OEMéd

Composition

Principe actif: Perindoprilum (ut perindoprilum-tert-butylaminum).
Excipient: Excipiens pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à 2 mg: 2 mg de périndopril tert-butylamine correspondant à 1,67 mg de périndopril pur.
Comprimés (sécables) à 4 mg: 4 mg de périndopril tert-butylamine correspondant à 3,34 mg de périndopril pur.
Comprimés (sécables) à 8 mg: 8 mg de périndopril tert-butylamine correspondant à 6,68 mg de périndopril pur.

Indications/Possibilités d’emploi

Hypertension artérielle.
Insuffisance cardiaque congestive.
Prévention des récidives d’accident vasculaire cérébral (AVC), en association à l’indapamide, chez des patients qui ont subi une attaque cérébrovasculaire dans les 5 dernières années.
Maladie coronaire stable: périndopril réduit le risque de complications cardiovasculaires combiné résultant de la mortalité cardiovasculaire, de l’infarctus du myocarde non fatal et de l’arrêt cardiaque chez les patients souffrant d’une maladie coronaire stable.

Posologie/Mode d’emploi

La dose initiale, pour le patient d’âge moyen, est de 4 mg en une prise le matin. La dose d’entretien est généralement de 4 mg par jour en une prise. Elle peut être augmentée à 8 mg, si nécessaire, après un mois de traitement.
Chez le patient âgé, la dose initiale sera plus faible: 2 mg en une prise le matin, la dose d’entretien pouvant être augmentée, si nécessaire, à 4 mg par jour après un mois de traitement.

Insuffisance cardiaque
La dose initiale est de 2 mg en une prise le matin, la dose d’entretien pouvant être portée à 4 mg par jour (s’assurer d’une bonne tolérance tensionnelle).
En cas d’insuffisance cardiaque grave ou d’hypertension maligne, l’initiation du traitement et les changements de posologie devraient être effectués en milieu hospitalier.

Prévention des récidives d’accident vasculaire cérébral
Chez les patients avec des antécédents de pathologie cérébro-vasculaire, le traitement par Perindopril Pfizer doit être instauré à la dose de 2 mg par jour pendant deux semaines, puis augmenté à 4 mg par jour pendant les deux semaines suivantes avant d’y associer l’indapamide SR (1,5 mg/jour).
Le traitement peut débuter deux semaines à plusieurs années après le premier épisode d’accident vasculaire cérébral.

Maladie coronaire stable
Associé à une thérapie standard, comprenant des inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, des hypolipémiants et des bêta-bloquants, périndopril réduit le risque de complications cardiovasculaires combiné résultant de la mortalité cardiovasculaire, de l’infarctus du myocarde non fatal et de l’arrêt cardiaque chez les patients souffrant d’une maladie coronaire stable.
La dose initiale est de 4 mg par jour en une prise le matin pendant deux semaines, puis augmentée à 8 mg par jour selon l’état de la fonction rénale.
Chez les personnes âgées, la dose initiale est de 2 mg par jour en une prise le matin pendant une semaine, puis augmentée à 4 mg par jour la semaine suivante avant d’atteindre la dose de 8 mg par jour selon l’état de la fonction rénale.

Posologies spéciales
Chez le sujet âgé de plus de 70 ans, il est recommandé de débuter le traitement à la posologie de 2 mg par jour en une prise.

Hypertension rénovasculaire
Il convient de commencer le traitement par une dose faible: 2 mg/jour sous surveillance médicale (voir «Mises en garde et précautions»).

Utilisation concomitante de diurétiques
La mise en route du traitement par périndopril peut donner lieu à une hypotension symptomatique, notamment en cas de traitement préalable par diurétiques. Il est recommandé d’interrompre le diurétique 3 jours avant d’introduire le périndopril. Si cela n’est pas possible, commencer le traitement par une dose initiale de 2 mg.

Insuffisance rénale
Chez l’insuffisant rénal, la posologie du périndopril devra être adaptée en fonction du degré de cette insuffisance (voir Mises en garde et Précautions). Les posologies recommandées sont les suivantes: Clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min: 2 mg/ jour, <30 ml/min: voir «Contre-indications».

Mode d’emploi
Avaler les comprimés sans les croquer avec un verre d’eau, avant ou pendant les repas.

Contre-indications

Hypersensibilité au médicament ou à d’autres IEC (par exemple en cas d’antécédent d’oedème angioneurotique).
Patients insuffisants rénaux ayant une clairance de la créatinine en dessous de 30 ml/min.
Grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
Enfants: aucune étude pédiatrique n’ayant été effectuée, il est contre-indiqué d’utiliser le périndopril chez l’enfant dans l’état actuel des connaissances.

Mises en garde et précautions

De rares cas d’hypotension ont été observés chez des sujets traités pour une hypertension non compliquée. Une hypotension symptomatique survient le plus souvent chez des patients présentant une hypovolémie par exemple lors d’un traitement par diurétique, d’un régime désodé, d’une dialyse, de diarrhée ou de vomissements.
Une hypotension peut survenir chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère, chez les patients traités par diurétiques de l’anse à posologie élevée et présentant une hyponatrémie ou une insuffisance rénale.
En cas d’hypotension, faire coucher le patient. Une compensation volémique peut être nécessaire par voie orale ou par voie intraveineuse (perfusions de chlorure de sodium isotonique).

Insuffisance rénale
Une réduction de la posologie est le plus souvent requise chez l’insuffisant rénal (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Hémodialyse
Chez des patients soumis à une dialyse par membranes «High-Flux» en polyacrilonitrile (par exemple «AN 69») et traités simultanément par IEC, on a pu observer des réactions anaphylactoïdes.
Si une dialyse est nécessaire, il convient d’utiliser un autre type de membrane ou de changer de médicament antihypertenseur (pas d’IEC).
Des réactions anaphylactiques peuvent en outre se produire chez des patients soumis à une désensibilisation par du venin de guêpe ou d’abeille pendant un traitement par un IEC. Le périndopril doit donc être arrêté avant le début de la désensibilisation. Dans de tels cas, le périndopril ne doit pas non plus être remplacé par un bêtabloquant.
Rarement, des réactions allergiques peuvent aussi survenir après des piqûres d’insecte.

Hypertension rénovasculaire
Le traitement adéquat de l’hypertension rénovasculaire est la revascularisation. Néanmoins Perindopril Pfizer peut être utile aux patients présentant une hypertension rénovasculaire dans l’attente de l’intervention corrective ou lorsque cette intervention n’est pas possible. Le traitement doit être instauré avec précaution et la fonction rénale doit être surveillée.

Hypersensibilité, oedème angioneurotique
Un oedème angioneurotique au niveau de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx (voir «Effets indésirables») est rare sous IEC. Il faut dans ce cas arrêter l’administration du périndopril et placer le patient sous surveillance étroite jusqu’à disparition de l’oedème.
L’oedème de Quincke du larynx peut menacer la vie du patient. Prendre alors immédiatement les mesures nécessaires, par exemple injection sous-cutanée d’adrénaline à 1/1000 (0,3 à 0,5 ml).

Chirurgie/Anesthésie
Lors d’interventions chirurgicales ou en cas d’utilisation d’anesthésiques à potentiel hypotenseur, une expansion volémique préalable permet de corriger toute hypotension.

Hypoglycémie chez le diabétique
(Voir «Interactions».)

Interactions

L’action antihypertensive peut être potentialisée par l’association de Perindopril Pfizer aux diurétiques ou à d’autres antihypertenseurs.
L’administration simultanée d’un IEC et d’un diurétique d’épargne potassique (par exemple spironolactone, triamtérène ou amiloride) ou d’appoints potassiques peut favoriser une élévation significative de la kaliémie notamment chez l’insuffisant rénal. L’utilisation simultanée requiert prudence et le contrôle régulier de la kaliémie est recommandé.
Comme pour tout médicament favorisant l’élimination du sodium, l’élimination du lithium peut être réduite. Les taux de lithium seront donc surveillés rigoureusement lors d’un traitement par sels de lithium.
En cas d’emploi simultané d’insuline ou d’antidiabétique oral et d’IEC, une hypoglycémie peut se produire chez le diabétique dans de rares cas. Le diabétique doit avoir connaissance de l’apparition de l’effet hypoglycémique et doit être surveillé d’une manière appropriée.

Grossesse/Allaitement

Perindopril Pfizer ne doit pas être employé pendant la grossesse. La prise d’un IEC au cours du 2et 3trimestres peut entraîner chez le foetus des lésions rénales et des malformations de la face et du crâne. Le foetus dans l’utérus maternel est exposé à un risque d’hypotension. Un faible poids à la naissance, une diminution de l’irrigation sanguine au niveau rénal et une anurie ont été observés chez de tels nouveau-nés. Chez les mères, on a constaté un oligoamnios probablement en rapport avec la fonction rénale réduite du foetus. Après une telle exposition dans l’utérus maternel tous les nouveau-nés doivent être examinés pour s’assurer d’une élimination urinaire suffisante et pour contrôler l’hyperkaliémie et la tension artérielle. Si nécessaire on prendra les mesures médicales adaptées comme par exemple une réhydratation ou une dialyse pour éliminer l’IEC de la circulation sanguine.
On ne sait pas si le Perindopril Pfizer passe dans le lait maternel. Etant donné que de nombreux médicaments passent dans le lait maternel, on déconseille l’utilisation du Perindopril Pfizer pendant l’allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison des effets indésirables possibles, les patients doivent être prudents en cas de conduite et d’utilisation de machines.

Effets indésirables

«Très fréquents» (>1/10); «fréquents» (>1/100, <1/10); «occasionnels» (>1/1000, <1/100); «rares» (>1/10’000, <1/1000); «très rares» (<1/10’000).
Les effets indésirables rapportés fréquemment sont les suivants: toux, céphalées, fatigue, troubles digestifs, vertiges et crampes.

Troubles de la circulation sanguine
Très rares: Agranulocytose, thrombocytopénie, neutropénie, pancytopénie ou anémie.

Troubles du système nerveux
Fréquents: Céphalées, vertiges, asthénie, paresthésies, troubles de l’équilibre, acouphènes, vision trouble ou perturbation du goût.
Occasionnels: Dépression et impuissance.

Troubles cardio-vasculaires
Fréquents: Hypotension, tachycardies et palpitations.
Une hypotension symptomatique peut survenir fréquemment en début de traitement ou lors de l’augmentation de la posologie, notamment chez les patients présentant une déplétion hydrosodée (par exemple en cas de traitement préalable par des diurétiques), une insuffisance cardiaque ou une hypertension sévère.
Des tachycardies et des palpitations surviennent fréquemment. Des symptômes tels que vertiges, sensations de fatigue, vision trouble peuvent être associés.
Très rare: troubles du rythme, angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident ischémique transitoire. Ces effets indésirables ont été rapportés lors d’une baisse trop importante de la pression artérielle sous IEC.

Troubles respiratoires
Fréquents: Une toux sèche irritative est fréquemment rapportée.
Rares: Insuffisance respiratoire, asthme, sinusite, rhinite, glossite ou bronchite.
Occasionnels: une réaction anaphylactoïde ou un oedème angioneurotique avec atteinte du larynx, du pharynx et/ou de la langue a été observé occasionnellement lors d’un traitement par IEC (voir «Mises en garde et précautions»).
Des réactions anaphylactoïdes ont été observées lors d’une dialyse par membranes «High-Flux» en polyacrilonitrile et traitement par IEC (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: Nausées, douleurs abdominales, vomissements, diarrhées, constipation.
Très rares: Stomatite, iléus, pancréatite.

Troubles hépato-biliaires
Très rares: Ictère cholestatique, insuffisance hépatique, hépatite.

Troubles cutanés
Des réactions allergiques peuvent apparaître.
Fréquents: Exanthème et prurit.
Occasionnels: Urticaire.
Très rares: Érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et alopécie.

Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
Très rares: Un syndrome associant fièvre, myalgies, arthralgies, éosinophilie, augmentation de la VS et/ou des anticorps antinucléaires a été rapporté dans de rares cas.

Troubles rénaux et urinaires
Des troubles de la fonction rénale peuvent survenir occasionnellement ou être très rarement aggravés lors du traitement (défaillance rénale aiguë, urémie, oligurie, anurie, protéinurie, syndrome néphrotique).

Investigations
Une élévation passagère de l’urée sanguine et de la créatininémie peut se produire occasionnellement, notamment chez les patients présentant une insuffisance rénale, une insuffisance cardiaque sévère ou une hypertension rénovasculaire.
Une baisse du taux d’hémoglobine, de l’hématocrite, du nombre des leucocytes et des plaquettes de même qu’une élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine ont été rarement décrites avec certains IEC.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté à ce jour. Les signes et symptômes attendus seraient liés à une hypotension.
Outre le lavage gastrique, il est conseillé de mettre en place rapidement une voie veineuse pour perfuser un soluté salé isotonique.
Le périndopril est dialysable (70 ml/min).

Propriétés/Effets

Code ATC: C09AA04: Inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
Le périndopril est un dérivé de structure dipeptidique dont le métabolite actif (le périndoprilate) est un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) de l’angiotensine I en angiotensine II.
L’enzyme de conversion ou kininase est une exopeptidase permettant d’une part, la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice et d’autre part, la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en heptapeptide inactif.
Le périndopril réduit les résistances vasculaires périphériques, abaissant de ce fait les pressions artérielles pathologiques, sans augmentation de la fréquence cardiaque. Un faible effet diurétique sous-tend l’effet antihypertenseur.
L’effet vasodilatateur du périndopril est la cause essentielle de la réduction de la pré-charge et de la post-charge.
Le flux rénal augmente, le taux de filtration glomérulaire n’est pas modifié. Le périndopril n’a pas d’influence sur les lipides plasmatiques ou le glucose sanguin. On confirme chez l’homme les propriétés vasodilatatrices et restauratrices des qualités élastiques des gros troncs artériels ainsi que la réduction de l’hypertrophie ventriculaire gauche.

Hypertension artérielle
L’efficacité se maintient sur tout le nycthémère. La baisse tensionnelle est obtenue rapidement, la normalisation est atteinte en 1 mois et se maintient sans échappement – l’adjonction d’un diurétique potentialise l’effet antihypertenseur (voir «Mises en garde et précautions»).
En clinique, l’efficacité et la bonne acceptabilité ont été confirmées au long cours: plusieurs centaines de malades traités 1 an et plus.

Insuffisance cardiaque
On observe une vasodilatation mixte prolongée sur 24 heures qui induit une augmentation du débit cardiaque.
L’acceptabilité est bonne aux doses de 2 et 4 mg par jour.
L’amélioration fonctionnelle est attestée notamment par l’augmentation de la capacité d’effort.

Patients avec des antécédents de pathologie cérébro-vasculaire
Une étude (PROGRESS) multicentrique internationale, randomisée, en double-aveugle et contrôlée contre placebo a évalué un traitement de 4 ans par périndopril seul ou en association à l’indapamide, sur le risque de récidive d’accident vasculaire cérébral chez des patients avec des antécédents de pathologie cérébro-vasculaire.
Le critère d’évaluation principal était la survenue d’un AVC.
Après une période de pré-inclusion sous périndopril à la dose de 2 mg par jour pendant deux semaines puis de 4 mg par jour pendant les deux semaines suivantes, 6105 patients ont été randomisés soit sous périndopril à la dose de 4 mg seul ou en association à l’indapamide (n= 3051), soit sous placebo (double placebo en cas d’association; n= 3054). L’indapamide était associé à périndopril, sauf chez les patients présentant une contre-indication ou une indication absolue à un traitement diurétique.
Les traitements étaient administrés en plus des traitements conventionnels de l’AVC et/ou de l’hypertension artérielle ou de toute autre pathologie.
Tous les patients randomisés avaient des antécédents de pathologie cérébro-vasculaire (AVC ou accident ischémique transitoire) dans les cinq dernières années. L’inclusion dans l’étude était indépendante du niveau initial de pression artérielle: 2916 patients étaient hypertendus et 3189 normotendus.
Après un suivi moyen de 3,9 ans, la pression artérielle (systolique/diastolique) a été réduite en moyenne de 9,0/4,0 mmHg et une réduction significative de 28% (95% CI [17;38], p <0,0001) du risque d’AVC (d’origine ischémique et hémorragique) a été observée chez les patients traités par rapport au groupe placebo (10,1% vs 13,8%). Dans l’étude PROGRESS, l’association périndopril/ indapamide a permis d’obtenir une diminution optimale de la pression artérielle.
De plus, ont été significativement réduits les risques:
– d’AVC fatal ou invalidant (4,0% vs 5,9% correspondant à une réduction du risque de 33%),
– d’événements cardiovasculaires majeurs tels que: décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal et AVC non fatal (15,0% vs 19,8% correspondant à une réduction du risque de 26%),
– de démence post-AVC (1,4% vs 2,1% correspondant à une réduction du risque de 34%) et de déficit cognitif sévère post-AVC (1,6% vs 2,8% correspondant à une réduction du risque de 45%),
– d’événements coronariens majeurs tels que: infarctus du myocarde non fatal, décès d’origine coronaire (3,8% vs 5,0% correspondant à une réduction du risque de 26%).
Ces bénéfices thérapeutiques ont été observés indépendamment du niveau de pression artérielle (hypertendu ou normotendu), de l’âge, du sexe, du type d’AVC et de l’existence d’un diabète.
Les résultats de l’étude PROGRESS ont montré que le traitement de 23 patients pendant 5 ans avec du périndopril en association à l’indapamide permet d’éviter un accident vasculaire cérébral et que le traitement de 18 patients pendant 5 ans permet d’éviter un événement cardiovasculaire majeur.

Maladie coronaire stable
Une étude (EUROPA) multicentrique internationale, randomisée, en double-aveugle a comparé les effets de périn­dopril à ceux d’un placebo dans une population de patients coronariens stables, sans signes cliniques d’insuffisance cardiaque associée.
Le critère principal était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal et/ou l’arrêt cardiaque avec réanimation réussie.
12’218 patients âgés d’au moins 18 ans ont été randomisés: 6110 patients sous périndopril à la dose de 8 mg et 6108 patients dans le groupe placebo.
La population incluse présentait une maladie coronaire documentée: antécédent d’infarctus du myocarde datant de plus de 3 mois, revascularisation coronaire datant de plus de 6 mois, sténose d’au moins 70% d’une artère coronaire majeure objectivée à l’angiographie, ou test d’effort ou de stress positif chez les hommes présentant une douleur thoracique. En fin d’étude, 91% des patients prenaient en plus un antiagrégant plaquettaire, 69% des hypolipidémiants et 63% des bêta-bloquants.
Après un suivi moyen de 4,2 ans, périndopril à la dose de 8 mg par jour a diminué significativement le nombre d’événements cardiovasculaires (critère combiné principal): 488 évènements (8,0%) dans le groupe périndopril versus 603 évènements (9,9%) dans le groupe placebo (IC95% [9,4; 28,6]; p= 0,0003). Le bénéfice s’est surtout exprimé sur la composante infarctus du myocarde non fatal du critère principal.

Incidence du critère principal et des critères secondaires sélectionnés

             Périndopril  Placebo    RRR      P     
             (N= 6110)    (N= 6108)  (95% CI) (log- 
                                              rank) 
-----------------------------------------------------
Mortalité    488          603        20%      0,0003
cardiovas-   (8,0%)       (9,9%)     (9;29)         
culaire, IDM                                        
non fatal ou                                        
arrêt car-                                          
diaque avec                                         
réanimation                                         
réussie (cri-                                       
tère principal)                                     
-----------------------------------------------------
Mortalité    215          249        14%      0,107 
cardio-      (3,5%)       (4,1%)     (–3;28)        
vasculaire                                          
-----------------------------------------------------
IDM non      295          378        22%      0,0001
fatal        (4,8%)       (6,2%)     (10;33)        
-----------------------------------------------------
Arrêt car-   6            11         46%      0,223 
diaque avec  (0,1%)       (0,2%)     (–47;80)       
réanimation                                         
réussie                                             

Pharmacocinétique

Par voie orale, l’absorption du périndopril est rapide (pic de concentration atteint en 1 heure), et importante (la quantité absorbée représente 65 à 70% de la dose administrée). La demi-vie plasmatique du périndopril est d’1 heure. Le taux de bioconversion du périndopril en périn­doprilate est approximativement 20%. Le pic de concentration du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures. L’absorption de périndopril n’est pas influencée par la prise de nourriture, mais la biotransformation du périndopril (prodrogue) en périndoprilate est ralentie par la prise concomitante de nourriture.

Distribution
Le volume de distribution est de l’ordre de 0,2 l/kg pour le périndoprilate. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, moins de 30%, mais est dose-dépendante. Le périn­doprilate est lié à l’enzyme de conversion de l’angiotensine aux niveaux plasmatique et tissulaire.

Métabolisme
Outre le périndoprilate, le périndopril donne naissance à 5 métabolites inactifs.

Elimination
Le périndoprilate est éliminé essentiellement par voie urinaire et la demi-vie de sa fraction libre est de 3 à 5 heures environ. La dissociation de la liaison du périndoprilate à l’enzyme de conversion de l’angiotensine conduit à une demi-vie d’élimination effective de 25 heures.

Administration répétée
La pharmacocinétique n’est pas influencée par une prise répétée – le steady state est atteint en 4 jours.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
L’élimination du périndoprilate est ralentie chez les sujets âgés, dans l’insuffisance cardiaque et l’insuffisance rénale. Une adaptation posologique est souhaitable en fonction de la réduction de la clairance de la créatinine.
Le périndopril est dialysable (70 ml/min).

Données précliniques

Les études au long terme chez le rat et la souris n’ont donné aucune indication concernant un potentiel cancérigène de périndopril.
Périndopril n’est pas mutagène.
De fortes doses de périndopril provoquent chez l’animal en gestation une mortalité élevée et une dystotie. La prise de poids des jeunes animaux était ralentie, de plus on a observé des dommages rénaux et une mortalité post-natale.
Chez le rat, périndopril passe dans le lait maternel, il ne doit pas être pris par des mères qui allaitent.

Remarques particulières

Membranes de dialyse «High-Flux»: voir «Mises en garde et précautions».

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp.» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage
Conserver dans l’emballage original et à température ambiante (15–25 °C). Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

59481 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Novembre 2009.