Propriétés/Effets

Code ATC
L01XX41
Mécanisme d'action
Mésilate d'éribuline appartient à la classe des halichondrines. Il inhibe la dynamique des microtubules.
L'éribuline inhibe la phase de croissance des microtubules sans altérer la phase de raccourcissement et séquestre la tubuline dans des agrégats non productifs. L'éribuline agit selon un mécanisme antimitotique basé sur la tubuline, lequel entraîne un blocage du cycle cellulaire dans la phase G2/M, une désorganisation du fuseau mitotique et une apoptose cellulaire après blocage de la mitose.
Par ailleurs, in vitro, le traitement à l'éribuline a provoqué, sur des lignées de cellules tumorales mammaires humaines, des modifications de la morphologie et de l'expression génique ainsi qu'une réduction de la migration et de l'invasion. Sur des modèles de xénogreffes du cancer du sein humain chez la souris, le traitement à l'éribuline a été associé à une augmentation de la perfusion vasculaire et de la perméabilité du noyau tumoral. Cela a provoqué une baisse de l'hypoxie tumorale. Des modifications de l'expression génique, associées à une modification du phénotype, ont également été observées lors des biopsies des tumeurs de ces modèles de xénogreffes.
Pharmacodynamique
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Efficacité clinique
Cancer du sein
L'efficacité d'Halaven dans le cancer du sein a principalement été établie dans deux études comparatives randomisées de phase 3. Dans les études, sur 1559 patientes atteintes d'un cancer du sein traitées par Halaven, 283 patientes (18.2%) avaient ≥65 ans.
Les 762 patientes de l'étude pivot de phase 3 EMBRACE souffraient d'un cancer du sein localement récidivant ou métastatique et avaient déjà été traitées par au moins deux et au plus cinq chimiothérapies, dont une anthracycline et un taxane (sauf en cas de contre-indications). Les patientes devaient avoir présenté une progression de la maladie en l'espace de 6 mois pendant leur dernier protocole de chimiothérapie.
16.1% avaient un statut HER2 positif, 74.2% un statut HER2 négatif et 9.7% un statut HER2 inconnu; 18.9% présentaient une tumeur triple négative.
Les patientes ont été attribuées par randomisation selon un rapport 2:1 soit au traitement par Halaven (1,4 mg/m2 aux jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours, administrés par voie intraveineuse pendant 2 à 5 minutes) soit au traitement de choix du médecin (Treatment of Physician's Choice, TPC), défini comme une chimiothérapie en monothérapie, un traitement hormonal, un traitement biologique homologué pour le traitement du cancer, un traitement palliatif ou une radiothérapie selon la pratique locale. Le bras TPC a comporté 97% de chimiothérapie (26% de vinorelbine, 18% de gemcitabine, 18% de capécitabine, 16% de taxane, 9% d'anthracycline, 10% d'autres chimiothérapies) et 3% d'hormonothérapie.
Les patientes avaient été traitées en moyenne par 3-4 traitements antérieurs, 99% d'entre elles avaient reçu des anthracyclines et des taxanes, et 73,4% avaient reçu de la capécitabine.
Le critère d'évaluation primaire de l'étude a été satisfait, à savoir une amélioration significative de la survie globale dans le groupe éribuline par rapport au groupe TPC après la survenue de 55% des évènements (p=0,04). Dans l'analyse réalisée après la survenue de 77% des événements, la survie médiane s'est améliorée dans le groupe éribuline (médiane 13,2 mois) par rapport à celle dans le groupe TPC (médiane:10,5 mois) de 2,7 mois (HR 0.805, IC à 95%: 0.667, 0.958, p=0,014).
La survie médiane sans progression, a été de 113 jours dans le groupe éribuline contre 68 jours dans le groupe TPC; cette différence n'était pas significative (HR 0.865, IC à 95%: 0.714, 1.048, p=0,137).
Le taux de réponse objective, observé chez les patientes attribuées au traitement par éribuline a été de 12,2% (IC à 95%: 9.4%, 15.5%), dans le groupe TPC de 4,7% (IC à 95%: 2.3%, 8.4%) et la durée médiane de la réponse à l'éribuline de 4,2 mois.
La deuxième étude de phase 3 (301) portant sur les lignes de traitement antérieurs du cancer du sein métastatique était une étude randomisée ouverte menée chez 1 102 patientes atteintes de cancer du sein récidivant localement ou métastatique. L'étude comparait l'efficacité de Halaven en monothérapie à la capécitabine en monothérapie avec comme co-critères principaux de jugement la survie globale (SG) et la survie sans progression. Les patientes avaient été prétraitées par trois chimiothérapies dont une à l'anthracycline et une au taxane, et au maximum deux au stade avancé. Pour traiter le cancer du sein métastatique, 20,0% n'avaient pas eu de chimiothérapie préalable, 52,0% avaient eu une chimiothérapie et 27,2% deux chimiothérapies. Le statut HER2 était positif chez 15,3%, négatif chez 68,5% et inconnu chez 16,2%. 25,8% présentaient une tumeur triple négative. Les patientes étaient randomisées selon un rapport 1:1 pour être traitées soit par Halaven (1,4 mg/m2 les jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours) soit par la capécitabine (2,5 g/m2/par jour les jours 1 et 14 d'un cycle de 21 jours).
Globalement, la survie médiane dans le groupe Halaven était de 15,9 mois par rapport à 14,5 mois dans le groupe capécitabine (HR 0.879; IC 95%: 0.770, 1.003; p=0,056).
La survie sans progression médiane sous contrôle indépendant était comparable dans les deux groupes, elle était de 4,1 mois dans le groupe Halaven et de 4,2 mois dans le groupe capécitabine (HR 1,08; CI 95%: 0.932, 1.250). Le taux de réponse objectif, déterminé sous contrôle indépendant, était également comparable dans les deux groupes, soit de 11,0% dans le groupe Halaven (IC 95%: 8.5, 13.9) et de 11,5% dans le groupe capécitabine (IC 95%: 8.9, 14.5).
Une analyse de sous-groupes effectuée chez 755 patientes atteintes d'un cancer du sein HR2 négatif et 284 patientes présentant un cancer du sein triple négatif a mis en évidence un avantage en termes de survie pour les patientes du groupe Halaven par rapport à celles du groupe capécitabine (tumeurs HER2 négatives: SG médiane de 15,9 mois vs 13,5 mois, HR 0,838 (IC 95%: 0.715, 0.983) valeur nominale de p=0,03; tumeurs triple négatives: SG médiane 14,4 mois vs 9,4 mois, HR 0.70 (IC 95%: 0.545, 0.906), valeur nominale de p=0,006).
Liposarcome
Dans l'étude de phase 3, 452 patients présentant un sarcome des tissus mous au stade avancé, inopérable et/ ou métastasé de l'un des deux sous-types léiomyosarcome ou liposarcome, ont été inclus. Les patients avaient reçu auparavant au moins deux chimiothérapies, dont une anthracycline (sauf en cas de contre-indication).
Les patients devaient présenter une progression dans les 6 mois suivant la dernière chimiothérapie. Ils ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour être traités soit par Halaven (1,4 mg/m² les jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours), soit par dacarbazine (850 mg/m², 1000 mg/m² ou 1200 mg/m² tous les 21 jours, dans ce cas, la dose était déterminée par le médecin investigateur avant la randomisation).
Dans l'étude 309, la survie globale (SG) dans le groupe traité par Halaven était statistiquement sensiblement meilleure que dans le groupe témoin. La durée médiane de survie globale était supérieure de 2 mois dans le groupe Halaven (13.5 mois pour le groupe traité par Halaven contre 11.5 mois pour le groupe traité par dacarbazine), avec un hazard ratio de 0.768 (IC 95%: 0.618, 0.954) et une valeur p statistiquement significative de 0.0169. La durée médiane d'exposition était de 10 semaines pour l'éribuline et 12, 8.5 et 6.2 semaines pour la dose initiale prévue de 850 mg/m², 1000 mg/m² ou 1200 mg/m² de dacarbazine.
La durée médiane de SG dans le sous-groupe liposarcome (n=143) s'est élevée à 15.6 mois pour le groupe traité par Halaven contre 8.4 mois dans le groupe traité par dacarbazine (HR 0.511; IC 95%: 0.346, 0.753). Dans le sous-groupe léiomyosarcome, la durée de SG médiane était de 12.7 mois pour le groupe traité par Halaven contre 13 mois pour le groupe traité par dacarbazine (HR 0.927; IC 95%: 0.714, 1.203).
Dans le sous-groupe liposarcome, la durée médiane de survie sans progression était de 2.9 mois pour le groupe traité par Halaven contre 1.7 mois pour le groupe traité par dacarbazine (HR 0.521; IC 95%; 0.346, 0.784). Dans le sous-groupe léiomyosarcome, la durée médiane de survie sans progression était de 2.2 mois pour le groupe traité par Halaven contre 2.6 mois pour le groupe traité par dacarbazine (HR 1.072; IC 95%: 0.835, 1.375). L'effet thérapeutique d'Halaven était limité aux patients présentant un liposarcome, sur la base de l'analyse de la SG des sous-groupes préalablement projetée. Il n'y a eu aucune différence en ce qui concerne l'efficacité entre l'éribuline et la dacarbazine chez les patients présentant un léiomyosarcome à un stade avancé ou métastasé.
Population pédiatrique
Il n’existe pas d’utilisation justifiée de Halaven chez les enfants et les adolescents dans l’indication de cancer du sein.
Sarcome des tissus mous: il n’existe pas d’utilisation justifiée de Halaven dans la population pédiatrique dans l’indication de sarcome des tissus mous. Trois études cliniques, les études 113, 213 et 223, ont été menées chez des patients pédiatriques (âgés de 2 à 17 ans) présentant des tumeurs solides et des lymphomes réfractaires ou récidivants, mais excluant les tumeurs du système nerveux central (SNC). L’efficacité de l’éribuline a été évaluée dans les trois études ouvertes, mais n’a pu être mise en évidence. Le profil de sécurité de l’éribuline en monothérapie ou en association avec le chlorhydrate d’irinotécan dans cette population pédiatrique correspondait au profil de sécurité connu des deux substances dans la population adulte.