale, du pont et du bulbe rachidien, ainsi dans les principaux organes d’élimination – le foie et les reins.

Métabolisme
La tolpérisone est métabolisée essentiellement dans le foie, le processus de dégradation primaire ayant lieu par oxydation de la chaîne latérale 4’-CH. On ne connaît pas l’activité pharmacologique des métabolites.
Des études in vitro ont montré que le tolpérisone chlorhydrate était métabolisé principalement par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 et dans une moindre mesure par les CYP 2C19, 2B6 et 1A2. Le CYP 3A4 n’intervient pas dans le métabolisme.

Élimination
La tolpérisone et ses métabolites sont éliminés presque exclusivement par le rein. On retrouve 98% de la dose administrée dans l’urine dans les 24 heures. La tolpérisone est éliminée à moins de 0,1% sous forme inchangée. Chez l’homme, la demi-vie de la tolpérisone après administration orale est d’environ 2 à 4 heures, on observe cependant des variations individuelles considérables.

Cinétique chez certaines populations particulières
Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée auprès de patients souffrant d’insuffisance hépatique ou rénale. Néanmoins, en cas d’insuffisance hépatique, l’effet de premier passage hépatique marqué peut théoriquement entraîner une élévation de la quantité de substance active dans le sang. L’élimination ayant lieu principalement par voie rénale, une insuffisance rénale pourrait donner lieu à une accumulation de métabolites.
Compte tenu de l’existence d’un polymorphisme génétique pour le cytochrome CYP 2D6, chez les personnes ayant un métabolisme lent (environ 15% de la population), il faut compter avec une accumulation de la substance-mère, la tolpérisone, et une diminution de la formation du métabolite hydroxylé.

Données précliniques

Les données précliniques n’indiquent aucun danger particulier pour l’homme. Dans les études de toxicité orale aiguë sur le tolpérisone chlorhydrate menées sur l’animal, des symptômes comme une ataxie, des convulsions tonico-cloniques, une dyspnée et une paralysie des voies respiratoires ont été observés au-delà de la dose maximale tolérée. Chez la souris et le rat, l’administration chronique de doses orales élevées a entraîné l’apparition d’hyperplasies urothéliales de la vessie. Celles-ci n’ayant toutefois pas été observées dans les études de cancérogénicité de longue durée, il n’existe pas de danger pour l’homme dans ce domaine.
Les études conventionnelles de mutagénicité ne font état d’aucun potentiel génotoxique du tolpérisone chlorhydrate. Dans les études de cancérogénicité de longue durée sur l’administration orale menées chez le rat et la souris, le tolpérisone chlorhydrate ne présente aucun potentiel carcinogène.
Même des doses toxiques pour les parents n’avaient aucune influence sur la fertilité ni sur le développement embryonnaire et foetal précoce. Dans le cas de doses toxiques pour la mère, on a observé une toxicité embryonnaire/foetale se manifestant par un poids inférieur des foetus chez le rat et le lapin. Aucune étude n’a révélé d’effets tératogènes. Le développement postnatal n’a pas été influencé, même à des doses toxiques pour la mère.
Les études de sécurité précliniques n’ont pas permis de calculer des intervalles de sécurité pour l’exposition clinique chez l’homme sur la base de la NOAEL du fait de la grande variabilité des taux plasmatiques de tolpérisone chez les animaux étudiés.
Aucune étude préclinique n’a été menée en vue d’établir la phototoxicité.

Remarques particulières

Non pertinent.

Influence sur les méthodes de diagnostic
D’après l’expérience actuelle, le tolpérisone chlorhydrate n’a aucune influence sur les résultats des examens de laboratoires.

Stabilité
Tolperison Orion ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur la boîte.

Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver hors de la portée des enfants.
Conserver dans l’emballage d’origine.

Numéro d’autorisation

59461 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Orion Pharma AG, 6300 Zoug.

Mise à jour de l’information

Février 2010.