CompositionPrincipes actifs
Mésilate d'éribuline.
Excipients
0,1 ml d'éthanol, eau pour préparations injectables pour 2 ml de solution injectable. Pour l'ajustement du pH, si nécessaire: hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique.
Indications/Possibilités d’emploiHalaven est indiqué:
·en monothérapie dans le traitement du cancer du sein HER2 négatif localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie au stade avancé. Les patients doivent avoir reçu auparavant une anthracycline et un taxane à moins que ce traitement ne soit pas approprié.
·pour le traitement du liposarcome inopérable en progression après une chimiothérapie, au stade avancé ou métastatique chez l'adulte. Les patients doivent avoir reçu auparavant deux chimiothérapies, dont une anthracycline, à moins que ce traitement ne soit pas approprié.
Posologie/Mode d’emploiHalaven ne doit être administré que sous la surveillance d'un médecin qualifié, expérimenté dans l'utilisation correcte de médicaments cytotoxiques.
La dose recommandée d'Halaven en solution prête à l'emploi est de 1,4 mg/m2 et doit être administrée par voie intraveineuse pendant 2-5 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Le cas échéant, la dose peut être diluée dans un volume de solution de chlorure de sodium pour préparations injectables allant jusqu'à 100 ml.
On veillera à disposer d'une bonne voie veineuse périphérique ou d'un cathéter veineux central perméable avant de procéder à l'injection. En cas d'extravasation, le traitement est symptomatique. Pour de plus amples informations sur la manipulation des médicaments cytotoxiques, voir «Remarques concernant la manipulation».
Adaptation des doses durant le traitement:
Reports des doses pendant le traitement
L'administration de Halaven aux jours 1 ou 8 doit être reportée en présence d'un des résultats des paramètres suivants:
·Nombre absolu de neutrophiles (NAN) <1× 109/l
·Thrombocytes <75× 109/l
·Toxicité non hématologique de grade 3 ou 4.
Réductions des doses pendant le traitement
Dans les cas suivants, la dose d'Halaven devrait être réduite à 1,1 mg/m2: En cas de neutropénie de grade 4 pendant plus de 7 jours, neutropénie avec état fébrile ou infection, thrombopénie de grade 3 avec hémorragie ou nécessité d'une transfusion de sang complet ou de plaquettes, thrombopénie de grade 4 et en cas de toxicité non hématologique de grade 3 ou 4 au cours du cycle précédent.
En cas de réapparition de ces effets indésirables malgré une réduction des doses à 1,1 mg/m2 on procédera éventuellement à une nouvelle réduction à 0,7 mg/m2. Si des toxicités de grade 3 à 4 surviennent malgré cette seconde réduction des doses, on évoquera l'arrêt du traitement avec Halaven.
Après une réduction de la dose, la dose d'Halaven ne doit pas être de nouveau augmentée.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La dose recommandée d'Halaven chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) est de 1,1 mg/m2 respectivement de 0,7 mg/m2 chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) administrée par voie intraveineuse pendant 2 à 5 minutes aux jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
L'exposition à l'éribuline peut être augmentée chez certains patients atteints d'une insuffisance rénale modérée jusqu'à sévère (clearance de créatinine <50 ml/min) et peut donc nécessiter une réduction de la dose. Précaution et une surveillance rigoureuse sont recommandées pour tous les patients atteints d'une insuffisance rénale.
Enfants et adolescents
Halaven n’est pas autorisé pour l’utilisation dans la population pédiatrique. Aucune recommandation posologique ne peut être donnée. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique «Propriétés/Effets».
Patients âgés
Les effets indésirables n'ont pas été différents chez les patients âgés (>65 ans), il n'y a donc pas d'instruction spéciale pour la posologie.
Contre-indicationsHypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
Grossesse.
Allaitement.
Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
Mises en garde et précautionsLa myélosuppression est dose-dépendante et se manifeste principalement par une neutropénie (voir «Effets indésirables»). Un contrôle de la formule sanguine complète doit être réalisé chez tous les patients, avant chaque dose d'Halaven. Le traitement par Halaven ne doit être instauré que chez des patients ayant un nombre absolu de neutrophiles ≥1,5× 109/l et un nombre de plaquettes >100× 109/l.
Une neutropénie fébrile est survenue chez <5% des patients traités par Halaven. Les patients présentant une neutropénie fébrile, une neutropénie sévère ou une thrombocytopénie doivent être traités selon les recommandations (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez les patients présentant des taux d'ALAT ou d'ASAT >3× LSN, l'incidence des neutropénies de grade 4 et des neutropénies fébriles a été plus élevé. Même si les données sont limitées, l'incidence des neutropénies de grade 4 et des neutropénies fébriles est également plus élevée chez les patients ayant une bilirubinémie >1,5× LSN.
Les neutropénies sévères peuvent être traitées par l'utilisation de G-CSF ou d'un principe actif correspondant, selon l'appréciation du médecin et dans le respect des directives en vigueur.
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler tout signe de neuropathie motrice ou sensitive périphérique. Une neuropathie périphérique doit être traitée conformément aux recommandations (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Si un traitement est débuté chez des patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, une bradycardie ou en cas de traitement simultané avec des médicaments dont on sait qu'ils allongent l'intervalle QT, une surveillance de l'ECG est recommandée. Il convient de corriger toute hypokaliémie ou hypomagnésémie avant le début du traitement par Halaven et ces électrolytes doivent ensuite être contrôlés régulièrement pendant le traitement. L'éribuline est déconseillée chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital.
Fertilité
Une toxicité testiculaire a été observée chez le rat et le chien. En raison de la possibilité d'une stérilité irréversible à la suite du traitement d'Halaven, les patients de sexe masculin doivent bénéficier d'un conseil sur la conservation de sperme avant de se soumettre à une telle thérapie.
Ingrédients revêtant un intérêt particulier
Ce médicament contient de faibles quantités d'éthanol (voir Composition).
Ce médicament peut contenir de faibles quantités de sodium (moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml), c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
InteractionsLes études in vitro révèlent un faible potentiel d'interactions médicamenteuses. À des concentrations s'élevant jusqu'à 5 μmol/l, le mésilate d'éribuline n'a entraîné aucune inhibition significative du CYP1A2, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 et du CYP2E1. Par contre, le mésilate d'éribuline a inhibé la 10-hydroxylation médiée par le CYP3A4 de la warfarine-R, la 6β-hydroxylation de la testostérone et la déshydratation de la nifédipine (Ki: 3-17 μmol/l).
Les médicaments associés qui ont une faible marge thérapeutique et sont métabolisés dans le foie par le CYP3A4 doivent être utilisés avec prudence. Les inhibiteurs ou inducteurs modérés à puissants du CYP3A4 doivent notamment être utilisés avec prudence.
Le mésilate d'éribuline a entraîné une inhibition minime du transport de la digoxine médié par MDR1 (glycoprotéine P) dans les cellules Caco-2 (CI50 >10 μmol/l).
Grossesse, allaitementLe mésilate d'éribuline est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.
Il n'existe pas d'études sur l'emploi du mésilate d'éribuline chez la femme enceinte.
Les données précliniques montrent que le mésilate d'éribuline est embryotoxique, fœtotoxique et tératogène chez le rat (voir «Données précliniques»).
Comme d'autres médicaments cytotoxiques, le mésilate d'éribuline pourrait entraîner des lésions chez le fœtus au cours de la grossesse. Les femmes en âge de procréer recevant le mésilate d'éribuline doivent recourir à une méthode de contraception efficace pendant le traitement et au moins les trois mois suivant son arrêt. Si une grossesse devait néanmoins survenir, le médecin traitant doit en être informé.
On ignore si Halaven passe dans le lait maternel. En raison des éventuels effets indésirables sur le nourrisson, l'allaitement est proscrit pendant le traitement par le mésilate d'éribuline.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude n'a été effectuée sur l'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
Halaven peut provoquer des effets indésirables, tels que de la fatigue et des vertiges. Il faut conseiller aux patients présentant une fatigue ou des vertiges de renoncer à la conduite et à l'utilisation de machines.
Effets indésirablesLes effets indésirables les plus nombreux chez les patients qui ont reçu la dose recommandée d'Halaven dans les études de phase 2 et 3 portant sur le cancer du sein et le sarcome des tissus mous sont une neutropénie et une neuropathie.
Une neutropénie a été rapportée chez 53.6% de tous les patients traités par Halaven dans ces études et a entraîné l'arrêt du traitement chez <1% des patients.
La neuropathie périphérique a été l'un des effets indésirables le plus souvent responsable d'un arrêt du traitement par Halaven (jusqu'à 3.4% des patients traités par Halaven). Une neuropathie périphérique de grade 3 ou 4 est survenue chez jusqu'à 7.5% des patients.
Les effets indésirables énumérés ci-dessous ont été observés dans des études de phase 2 et de phase 3 chez 1963 patients atteints de cancer du sein et de sarcome des tissus mous et ayant été traités par la dose recommandée d'Halaven.
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000).
Les pourcentages totaux et les pourcentages de patients ayant présenté des effets indésirables de grade 3 ou 4 (G3/4) sont indiqués.
Infections et infestations
Fréquents: infection urinaire, pneumonie, candidose orale, herpès buccal, infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, rhinite, zona.
Occasionnels: septicémie, septicémie neutropénique.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropénie (53.6%, G3/4: 46.0%), leucopénie (27.9%; G3/4: 16.9%), anémie (21.8%, G3/4: 3.0%).
Fréquents: lymphopénie, neutropénie fébrile, thrombocytopénie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: diminution de l'appétit (22.5%, G3: 0.7%).
Fréquents: hypokaliémie, hyperglycémie, hypomagnésémie, déshydratation, hypophosphatémie, hypocalcémie.
Affections psychiatriques
Fréquents: insomnie, dépression.
Affections du système nerveux
Très fréquents: neuropathie périphérique (35.9%, G3/4: 7.3%), céphalées (17.5%, G3/4: 0.7%).
Fréquents: dysgueusie, vertiges, hypoesthésie, neurotoxicité, léthargie.
Troubles oculaires
Fréquents: augmentation de la sécrétion lacrymale, conjonctivite.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquents: vertiges, acouphènes.
Affections cardiaques
Fréquents: tachycardie.
Affections vasculaires
Fréquents: bouffée de chaleur, embolie pulmonaire.
Occasionnels: thrombose (y compris TVP).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: dyspnée (15.2%, G3/4: 3.6%), toux (15%, G3: 0.5%).
Fréquents: douleurs oro-pharyngées, épistaxis, rhinorrhée.
Occasionnels: pneumonie interstitielle.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (35.7%, G3: 1.1%), constipation (22.3%, G3: 0.7%), diarrhée (18.7%, G3/4: 0.8%), vomissements (18.1%, G3/4: 1%), stomatite (11.1%, G3: 1.0%).
Fréquents: douleurs abdominales, sécheresse buccale, dyspepsie, reflux gastro-œsophagien, tensions abdominales.
Occasionnels: ulcérations buccales, pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la gamma-glutamate transférase, hyperbilirubinémie.
Occasionnels: trouble de la fonction hépatique, hépatotoxicité.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: alopécie (44.5%).
Fréquents: éruption cutanée, prurit, onychopathie, transpiration nocturne, peau sèche, érythème, hyperhidrose, érythrodysesthésie palmoplantaire.
Occasionnels: angiœdème, syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquents: arthralgies et myalgies (20.4%, G3/4: 1%), douleurs dorsales (12.8%, G3/4: 1.5%), douleurs des extrémités (10.0%, G3: 0.7%).
Fréquents: spasmes musculaires, faiblesse musculaire, douleurs musculosquelettiques et douleurs musculosquelettiques dans la poitrine, douleurs osseuses.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: dysurie.
Occasionnels: protéinurie, hématurie, défaillance rénale.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fatigue/asthénie (53.2%, G3/4: 7.7%), fièvre (21.8%, G3/4: 0.7%).
Fréquents: inflammation des muqueuses, œdème périphérique, douleurs, frissons, douleurs dans la poitrine, maladies pseudo-grippales.
Investigations
Très fréquents: perte de poids (11.4%, G3: 0.4%).
Fréquents: augmentation de la créatine phosphokinase.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageDans un cas de surdosage, le patient a reçu par erreur 8,6 mg de mésilate d'éribuline (environ quatre fois la dose prévue) et a développé au cours de l'évolution une réaction d'hypersensibilité de grade 3 au 3e jour ainsi qu'une neutropénie (grade 3) au 7e jour. Ces deux effets indésirables ont disparu sous un traitement de soutien.
Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage de mésilate d'éribuline. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé et doit recevoir un traitement de soutien. Le traitement d'un surdosage consiste en des mesures médicales de soutien visant à traiter les éventuelles manifestations cliniques.
Propriétés/EffetsCode ATC
L01XX41
Mécanisme d'action
Mésilate d'éribuline appartient à la classe des halichondrines. Il inhibe la dynamique des microtubules.
L'éribuline inhibe la phase de croissance des microtubules sans altérer la phase de raccourcissement et séquestre la tubuline dans des agrégats non productifs. L'éribuline agit selon un mécanisme antimitotique basé sur la tubuline, lequel entraîne un blocage du cycle cellulaire dans la phase G2/M, une désorganisation du fuseau mitotique et une apoptose cellulaire après blocage de la mitose.
Par ailleurs, in vitro, le traitement à l'éribuline a provoqué, sur des lignées de cellules tumorales mammaires humaines, des modifications de la morphologie et de l'expression génique ainsi qu'une réduction de la migration et de l'invasion. Sur des modèles de xénogreffes du cancer du sein humain chez la souris, le traitement à l'éribuline a été associé à une augmentation de la perfusion vasculaire et de la perméabilité du noyau tumoral. Cela a provoqué une baisse de l'hypoxie tumorale. Des modifications de l'expression génique, associées à une modification du phénotype, ont également été observées lors des biopsies des tumeurs de ces modèles de xénogreffes.
Pharmacodynamique
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Efficacité clinique
Cancer du sein
L'efficacité d'Halaven dans le cancer du sein a principalement été établie dans deux études comparatives randomisées de phase 3. Dans les études, sur 1559 patientes atteintes d'un cancer du sein traitées par Halaven, 283 patientes (18.2%) avaient ≥65 ans.
Les 762 patientes de l'étude pivot de phase 3 EMBRACE souffraient d'un cancer du sein localement récidivant ou métastatique et avaient déjà été traitées par au moins deux et au plus cinq chimiothérapies, dont une anthracycline et un taxane (sauf en cas de contre-indications). Les patientes devaient avoir présenté une progression de la maladie en l'espace de 6 mois pendant leur dernier protocole de chimiothérapie.
16.1% avaient un statut HER2 positif, 74.2% un statut HER2 négatif et 9.7% un statut HER2 inconnu; 18.9% présentaient une tumeur triple négative.
Les patientes ont été attribuées par randomisation selon un rapport 2:1 soit au traitement par Halaven (1,4 mg/m2 aux jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours, administrés par voie intraveineuse pendant 2 à 5 minutes) soit au traitement de choix du médecin (Treatment of Physician's Choice, TPC), défini comme une chimiothérapie en monothérapie, un traitement hormonal, un traitement biologique homologué pour le traitement du cancer, un traitement palliatif ou une radiothérapie selon la pratique locale. Le bras TPC a comporté 97% de chimiothérapie (26% de vinorelbine, 18% de gemcitabine, 18% de capécitabine, 16% de taxane, 9% d'anthracycline, 10% d'autres chimiothérapies) et 3% d'hormonothérapie.
Les patientes avaient été traitées en moyenne par 3-4 traitements antérieurs, 99% d'entre elles avaient reçu des anthracyclines et des taxanes, et 73,4% avaient reçu de la capécitabine.
Le critère d'évaluation primaire de l'étude a été satisfait, à savoir une amélioration significative de la survie globale dans le groupe éribuline par rapport au groupe TPC après la survenue de 55% des évènements (p=0,04). Dans l'analyse réalisée après la survenue de 77% des événements, la survie médiane s'est améliorée dans le groupe éribuline (médiane 13,2 mois) par rapport à celle dans le groupe TPC (médiane:10,5 mois) de 2,7 mois (HR 0.805, IC à 95%: 0.667, 0.958, p=0,014).
La survie médiane sans progression, a été de 113 jours dans le groupe éribuline contre 68 jours dans le groupe TPC; cette différence n'était pas significative (HR 0.865, IC à 95%: 0.714, 1.048, p=0,137).
Le taux de réponse objective, observé chez les patientes attribuées au traitement par éribuline a été de 12,2% (IC à 95%: 9.4%, 15.5%), dans le groupe TPC de 4,7% (IC à 95%: 2.3%, 8.4%) et la durée médiane de la réponse à l'éribuline de 4,2 mois.
La deuxième étude de phase 3 (301) portant sur les lignes de traitement antérieurs du cancer du sein métastatique était une étude randomisée ouverte menée chez 1 102 patientes atteintes de cancer du sein récidivant localement ou métastatique. L'étude comparait l'efficacité de Halaven en monothérapie à la capécitabine en monothérapie avec comme co-critères principaux de jugement la survie globale (SG) et la survie sans progression. Les patientes avaient été prétraitées par trois chimiothérapies dont une à l'anthracycline et une au taxane, et au maximum deux au stade avancé. Pour traiter le cancer du sein métastatique, 20,0% n'avaient pas eu de chimiothérapie préalable, 52,0% avaient eu une chimiothérapie et 27,2% deux chimiothérapies. Le statut HER2 était positif chez 15,3%, négatif chez 68,5% et inconnu chez 16,2%. 25,8% présentaient une tumeur triple négative. Les patientes étaient randomisées selon un rapport 1:1 pour être traitées soit par Halaven (1,4 mg/m2 les jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours) soit par la capécitabine (2,5 g/m2/par jour les jours 1 et 14 d'un cycle de 21 jours).
Globalement, la survie médiane dans le groupe Halaven était de 15,9 mois par rapport à 14,5 mois dans le groupe capécitabine (HR 0.879; IC 95%: 0.770, 1.003; p=0,056).
La survie sans progression médiane sous contrôle indépendant était comparable dans les deux groupes, elle était de 4,1 mois dans le groupe Halaven et de 4,2 mois dans le groupe capécitabine (HR 1,08; CI 95%: 0.932, 1.250). Le taux de réponse objectif, déterminé sous contrôle indépendant, était également comparable dans les deux groupes, soit de 11,0% dans le groupe Halaven (IC 95%: 8.5, 13.9) et de 11,5% dans le groupe capécitabine (IC 95%: 8.9, 14.5).
Une analyse de sous-groupes effectuée chez 755 patientes atteintes d'un cancer du sein HR2 négatif et 284 patientes présentant un cancer du sein triple négatif a mis en évidence un avantage en termes de survie pour les patientes du groupe Halaven par rapport à celles du groupe capécitabine (tumeurs HER2 négatives: SG médiane de 15,9 mois vs 13,5 mois, HR 0,838 (IC 95%: 0.715, 0.983) valeur nominale de p=0,03; tumeurs triple négatives: SG médiane 14,4 mois vs 9,4 mois, HR 0.70 (IC 95%: 0.545, 0.906), valeur nominale de p=0,006).
Liposarcome
Dans l'étude de phase 3, 452 patients présentant un sarcome des tissus mous au stade avancé, inopérable et/ ou métastasé de l'un des deux sous-types léiomyosarcome ou liposarcome, ont été inclus. Les patients avaient reçu auparavant au moins deux chimiothérapies, dont une anthracycline (sauf en cas de contre-indication).
Les patients devaient présenter une progression dans les 6 mois suivant la dernière chimiothérapie. Ils ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour être traités soit par Halaven (1,4 mg/m² les jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours), soit par dacarbazine (850 mg/m², 1000 mg/m² ou 1200 mg/m² tous les 21 jours, dans ce cas, la dose était déterminée par le médecin investigateur avant la randomisation).
Dans l'étude 309, la survie globale (SG) dans le groupe traité par Halaven était statistiquement sensiblement meilleure que dans le groupe témoin. La durée médiane de survie globale était supérieure de 2 mois dans le groupe Halaven (13.5 mois pour le groupe traité par Halaven contre 11.5 mois pour le groupe traité par dacarbazine), avec un hazard ratio de 0.768 (IC 95%: 0.618, 0.954) et une valeur p statistiquement significative de 0.0169. La durée médiane d'exposition était de 10 semaines pour l'éribuline et 12, 8.5 et 6.2 semaines pour la dose initiale prévue de 850 mg/m², 1000 mg/m² ou 1200 mg/m² de dacarbazine.
La durée médiane de SG dans le sous-groupe liposarcome (n=143) s'est élevée à 15.6 mois pour le groupe traité par Halaven contre 8.4 mois dans le groupe traité par dacarbazine (HR 0.511; IC 95%: 0.346, 0.753). Dans le sous-groupe léiomyosarcome, la durée de SG médiane était de 12.7 mois pour le groupe traité par Halaven contre 13 mois pour le groupe traité par dacarbazine (HR 0.927; IC 95%: 0.714, 1.203).
Dans le sous-groupe liposarcome, la durée médiane de survie sans progression était de 2.9 mois pour le groupe traité par Halaven contre 1.7 mois pour le groupe traité par dacarbazine (HR 0.521; IC 95%; 0.346, 0.784). Dans le sous-groupe léiomyosarcome, la durée médiane de survie sans progression était de 2.2 mois pour le groupe traité par Halaven contre 2.6 mois pour le groupe traité par dacarbazine (HR 1.072; IC 95%: 0.835, 1.375). L'effet thérapeutique d'Halaven était limité aux patients présentant un liposarcome, sur la base de l'analyse de la SG des sous-groupes préalablement projetée. Il n'y a eu aucune différence en ce qui concerne l'efficacité entre l'éribuline et la dacarbazine chez les patients présentant un léiomyosarcome à un stade avancé ou métastasé.
Population pédiatrique
Il n’existe pas d’utilisation justifiée de Halaven chez les enfants et les adolescents dans l’indication de cancer du sein.
Sarcome des tissus mous: il n’existe pas d’utilisation justifiée de Halaven dans la population pédiatrique dans l’indication de sarcome des tissus mous. Trois études cliniques, les études 113, 213 et 223, ont été menées chez des patients pédiatriques (âgés de 2 à 17 ans) présentant des tumeurs solides et des lymphomes réfractaires ou récidivants, mais excluant les tumeurs du système nerveux central (SNC). L’efficacité de l’éribuline a été évaluée dans les trois études ouvertes, mais n’a pu être mise en évidence. Le profil de sécurité de l’éribuline en monothérapie ou en association avec le chlorhydrate d’irinotécan dans cette population pédiatrique correspondait au profil de sécurité connu des deux substances dans la population adulte.
PharmacocinétiqueAbsorption
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Distribution
La pharmacocinétique de l'éribuline se caractérise par une phase de distribution rapide, suivie d'une phase d'élimination longue avec une demi-vie terminale moyenne d'environ 40 heures. L'éribuline a un volume de distribution de 43 à 114 l/m2.
L'éribuline est faiblement liée aux protéines plasmatiques (49%-65%).
Métabolisme
Après administration d'éribuline marqué au C14 à des patients, l'éribuline inchangée était la principale forme circulante dans le plasma des patients. Les concentrations de métabolites représentaient <0,6% de la molécule initiale.
Élimination
L'éribuline présente une faible clearance (fourchette des valeurs moyennes de 1,16 à 2,42 l/h/m2). Aucune accumulation relevante de l'éribuline n'est observée lors d'une administration hebdomadaire.
Après administration d'éribuline marquée au C14 à des patients, 82% de la dose ont été éliminés par les fèces et 9% par l'urine. Ceci montre que la clearance rénale ne représente pas une voie importante d'élimination de l'éribuline.
L'éribuline inchangée a représenté la majeure partie de la radioactivité mesurée dans les fèces et dans l'urine.
L'éribuline est principalement éliminée par la bile. On ignore à ce jour quelle est la protéine de transport impliquée dans l'excrétion. Les études précliniques suggèrent une participation de la Pgp.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale (n=6), les patients qui avaient une insuffisance hépatique légère (n=7) à modérée (n=4) présentaient une exposition à l'éribuline augmentée respectivement d'un facteur 1,8, et 2,5. L'administration d'une dose de 1,1 mg/m2 d'éribuline à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère et d'une dose de 0,7 mg/m2 à des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée a entraîné des expositions à l'éribuline semblables à celle observée après une dose de 1,4 mg/m2 chez des patients ayant une fonction hépatique normale. Eribuline n'a pas été étudié chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de l'éribuline était évaluée dans une étude de phase 1 chez des patients ayant une fonction rénale normale (clearance de créatinine ≥80 ml/min, n=6), des patients ayant une insuffisance rénale modérée (clearance de créatinine 30-50 ml/min, n=7) ou sévère (clearance de créatinine 15-<30 ml/min, n=6). Une insuffisance rénale modérée et sévère a augmenté la dose normalisée moyenne AUC(0-inf) 1.49 fois (90%-CI: 0,9-2,45) en comparaison à une fonction rénale normale.
Population pédiatrique
Des données ont été recueillies auprès de 83 patients pédiatriques (âgés de 2 à 17 ans) présentant des tumeurs solides et des lymphomes réfractaires/ récidivants dans les études 113, 213 et 233. La pharmacocinétique de l’éribuline chez les patients pédiatriques était comparable à celle des patients adultes présentant un sarcome des tissus mous et d’autres types de tumeurs. L’exposition à l’éribuline chez les patients pédiatriques était similaire à l’exposition chez les patients adultes. L’administration concomitante d’irinotécan n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de l’éribuline chez les patients pédiatriques présentant des tumeurs solides réfractaires/ récidivantes.
Données précliniquesLa sécurité préclinique du mésilate d'éribuline a été étudiée dans le cadre des essais suivants: études de sécurité pharmacologique, toxicité après administration répétée et chronique, génotoxicité et toxicité de reproduction.
Dans les études de sécurité pharmacologique, aucun effet indésirable significatif n'a été observé, à l'exception d'une diminution passagère de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque chez le chien non anesthésié. Les résultats des études de toxicité ont montré des effets toxiques sur les organes cibles suivants: moelle osseuse, organes lymphatiques, muscles squelettiques, nerfs périphériques, système digestif et testicules. La plupart des effets toxiques observés ont été partiellement ou entièrement réversibles en environ 2-4 semaines.
Mutagénicité/cancérogénicité
Le mésilate d'éribuline est mutagène dans des modèles in vitro et in vivo.
Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée avec le mésilate d'éribuline.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude sur le développement embryofœtal, réalisée chez le rat à des doses atteignant jusqu'à 0.15 mg/kg de mésilate d'éribuline, des effets embryotoxiques, fœtotoxiques et tératogènes ont été observés.
Remarques particulièresIncompatibilités
En l'absence d'étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
La solution injectable Halaven ne doit pas être diluée dans une solution pour perfusion de glucose à 5%.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
La solution injectable Halaven ne contient pas d'agent conservateur.
Conservation après ouverture/dilution:
Du point de vue microbiologique, Halaven doit être utilisé immédiatement après ouverture. Si cela n’est pas possible, les délais d’utilisation et conditions de conservation après ouverture sont de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si le transfert du flacon et la dilution ont eu lieu dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.
La stabilité chimique et physique après ouverture de Halaven sous forme de solution injectable non diluée dans une seringue a été démontrée pour une durée de 4 heures à une température de 25 °C et à la lumière ambiante, ou pour une durée de 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. La stabilité chimique et physique de la solution de Halaven diluée (0.02 mg/ml à 0.2 mg/ml) dans une solution de chlorure de sodium à 0.9 % a été démontrée pour une durée maximale de 72 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25 °C).
Remarques concernant la manipulation
Le médicament non utilisé et les déchets doivent être éliminés conformément aux dispositions locales en vigueur.
Halaven est un médicament anticancéreux cytotoxique et, comme avec d'autres substances toxiques, la prudence est requise lors de sa manipulation. Le port de gants, de lunettes et de vêtements de protection est recommandé. En cas de contact de la solution avec la peau, celle-ci devra être lavée immédiatement et soigneusement à l'eau et au savon. En cas de contact avec les muqueuses, celles-ci devront être rincées abondamment à l'eau. Halaven ne doit être préparé et administré que par un personnel spécialement formé à la manipulation des agents cytotoxiques. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler Halaven.
En cas d’utilisation d’un dispositif de prélèvement (spike) pour administrer le produit, se référer aux instructions fournies par le fabricant du dispositif. Les flacons d’Halaven sont équipés d’un bouchon de 13 mm. Le dispositif sélectionné doit donc être compatible avec les bouchons pour flacons de petite taille.
Numéro d’autorisation59489 (Swissmedic).
PrésentationHalaven 1 mg / 2 ml: 1 flacon de 2 ml de solution injectable [A]
Titulaire de l’autorisationEisai Pharma AG, Zurich.
Mise à jour de l’informationJanvier 2023.
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