OEMéd

Composition

Principe actif: topiramate.
Excipients: Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg de topiramate.

Indications/Possibilités d’emploi

Topiramat Pfizer est indiqué en monothérapie chez les patients dès 7 ans présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée. On ne dispose pas de données suffisantes sur les épilepsies difficiles à contrôler;
pour faire passer les patients épileptiques dès 7 ans à une monothérapie au topiramate, lorsqu’un tel changement est indiqué par une mauvaise tolérance ou un échec thérapeutique sous d’autres antiépileptiques;
comme traitement d’appoint chez les adultes et les enfants (dès 2 ans) présentant des formes de crises partielles et des crises tonico-cloniques généralisées;
comme traitement d’appoint au traitement de crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut, chez les adultes et les enfants dès 2 ans.

Migraine
Topiramat Pfizer est indiqué pour la prévention des migraines chez les adultes et les adolescents de plus de 16 ans. L’utilité du topiramate dans le traitement des attaques de migraine aiguës n’a pas encore été étudiée jusqu’à présent.

Posologie/Mode d’emploi

Pour un contrôle optimal des crises, on recommande pour les adultes et les enfants dès 2 ans, de commencer le traitement par une dose faible et de la titrer ensuite jusqu’à obtention d’une dose efficace.
Topiramat Pfizer est disponible sous forme de comprimés pelliculés. Les comprimés pelliculés ne sont pas sécables. Les concentrations plasmatiques du topiramate ne doivent pas être surveillées pour optimaliser le traitement par Topiramat Pfizer. Topiramat Pfizer peut être pris indépendamment des repas.

1. Epilepsie – Traitement d’appoint
En tant que traitement d’appoint avec d’autres anti-épileptiques, la dose de topiramate efficace minimale est de 200 mg/jour. La dose journalière usuelle se situe entre 200 et 400 mg, répartie sur deux prises. La dose maximale de 800 mg/jour ne doit pas être dépassée. Il est recommandé de commencer le traitement par une dose faible et de la titrer ensuite jusqu’à obtention d’une dose efficace.
Le traitement devrait débuter par 25 à 50 mg le soir durant une semaine. Ensuite, la dose devrait être augmentée de 25 à 50 mg (jusqu’à 100 mg) à intervalles d’une semaine et être répartie sur deux prises. La titration devrait s’effectuer suivant les résultats cliniques. Chez certains patients, une seule prise par jour peut être suffisante pour obtenir l’effet souhaité.
Ces recommandations posologiques sont valables pour tous les adultes, y compris les personnes âgées, pour autant qu’ils ne souffrent pas de maladie rénale (voir «Instructions spéciales pour le dosage»).

Enfants dès 2 ans
Pour cette tranche d’âge la préparation Topamax® capsules de 15 mg est à disposition. Celles-ci peuvent être ouvertes et leur contenu peut être placé précautionneusement sur une petite quantité de nourriture (correspondant au contenu d’une cuillère à thé) de consistance molle et avalé sans croquer. Une fois la quantité préparée, elle ne peut pas être conservée pour une prise ultérieure. En tant que traitement d’appoint avec d’autres anti-épileptiques, la dose journalière usuelle est de 5–9 mg/kg/jour, répartis sur deux prises. Il est recommandé de commencer le traitement par une dose faible et de la titrer ensuite jusqu’à obtention d’une dose efficace.
La titration devrait commencer par une prise le soir de 25 mg (ou moins, si la dose initiale est de 1–3 mg/kg/jour) pendant une semaine. Ensuite, la dose devrait être augmentée de 1–3 mg/kg/jour (répartis sur deux prises) à intervalles de 1 à 2 semaines, jusqu’à obtention de l’effet souhaité. La titration sera dictée par les résultats cliniques.
Des doses journalières allant jusqu’à 30 mg/kg/jour ont été bien tolérées par les enfants au cours des essais cliniques.

2. Epilepsie – Monothérapie
D’éventuels effets sur le contrôle des crises doivent être pris en considération lorsque des antiépileptiques utilisés simultanément sont arrêtés afin de passer à une monothérapie à Topiramat Pfizer. A condition qu’un arrêt immédiat des antiépileptiques donnés jusqu’alors ne soit pas indiqué pour des raisons de sécurité, une réduction progressive d’environ un tiers de la dose toutes les 2 semaines est recommandée.
Lorsque des préparations induisant les enzymes sont arrêtées, les taux sanguins de topiramate augmentent. Pour autant qu’elle soit cliniquement indiquée, une réduction de la dose de Topiramat Pfizer peut s’avérer nécessaire.

Adultes
La titration devrait commencer par une prise de 25 mg le soir pour une durée d’une semaine. Ensuite, la dose devrait être augmentée de 25 à 50 mg par jour à intervalles de 1 à 2 semaines, répartis sur deux prises. Si le patient ne tolère pas l’augmentation de la dose durant la phase de titration, une augmentation de la dose par paliers plus petits ou par intervalles plus grands devrait être choisie. Dose et vitesse de titration seront dictées par l’effet clinique.
Pour une monothérapie chez l’adulte, la dose recommandée à atteindre est de 100 mg par jour. La dose journalière maximale recommandée est de 500 mg. Certains patients présentant des formes réfractaires d’épilepsie ont toléré des doses de 1000 mg par jour sous forme d’une monothérapie au topiramate.
Ces recommandations posologiques sont valables pour tous les adultes, y compris les patients âgés, à condition qu’ils ne souffrent pas d’une affection rénale.

Enfants
Le traitement d’enfants âgés de 7 ans et plus devait être instauré avec la dose de 0,5 à 1 mg/kg le soir durant la première semaine. La dose devrait ensuite être augmentée de 0,5 à 1 mg/kg/jour (répartis sur deux prises uniques) à intervalles de 1 ou 2 semaines. Si l’enfant ne tolère pas l’augmentation de la dose durant la phase de titration, une augmentation de la dose par paliers plus petits ou par intervalles plus longs devrait être choisie. Dose et vitesse de titration seront dictées par l’effet clinique.
Selon la réponse clinique, la dose cible recommandée initiale pour une monothérapie par le topiramate chez les enfants âgés de 7 ans ou plus est de l’ordre de 100 mg/jour. La dose recommandée maximale est de 400 mg/jour.
Des doses pouvant aller jusqu’à 500 mg par jour ont été administrées à des enfants montrant des formes de crises partielles au cours des 3 précédentes années.

3. Migraine
La posologie est titrée progressivement, en commençant par 25 mg le soir pendant la première semaine. Elle est ensuite augmentée par étapes de 25 mg chacune; chaque étape de dosage est maintenue pendant une semaine. Si le patient ne tolère pas ce régime progressif, les intervalles entre chaque augmentation de dosage peuvent être également prolongés. La dose journalière de topiramate recommandée pour la prévention des migraines est de 100 mg, répartis sur deux prises. Dans certaines conditions, une dose journalière de 50 mg peut déjà suffire pour obtenir un résultat satisfaisant. La dose journalière la plus élevée administrée jusqu’à présent était de 200 mg. La dose et la vitesse d’augmentation de la dose seront dictées par le résultat clinique.

Instructions spéciales sur le dosage
Le topiramate sous forme inchangée et ses métabolites sont excrétés principalement par voie rénale. L’élimination rénale dépend de la fonction rénale et n’est pas influencée par l’âge du patient. L’état d’équilibre peut être atteint en 10 à 15 jours chez les insuffisants rénaux moyens ou graves, tandis qu’il peut être atteint en 4 à 8 jours déjà chez les patients dont la fonction rénale est normale.
Le plan de titration sera dicté par les résultats cliniques (soit fréquence des crises, éviter les effets indésirables) pour tous les patients avec ou sans troubles de fonction rénale, tout en tenant compte du fait que les patients avec insuffisance rénale connue nécessitent plus de temps après chaque dose pour atteindre l’état d’équilibre.
Il est très important de veiller à un apport hydrique suffisant pendant le traitement par Topiramat Pfizer. Une bonne hydratation peut réduire le risque de néphrolithiase (voir «Mises en garde et précautions»).
Parce que le topiramate est éliminé du sang lors de l’hémodialyse, ces patients doivent prendre une dose additionnelle de topiramate le jour de l’hémodialyse, équivalente à environ une demie dose journalière, répartie sur deux prises, l’une au début de la dialyse et l’autre à la fin de la dialyse. La dose additionnelle peut varier selon les propriétés de l’appareil de dialyse utilisé.

Contre-indications

Hypersensibilité par rapport au principe actif.
Grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»).
Chez les femmes en âge de procréer n’appliquant pas une méthode contraceptive efficace (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Les antiépileptiques, Topiramat Pfizer compris, doivent être arrêtés progressivement pour éviter le risque d’apparition de crises et d’augmentation de la fréquence des crises. Dans les études cliniques, la dose journalière a été réduite chez les adultes épileptiques de 50–100 mg/jour à intervalles hebdomadaires. La réduction était de 25–50 mg chez les adultes traités par le topiramate pour la prophylaxie des migraines à raison de 100 mg/jour. Dans les études cliniques chez les enfants, le topiramate a été arrêté progressivement sur une période de 2 à 8 semaines. Si un arrêt plus rapide est nécessaire pour des raisons médicales, une surveillance adaptée est conseillée.

Néphrolithiase
Chez certains patients, surtout chez ceux montrant une prédisposition à la néphrolithiase, un risque accru de formation de calculs rénaux existe avec apparition de symptômes qui leur sont liés comme colique néphrétique, douleurs rénales et lombaires. Une hydratation adéquate est recommandée pour limiter ce danger.
Les facteurs de risques de néphrolithiase sont des formations antérieures de calculs rénaux, une anamnèse familiale de néphrolithiase et une hypercalciurie. Toutefois, aucun de ces facteurs de risque ne permet de pronostiquer avec certitude la formation de calculs rénaux durant le traitement par topiramate. Le risque peut être encore plus prononcé chez les patients prenant simultanément d’autres médicaments pouvant être liés à une néphrolithiase.

Troubles de la fonction hépatique
L’utilisation de Topiramat Pfizer se fera avec précaution chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique car la clairance plasmatique peut être diminuée chez ces derniers.

Myopie aiguë et glaucome secondaire aigu par fermeture de l’angle
Un syndrome de myopie aiguë s’accompagnant d’un glaucome secondaire aigu par fermeture de l’angle a été observé chez des patients traités par le topiramate. Des symptômes tels que aggravation subite de l’acuité visuelle et/ou douleurs oculaires ont été observés. L’examen ophtalmologique peut révéler une myopie, un aplatissement de la chambre antérieure, une hyperémie oculaire (rougeur) et une élévation de la pression intraoculaire. Une mydriase est également possible sans être obligatoire. Le syndrome peut être associé à un oedème du corps cilié, ce qui provoque un déplacement vers l’avant du cristallin et de l’iris et par conséquent un glaucome secondaire aigu par fermeture de l’angle. Ces symptômes apparaissent typiquement pendant le premier mois après le début du traitement par le topiramate. Contrairement au glaucome primaire à angle ouvert qui n’apparaît que rarement avant l’âge de 40 ans, le glaucome secondaire aigu par fermeture de l’angle associé au topiramate a été observé chez des enfants et des adultes. Un développement réversible est rapporté dans la plupart des cas. Le traitement comprend l’arrêt de Topiramat Pfizer, aussi rapidement que l’appréciation du médecin le permet, et des mesures appropriées pour réduire la pression intraoculaire. Ces mesures permettent généralement d’abaisser la pression intraoculaire.

Acidose métabolique
Sous traitement par topiramate, une acidose métabolique hyperchlorémique avec trou anionique normal a été observée (soit baisse du taux de bicarbonate sérique à des valeurs inférieures à la norme sans présence d’alcalose respiratoire). Cette baisse du taux de bicarbonate sérique est due à l’inhibition de l’anhydrase carbonique rénale par le topiramate. La baisse intervient généralement en début de traitement par le topiramate, mais peut également se produire à tout moment du traitement. La baisse du taux de bicarbonate sérique est habituellement légère à modérée, avec une baisse de 4 mmol/l en moyenne pour les doses journalières supérieures ou égales 100 mg chez l’adulte resp. de 6 mg/kg chez l’enfant. Une baisse atteignant des valeurs inférieures à 10 mmol/l a rarement été observée. Les affections et traitements favorisant l’acidose (par ex. néphropathie, maladie respiratoire grave, état de mal épileptique, diarrhée, intervention chirurgicale, régime cétogène, certains médicaments) peuvent accentuer la baisse du taux de bicarbonate due au topiramate.
L’acidose métabolique aiguë ou chronique peut se manifester par une hyperventilation, une symptomatologie non spécifique telle que fatigue ou anorexie, ainsi que par des symptômes aux conséquences sérieuses tels que troubles du rythme cardiaque ou stupeur. L’acidose métabolique chronique non traitée peut augmenter le risque de néphrolitiase et de néphrocalcinose; elle peut également entraîner une ostéomalacie ou une ostéoporose avec risque de fracture accru.
Chez les patients pédiatriques, l’acidose métabolique chronique peut ralentir la croissance. Les effets du topiramate sur la croissance et la densité osseuse n’ont pas fait l’objet d’études systématiques chez l’enfant ni chez l’adulte.
La prise concomitante de Topiramat Pfizer avec d’autres inhibiteurs de l’anhydrase carbonique comme acétazolamide et sultiame peut augmenter le risque de formation de calculs rénaux, et doit donc être évitée.
En fonction des troubles préexistants, il est recommandé de procéder à des examens appropriés incluant le dosage du bicarbonate sérique lors d’un traitement par topiramate. Si une acidose métabolique se développe et persiste, songer à réduire le dosage de topiramate ou à abandonner le traitement de manière progressive.
Si le traitement par topiramate doit être poursuivi malgré la présence d’une acidose persistante, prendre en compte la possibilité d’un traitement alcalinisant.

Oligohydrose (diminution de la transpiration) et hyperthermie
De rares cas d’oligohydrose et d’hyperthermie ont été observés (0,25% dans les études cliniques ainsi qu’un taux de notification spontanée de 35 par million de patients traités). La plupart des cas concernaient des enfants, en association avec une température ambiante élevée et une activité physique. Une bonne hydratation avant et pendant une activité physique comme par ex. le sport, ou en cas d’exposition à des températures élevées peut réduire le risque d’effets indésirables liés à la chaleur.
La prudence est recommandée lorsque le topiramate est associé à des médicaments pouvant influencer la régulation de la température corporelle par le biais de la transpiration comme par ex. les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique et les anticholinergiques.

Complément calorique
Il convient d’envisager des mesures diététiques ou d’augmenter la prise de nourriture chez les patients perdant du poids pendant le traitement.

Troubles de l’humeur/Dépressions
Dans des études contrôlées par placebo, l’incidence des troubles de l’humeur et des dépressions était plus élevée sous topiramate avec 11% (793/7161) que sous placebo avec 6% (170/2661). En conséquence, une prudence particulière est recommandée lors de l’utilisation de Topiramat Pfizer chez les patients ayant une humeur dépressive préexistante.

Suicide/pensées suicidaires
Les anti-épileptiques y compris le topiramate, augmentent le risque de pensées suicidaires ou de comportement suicidaire chez les patients prenant de tels médicaments pour quelque indication que ce soit. Une méta-analyse d’études randomisées contrôlées par placebo portant sur les anti-épileptiques a mis en évidence un risque augmenté de pensées suicidaires et de comportement suicidaire (0,43% sous anti-épileptiques contre 0,24% sous placebo). Le mécanisme à l’origine de cette augmentation du risque n’est pas connu.
Au cours des études cliniques menées en double aveugle, des événements associées au suicide (pensées suicidaires, tentatives de suicide, suicides) sont survenus avec une fréquence de 0,5% (46 patients sur 8652 patients traités) chez les patients traités par topiramate, contre 0,2% chez les patients recevant le placebo (8 patients sur 4045). Un cas de patient sous topiramate décédé après suicide a été rapporté dans une étude menée en double aveugle sur les troubles bipolaires.
Il convient par conséquent de surveiller les patients à la recherche de signes de pensées suicidaires et de comportement suicidaire, de l’apparition ou de l’aggravation d’une dépression ainsi que de fluctuations inhabituelles de l’humeur, et d’instaurer un traitement approprié le cas échéant. Il faut aviser les patients de même que les personnes les prenant en charge de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de pensées suicidaires ou de comportement suicidaire.

Chez les femmes en âge de procréer
Le topiramate est contre-indiqué chez les femmes n’appliquant pas une méthode contraceptive efficace.
Avant l’introduction d’un traitement de topiramate, les femmes doivent être informées du risque augmenté de malformations congénitales et en particulier de fentes labio-palatines en cas de grossesse survenant pendant le traitement.
Une analyse risque-bénéfice approfondie doit être effectuée par le médecin avant toute prescription de topiramate et les alternatives thérapeutiques envisagées et discutées.
Si un traitement de topiramate est instauré, une contraception efficace doit être prescrite en prenant garde à une baisse possible de l’efficacité contraceptive lors de l’utilisation de préparations combinées contenant des oestrogènes (par induction du cytochrome CYP3A4).
Si une grossesse est envisagée, les femmes sous traitement de topiramate devraient immédiatement en parler avec leur médecin afin de discuter de la suite du traitement et des alternatives thérapeutiques. Le traitement ne devrait pas être interrompu sans l’avis du médecin.
Pour d’autres détails voir «Grossesse/Allaitement».

Interactions

L’administration de topiramate en association à d’autres anti-épileptiques comme carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital, primidone, n’a pas d’effet sur les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre: toutefois, chez certains patients traités par la phénytoïne, l’administration additionnelle de topiramate peut augmenter la concentration plasmatique de phénytoïne (25%); chez d’autres toutefois, les taux plasmatiques de phénytoïne sont demeurés inchangés. Ceci est probablement dû à l’inhibition du cytochrome polymorphe P 450 CYP2C meph. Par conséquent, le taux de phénytoïne doit être surveillé chez les patients sous phénytoïne présentant des signes ou des symptômes cliniques de toxicité.
Une étude d’interactions pharmacocinétique a été menée avec le topiramate et la lamotrigine auprès de patients épileptiques. Il en est ressorti que l’administration additionnelle de topiramate dosé entre 100–400 mg/jour à un traitement par lamotrigine (dose moyenne de 327 mg/jour) provoquait une légère baisse de l’exposition à la lamotrigine.
La réduction de l’exposition systémique la plus prononcée avec 10% environ correspondait à une dose de 400 mg/jour. En outre, durant le traitement par lamotrigine, les concentrations plasmatiques de topiramate à l’état d’équilibre étaient réduites de 15% environ. La pertinence clinique de ces modifications est inconnue.

Effets d’autres anti-épileptiques sur Topiramat Pfizer
La phénytoïne et la carbamazépine diminuent les concentrations plasmatiques du topiramate. Lorsque la phénytoïne et la carbamazépine sont introduites ou arrêtées lors d’un traitement par le topiramate, la dose de topiramate doit dans certains cas être adaptée en conséquence. Le titrage sera dicté par les effets cliniques.
Lorsque l’acide valproïque est introduit ou interrompu lors d’un traitement par le topiramate, aucun effet clinique significatif sur les concentrations plasmatiques du topiramate n’est à craindre; une adaptation posologique du topiramate est par conséquent inutile.
Le résultat de ces interactions est résumé dans le tableau suivant:

Anti-épileptiques    Concentration     Concentration
administrés de       de l’anti-        de topiramate
façon concomitante   épileptique                    
----------------------------------------------------
Phénytoïne           <–> ou élévation  baisse de 48%
                     de 25%¹                        
----------------------------------------------------
Carbamazépine (CBZ)  <–>               baisse de 40%
----------------------------------------------------
Carbamazépine-       <–>               NE           
époxide²                                            
----------------------------------------------------
Acide valproïque     baisse de 11%     baisse de 14%
----------------------------------------------------
Phénobarbital        <–>               NE           
----------------------------------------------------
Primidone            <–>               NE           
----------------------------------------------------
Lamotrigine          <–> à des doses   baisse de 15%
                     de topiramate                  
                     allant jusqu’à                 
                     400 mg/jour                    

Autres interactions médicamenteuses
Digoxine: Lors d’une étude avec doses uniques, l’AUC de la digoxine sérique a diminué de 13% lors d’un traitement simultané par le topiramate. L’importance clinique de ce résultat n’a pas encore été établie. Si le topiramate est introduit ou interrompu lors d’un traitement par digoxine, le taux sérique de digoxine doit être surveillé attentivement.
Contraceptifs oraux: Dans le cadre d’une étude d’interactions pharmacocinétiques réalisée avec un contraceptif oral combiné contenant 1 mg de noréthindrone (NET) et 35 µg d’éthinylestradiol (EE) et menée chez des volontaires saines, l’administration de topiramate en monothérapie à des doses comprises entre 50 et 200 mg/jour a conduit à des modifications minimes, statistiquement non significatives, de l’exposition systémique (AUC) des deux composants. Dans une autre étude réalisée chez des patientes recevant le topiramate à des doses de 200, 400 ou 800 mg/jour en complément à de l’acide valproïque, l’exposition à l’éthinylestradiol (EE) a enregistré une baisse statistiquement significative de 18%, 21% ou 30%. Dans les deux études, le topiramate (entre 50–800 mg par jour) n’a pas eu d’influence significative sur l’exposition au noréthindrone. Les doses quotidiennes comprises entre 200 et 800 mg ont certes provoqué une réduction dose-dépendante de l’exposition à l’EE, mais les doses quotidiennes comprises entre 50 et 200 mg n’ont pas conduit à des modifications dose-dépendantes statistiquement significatives de l’exposition à l’EE. La pertinence clinique de ces observations est inconnue à ce jour. Les patientes prenant un contraceptif oral combiné en même temps qu’un traitement par le topiramate doivent s’attendre à une baisse possible de l’efficacité contraceptive ainsi qu’à l’apparition accrue de saignements intermenstruels. Les patientes prenant un contraceptif à base d’estrogène doivent communiquer toute modification de leur rythme de saignements. Même en l’absence de saignement intermenstruel, l’efficacité contraceptive peut être diminuée.
Lithium: Chez les volontaires sains on a constaté, lors de l’administration concomitante de lithium et de 200 mg de topiramate par jour, une diminution de la disponibilité systémique du lithium (18% pour l’AUC). Chez les patients atteints de troubles bipolaires, la pharmacocinétique du lithium est restée inchangée pendant le traitement par le topiramate à des doses de 200 mg/jour. A des doses de topiramate allant jusqu’à 600 mg/jour on a cependant observé une augmentation de la disponibilité systémique (26% pour l’AUC). Les taux de lithium devraient donc être surveillés en cas d’administration concomitante de topiramate.
Rispéridone: Des études d’interaction sur des volontaires sains et sur des patients atteints de troubles bipolaires ont donné des résultats comparables à dosages uniques et multiples. Lors de l’administration concomitante de rispéridone et de topiramate (à un dosage croissant de 100, 250 et 400 mg/jour), la disponibilité systémique de la rispéridone (à des doses de 1 à 6 mg/jour) a diminué (diminution de l’AUC au steady-state de 16% et de 33% à des doses de 250 et 400 mg/jour respectivement). En ce qui concerne la pharmacocinétique de la fraction antipsychotique active (rispéridone et 9-hydroxy-rispéridone), des modifications minimales ont été observées, aucune modification n’a été observée pour la pharmacocinétique de 9-hydroxy-rispéridone. On peut donc en déduire qu’en cas d’administration concomitante de rispéridone et de topiramate aucune modification significative de la disponibilité systémique de toute la fraction antipsychotique active de la rispéridone ou du topiramate ne se produit. Cette interaction ne semble donc pas être d’importance clinique.
Hydrochlorothiazide (HCTZ): Dans une étude d’interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de l’HCTZ (25 mg/24 h) et du topiramate (96 mg/12 h) ont été déterminés après administration seule ou associée. Les résultats de cette étude montrent que la Cdu topiramate augmente de 27% et son AUC de 29% lorsque l’HCTZ est administrée en plus du topiramate. La pertinence clinique de cette modification est inconnue. Une adaptation posologique du topiramate peut s’avérer nécessaire lors de l’administration additionnelle d’HCTZ durant un traitement par le topiramate. L’administration simultanée de topiramate n’a pas influencé de manière significative la pharmacocinétique de l’HCTZ à l’état d’équilibre. Les examens cliniques de laboratoire ont mis en évidence une baisse du potassium sérique après l’administration de topiramate ou d’HCTZ. Cette baisse était plus marquée lorsque l’HCTZ et le topiramate étaient administrés en association.
Metformine: La pharmacocinétique de la metformine et du topiramate à l’état d’équilibre a été étudiée dans le plasma chez des volontaires sains lors d’une étude d’interactions; la metformine a été administrée seule ainsi qu’en association au topiramate. Les résultats de l’étude ont montré que l’administration simultanée de metformine et de topiramate conduit à une augmentation de la Cmoyenne de la metformine de 18% et à une augmentation de son AUCmoyenne de 25%. Simultanément, la CL/F moyenne a diminué de 20%.
Le topiramate n’a pas influencé la tde la metformine. La pertinence clinique de l’effet du topiramate sur la pharmacocinétique de la metformine n’est pas claire. La clairance plasmatique orale du topiramate semble diminuer lorsqu’il est administré en même temps que la metformine. L’ampleur de la modification de la clairance est inconnue. La pertinence clinique de l’effet de la metformine sur la pharmacocinétique du topiramate n’est pas claire. Un traitement par le topiramate nouvellement instauré ou interrompu chez les patients sous metformine implique une surveillance minutieuse et régulière pour assurer un contrôle adéquat du diabète.
Pioglitazone: Dans une étude d’interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre du topiramate et de la pioglitazone ont été déterminés après administration seule ou associée.
L’administration additionnelle de 192 mg de topiramate par jour durant un traitement par pioglitazone a provoqué une baisse de l’exposition à la pioglitazone et à ses métabolites. Cette baisse était peu décelable pour la pioglitazone (baisse de 15%) et pour le métabolite hydroxy inactif, et nettement observable pour le métabolite céto actif (baisse de 60%). La pioglitazone a faiblement abaissé le taux de topiramate.
Afin d’assurer le contrôle adéquat du diabète, une surveillance régulière et extrêmement soigneuse est indispensable lorsque le topiramate est ajouté durant un traitement par pioglitazone ou que la pioglitazone est nouvellement administrée durant un traitement par le topiramate. La pertinence clinique de cette observation est inconnue.

Autres: Formes d’interactions
Topiramat Pfizer peut augmenter le risque de néphrolithiase lorsqu’il est administré en même temps que d’autres médicaments prédisposant à une néphrolithiase. En conséquence, un tel médicament ne doit pas être prescrit durant un traitement par Topiramat Pfizer, car il pourrait prédisposer à un environnement propice à la formation de calculs rénaux.
L’administration simultanée de topiramate et d’alcool ou autres substances d’action sédative n’a pas été étudiée dans les études cliniques; il est toutefois recommandé aux patients traités par Topiramat Pfizer de renoncer à consommer de l’alcool, étant donné que les anti-épileptiques en général renforcent l’effet alcoolique.
Acide valproïque: L’administration concomitante de topiramate et d’acide valproïque a été mise en relation avec une hyperammonémie, avec et sans encéphalopathie. Elle a été observée chez des patients qui supportaient bien auparavant l’administration de topiramate seul ou d’acide valproïque seul. Dans la plupart des cas les symptômes ont disparu après l’arrêt d’une des médications. Cet effet indésirable ne repose pas sur une interaction pharmacocinétique. On n’a pas pu établir de lien entre l’hyperammonémie et une monothérapie par le topiramate ou la co-médication avec d’autres antiépileptiques.
Amitriptyline: Dans une étude d’interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de l’amitriptyline ont été déterminés après administration seule ou associée au topiramate. L’administration simultanée de topiramate et d’amitriptyline a provoqué une augmentation de 20% de l’exposition au métabolite nortriptyline. L’administration simultanée de topiramate n’a pas influencé la pharmacocinétique de l’amitriptyline à l’état d’équilibre. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.
Dihydroergotamine (en sous-cutanée): Dans une étude d’interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du topiramate et de la dihydroergotamine (1 mg en sous-cutanée) ont été déterminés après administration seule ou associée. Aucune influence réciproque pertinente sur les pharmacocinétiques du topiramate et de la dihydroergotamine en sous-cutanée n’a été observée.
Halopéridol: Dans une étude d’interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques de l’halopéridol ont été déterminés après administration seule ou associée au topiramate. L’administration additionnelle du topiramate durant un traitement par halopéridol a provoqué une augmentation de l’exposition au métabolite réduit (élévation de l’AUC de 31% en moyenne), sans influencer l’exposition à l’halopéridol. La pertinence clinique de cette modification est inconnue.
Propranolol: Dans une étude d’interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du propranolol et du topiramate ont été déterminés après administration seule ou associée. Le traitement par topiramate n’a pas influencé la pharmacocinétique du propranolol à l’état d’équilibre. Une légère augmentation de l’exposition systémique au 4-hydroxypropranolol (augmentation de la Cde 17%) a été observée sous traitement par topiramate dosé à 50 mg/12 h. Toutefois, l’exposition systémique au 4-hydroxypropranolol était la même durant un traitement par topiramate dosé à 100 mg/12 h que lors de l’administration de propranolol seul. L’exposition systémique au topiramate à l’état d’équilibre a été influencée par un traitement au propranolol dosé à 40 mg/12 h et au propanolol dosé à 80 mg/12 h comme suit: Augmentation de la Cde 9% resp. de 16% et de l’AUC de 9% resp. de 17%). La pertinence clinique de ces modifications est inconnue.
Sumatriptan (en sous-cutanée et oralement): Dans une étude d’interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du sumatriptan (en sous-cutanée et oralement) ont été déterminés après administration seule ou associée au topiramate. Le topiramate n’a pas influencé de manière cliniquement pertinente la pharmacocinétique du sumatriptan administré sous forme de comprimé pelliculé en prise orale unique ou d’injection sous-cutanée unique.
Pizotifène: Dans une étude d’interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du pizotifène et du topiramate ont été déterminés après administration seule ou associée. Durant un traitement par topiramate, l’exposition systémique (AUC) au pizotifène était légèrement augmentée (de 15%). Durant un traitement par pizotifène, l’exposition systémique (AUC) au topiramate était légèrement réduite de 15%. Ces changements sont considérés comme sans pertinence clinique.
Diltiazem: Dans une étude d’interaction sur des volontaires sains, la pharmacocinétique du diltiazem et du topiramate a été étudiée en cas de prise simple et de prise combinée. L’AUC du diltiazem a été diminuée de 25% par le traitement par le topiramate, celle du désacétyldiltiazem de 18%. La Cet l’AUC du N-déméthyldiltiazem n’ont pas été influencées.
Venlafaxine: Dans une étude d’interaction sur des volontaires sains, la pharmacocinétique de venlafaxine et du topiramate a été étudiée en cas de prise simple et de prise combinée. La Cet l’AUC de la venlafaxine et du topiramate n’ont pas été influencées.
Flunarizine: Dans une étude d’interaction sur des volontaires sains et des patients migraineux, la pharmacocinétique de la flunarizine et du topiramate a été étudiée en cas de prise simple et de prise combinée. On a observé une augmentation de l’AUC de la flunarizine de 16% à des doses de topiramate de 100 mg/jour. L’AUC de la flunarizine a également augmenté de 14% lorsqu’elle a été prise seule. L’augmentation de disponibilité repose vraisemblablement sur une accumulation pendant l’atteinte du steady state. La disponibilité systémique (AUC) du topiramate n’a pas été influencée par la prise concomitante de flunarizine.

Grossesse/Allaitement

Les études en expérimentation animale ont mis en évidence des malformations dans toutes les espèces étudiées (voir «Données précliniques»).
Il n’existe pas d’études pertinentes et bien contrôlées sur le topiramate chez les femmes enceintes.
Les données issues de registres de grossesse suggèrent que le topiramate, utilisé aussi bien en monothérapie que comme composant d’une polythérapie, augmente le risque de malformations congénitales (p.ex. malformations craniofaciales, hypospadias et anomalies impliquant différents systèmes) et notamment le risque de survenue de fente labio-palatine chez le nouveau-né.
Par rapport au groupe de référence n’ayant pas pris d’antiépileptiques, les données enregistrées pour la monothérapie par topiramate ont montré une prévalence accrue de faible poids de naissance (<2500 grammes). Un lien de causalité n’a pas été établi jusqu’ici.
Par ailleurs, des données de ces registres et d’autres études suggèrent que le recours à des traitements anti-épileptiques combinés pourrait être lié à un risque d’effets tératogènes plus important que sous des traitements monothérapeutiques.
Pour toutes ces raisons, topiramate est par principe contre-indiqué et les patientes en âge de procréer doivent en être informées (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Si une grossesse devait néanmoins survenir, les mesures à observer sont les suivantes:

Indication épilepsie
Les femmes souffrant d’ épilepsie et tombant enceintes pendant le traitement par le topiramate doivent en informer immédiatement leur médecin. Il faut informer la patiente que les crises épileptiques pendant la grossesse comportent des risques pour la mère et l’enfant et que le médicament peut éventuellement porter atteinte au foetus. Le risque de fente labio-palatine encouru par les foetus dont les mères sont traitées par le topiramate doit être soigneusement mis en balance avec le bénéfice du traitement médicamenteux pour les mères (autres options thérapeutiques, risque de crises convulsives).
La poursuite du traitement doit être discutée avec le neurologue.

Indication prévention des migraines
Si le topiramate a été prescrit pour la prévention des migraines , le médicament doit être arrêté rapidement, mais progressivement, sous la surveillance d’un neurologue.
Des traitements alternatifs doivent être envisagés dans ce cas.
Il est recommandé de pratiquer un suivi de la grossesse par ultrasonographie approfondie dans un centre spécialisé. Une supplémentation en acide folique est toujours indiquée en début de grossesse mais plus particulièrement avec un médicament inducteur enzymatique comme le topiramate.

Allaitement
Le topiramate est excrété dans le lait maternel chez les rats. On ne dispose d’aucune étude clinique ayant étudié le passage du topiramate dans le lait maternel chez l’être humain. En effet, des observations réalisées sur un nombre limité de patientes montrent un passage extensif du topiramate dans le lait maternel.
Pour cette raison, l’allaitement devrait être interrompu en cas de prise du médicament et remplacé par des biberons.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Comme tous les anti-épileptiques, Topiramat Pfizer agit également sur le système nerveux central et peut provoquer somnolence, étourdissement et autres symptômes similaires. Il peut aussi provoquer des troubles de la vision et/ou une vision floue. Ces effets indésirables peuvent vraisemblablement être dangereux lorsque le patient doit conduire un véhicule ou manier une machine.

Effets indésirables

La sécurité d’emploi du topiramate a été étudiée sur la base des données des études cliniques. Celles-ci comprenaient 4111 patients (3182 sous topiramate et 929 sous placebo) provenant de 20 études en double-aveugle et 2847 patients venant de 34 études en ouvert; ces patients étaient traités pour des crises tonico-cloniques primaires généralisées, des crises partielles, des crises liées au syndrome de Lennox-Gastaut, d’une épilepsie nouvelle ou diagnostiquée récemment, ou pour des migraines. Les informations contenues dans ce paragraphe sont fondées sur les données regroupées.
La majorité des effets indésirables présentait un degré de gravité léger à modéré et dépendait du dosage.
Les effets indésirables dose-dépendants apparaissaient habituellement pendant la phase de titration et persistaient souvent pendant la phase d’entretien. Une titration rapide et des doses initiales élevées étaient associées à une incidence d’effets indésirables plus élevée conduisant aussi à l’arrêt du traitement.
Au cours des études cliniques, les effets indésirables suivants en relation avec le topiramate ont été observés:
Etant donné que le topiramate est le plus souvent administré concomitamment avec d’autres anti-épileptiques, il n’existe pas nécessairement de relation causale entre les effets indésirables et l’administration du topiramate.

Traitement d’appoint de l’épilepsie
Le tableau 1 présente les effets indésirables qui ont été indiqués par ≥1% des patients adultes traités par le topiramate dans les études en double-aveugle contrôlées par un placebo en traitement d’appoint de l’épilepsie. Parmi les effets indésirables signalés par >5% des patients adultes dans les études en double-aveugle contrôlées par un placebo pour le traitement d’appoint de l’épilepsie à la posologie recommandée 200–400 mg, figuraient (par ordre de fréquence décroissante): somnolence, obnubilation, abattement/fatigue, irritabilité, perte de poids, ralentissement des fonctions intellectuelles, paresthésies, diplopie, troubles de la coordination, nausée, nystagmus, léthargie, anorexie, troubles de l’élocution, vision trouble, diminution de l’appétit, troubles de la mémoire et diarrhée.

Tableau 1: Effets indésirables mentionnés par ≥1% des patients adultes traités par le topiramate dans les études en double-aveugle contrôlées par un placebo en traitement d’appoint de l’épilepsie

Système/Classe   Topiramate   Topiramate    Placebo 
d’organes        200–400 mg/  600–1000 mg/          
                 jour         jour                  
                 (n= 354)     (n= 437)      (n= 382)
Effet            %            %             %       
indésirable                                         
----------------------------------------------------
Troubles du métabolisme et de la nutrition          
Anorexie         5,4          6,2           1,8     
Diminution de    5,1          8,7           3,7     
 l’appétit                                          
----------------------------------------------------
Troubles psychiatriques                             
Ralentissement   8,2          19,5          3,1     
 des fonctions                                      
 intellectuelles                                    
Trouble de la    4,5          9,4           1,6     
 capacité à                                         
 s’exprimer                                         
 oralement                                          
Confusion        3,1          5,0           0,8     
Dépression       3,1          11,7          3,4     
Troubles du      3,1          6,4           4,5     
 sommeil                                            
Agressivité      2,8          3,2           1,8     
Agitation        1,7          2,3           1,3     
Colère           1,7          2,1           0,5     
Anxiété          1,7          6,6           2,9     
Désorientation   1,7          3,2           1,0     
Humeur changée   1,7          4,6           1,0     
----------------------------------------------------
Troubles du système nerveux                         
Somnolence       17,8         17,4          8,4     
Obnubilation     16,4         34,1          13,6    
Paresthésies     8,2          17,2          3,7     
Troubles de la   7,1          11,4          4,2     
 coordination                                       
Nystagmus        6,2          11,7          6,8     
Léthargie        5,6          8,0           2,1     
Troubles de      5,4          6,2           1,0     
 l’élocution                                        
Troubles de la   5,1          10,8          1,8     
 mémoire                                            
Troubles de      4,5          11,9          1,8     
 l’attention                                        
Tremor           4,0          9,4           5,0     
Amnésie          3,4          5,3           1,0     
Troubles de      3,4          3,9           2,4     
 l’équilibre                                        
Hypoesthésie     3,1          5,9           1,0     
Tremblement      3,1          4,8           2,9     
 intentionnel                                       
Troubles du goût 1,4          4,3           0,8     
Perturbation     1,4          5,0           1,3     
 intellectuelle                                     
Troubles du      1,1          2,7           0,5     
 langage                                            
----------------------------------------------------
Troubles oculaires                                  
Diplopie         7,3          12,1          5,0     
Vision trouble   5,4          8,9           2,4     
Troubles de la   2,0          1,4           0,3     
 vision                                             
----------------------------------------------------
Troubles gastro-intestinaux                         
Nausée           6,8          15,1          8,4     
Diarrhée         5,1          14,0          5,2     
Douleurs         3,7          3,9           2,1     
 abdominales                                        
Constipation     3,7          3,2           1,8     
Troubles         3,1          3,2           1,3     
 gastriques                                         
Dyspepsie        2,3          3,0           2,1     
Sécheresse de    1,7          3,7           0,3     
 la bouche                                          
Douleurs         1,1          2,7           0,8     
 ventrales                                          
----------------------------------------------------
Troubles musculosquelettiques, du tissu             
conjonctif et des os                                
Myalgie          2,0          2,5           1,3     
Crampes          1,7          2,1           0,8     
 musculaires                                        
Douleurs thora-  1,1          1,8           0,3     
 ciques musculo-                                    
 squelettiques                                      
----------------------------------------------------
Troubles généraux et accidents liés au site         
d’administration                                    
Abattement/      13,0         30,7          11,8    
 Fatigue                                            
Irritabilité     9,3          14,6          3,7     
Asthénie         3,4          3,0           1,8     
Trouble de la    1,4          2,5           1,3     
 marche                                             
----------------------------------------------------
Investigations                                      
Perte de poids   9,0          11,9          4,2     

Données des études en double-aveugle contrôlées par un placebo en traitement d’appoint de l’épilepsie chez les patients pédiatriques
Le tableau 2 présente les effets indésirables indiqués par >2% des patients pédiatriques (2 à 16 ans) traités par le topiramate dans les études en double-aveugle contrôlées par un placebo en traitement d’appoint de l’épilepsie. Parmi les effets indésirables ayant une incidence >5% dans le domaine posologique recommandé (5–9 mg/kg/jour), figuraient (par ordre de fréquence décroissante): diminution de l’appétit, abattement/fatigue, somnolence, léthargie, irritabilité, troubles de l’attention, perte de poids, agressivité, exanthème, troubles du comportement, anorexie, troubles de l’équilibre et constipation.

Tableau 2: Effets indésirables signalés par ≥2% des patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études en double-aveugle contrôlées par un placebo en traitement d’appoint de l’épilepsie

Système/classe d’organes      Topiramate    Placebo 
                              (n= 104)      (n= 102)
Effet indésirable             %             %       
----------------------------------------------------
Troubles du métabolisme et de la nutrition          
Diminution de l’appétit       19,2          12,7    
Anorexie                      5,8           1,0     
----------------------------------------------------
Troubles psychiatriques                             
Agressivité                   8,7           6,9     
Troubles du comportement      5,8           3,9     
Confusion                     2,9           2,0     
Altération de l’humeur        2,9           2,0     
----------------------------------------------------
Troubles du système nerveux                         
Somnolence                    15,4          6,9     
Léthargie                     13,5          8,8     
Troubles de l’attention       10,6          2,0     
Troubles de l’équilibre       5,8           2,0     
Obnubilation                  4,8           2,9     
Troubles de la mémoire        3,8           1,0     
----------------------------------------------------
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux 
Saignements de nez            4,8           1,0     
----------------------------------------------------
Troubles gastro-intestinaux                         
Constipation                  5,8           4,9     
----------------------------------------------------
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés         
Exanthème                     6,7           5,9     
----------------------------------------------------
Troubles généraux et accidents liés au site         
d’administration                                    
Abattement/Fatigue            16,3          4,9     
Irritabilité                  11,5          8,8     
Trouble de la marche          4,8           2,0     
----------------------------------------------------
Investigations                                      
Perte de poids                9,6           1,0     

Epilepsie – Monothérapie
D’un point de vue qualitatif, les effets indésirables observés sous monothérapie ou sous traitement d’appoint étaient comparables. A l’exception des paresthésies et de l’abattement/fatigue, l’incidence de ces effets indésirables était identique ou inférieure au cours des études sur la monothérapie.

Adultes
Au cours des études cliniques en double aveugle, les effets indésirables cliniquement pertinents suivants ont été observés:

Troubles du métabolisme
Très fréquent: perte de poids.

Troubles du système nerveux central
Très fréquents: anorexie (13%), somnolence, paresthésies (63%), céphalées (25%), abattement/fatigue (33%), vertiges (25%).

Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: nausées (25%).

Données provenant des études en double-aveugle contrôlées par un placebo en monothérapie de l’épilepsie chez les adultes
Le tableau 3 présente les effets indésirables indiqués par ≥1% des patients adultes traités par le topiramate dans les études en double-aveugle contrôlées par un placebo pour la monothérapie de l’épilepsie. Parmi les effets indésirables présentant une incidence >5% à la dose recommandée (400 mg/jour), figuraient (par ordre de fréquence décroissante): paresthésies, perte de poids, abattement/fatigue, anorexie, dépression, troubles de la mémoire, anxiété, diarrhées, asthénie, troubles du goût et hypoesthésie.

Tableau 3: Effets indésirables mentionnés par ≥1% des patients adultes traités par le topiramate au cours des études en double-aveugle contrôlées par un placebo sur le traitement de l’épilepsie par monothérapie

Système/classe d’organes     Topiramate  Topiramate 
                             50 mg/jour  400 mg/jour
                             (n= 257)    (n= 153)   
Evénement indésirable        %           %          
----------------------------------------------------
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique  
Anémie                       0,8         2,0        
----------------------------------------------------
Troubles du métabolisme et de la nutrition          
Anorexie                     3,5         12,4       
Diminution de l’appétit      2,3         2,6        
----------------------------------------------------
Troubles psychiatriques                             
Dépression                   4,3         8,5        
Anxiété                      3,9         6,5        
Ralentissement des fonctions 2,3         4,6        
 intellectuelles                                    
Trouble de la capacité à     3,5         4,6        
 s’exprimer verbalement                             
Humeur dépressive            0,8         2,6        
Altération de l’humeur       0,4         2,0        
Fluctuations d’humeur        1,6         2,0        
----------------------------------------------------
Troubles du système nerveux                         
Paresthésies                 18,7        40,5       
Troubles de la mémoire       1,2         7,2        
Troubles du goût             2,3         5,9        
Hypoestésie                  4,3         5,2        
Troubles de l’équilibre      1,6         3,3        
Troubles de l’élocution      1,6         2,6        
Troubles cognitifs           0,4         2,0        
Léthargie                    1,2         2,0        
Perturbation intellectuelle  0,8         2,0        
Ralentissement psycho-moteur 0           2,0        
Sédation                     0           1,3        
Pertes dans le champ visuel  0,4         1,3        
----------------------------------------------------
Troubles oculaires                                  
Oeil sec                     0           1,3        
----------------------------------------------------
Troubles de l’oreille et du conduit auditif         
Douleurs auriculaires        0           1,3        
Tinnitus                     1,6         1,3        
----------------------------------------------------
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux 
Dyspnée                      1,2         2,0        
Rhume                        0           1,3        
----------------------------------------------------
Troubles gastro-intestinaux                         
Diarrhée                     5,4         6,5        
Paresthésies orales          1,2         3,3        
Sécheresse de la bouche      0,4         2,6        
Gastrite                     0,8         2,6        
Douleurs ventrales           1,2         2,0        
Reflux gastro-oesophagien    0,4         2,0        
Saignement des gencives      0           1,3        
----------------------------------------------------
Troubles cutanés et du tissu sous-cutané            
Exanthème                    0,4         3,9        
Chute de cheveux             1,6         3,3        
Prurit                       0,4         3,3        
Hypoesthésie dans le visage  0,4         2,0        
Prurit généralisé            0           1,3        
----------------------------------------------------
Troubles musculosquelettiques, du tissu             
conjonctif et des os                                
Crampes musculaires          2,7         3,3        
Douleurs articulaires        1,9         2,0        
Myoclonies                   0,4         1,3        
----------------------------------------------------
Troubles rénaux et urinaires                        
Néphrolithiase               0           2,6        
Dysurie                      0,8         2,0        
Pollakiurie                  0,8         2,0        
----------------------------------------------------
Troubles des organes de reproduction et des seins   
Dysfonctionnement érectile   0,8         1,3        
----------------------------------------------------
Troubles généraux et accidents liés au site         
d’administration                                    
Abattement/fatigue           15,2        14,4       
Asthénie                     3,5         5,9        
Irritabilité                 3,1         3,3        
----------------------------------------------------
Investigations                                      
Perte de poids               7,0         17,0       

Enfants
Lors d’études cliniques menées en double-aveugle les effets secondaires d’une importance cliniques suivantes ont été observés chez les enfants traité par topiramate d’une incidence de ≥10%: céphalées, abattement/fatigue, anorexie et somnolence.

Données provenant des études en double-aveugle contrôlées par un placebo en monothérapie de l’épilepsie chez les patients pédiatriques
Le tableau 4 présente les effets indésirables signalés par ≥2% des patients pédiatriques (10–16 ans) traités par le topiramate dans les études en double-aveugle contrôlées par un placebo en monothérapie de l’épilepsie. Parmi les effets indésirables présentant une incidence >5% à la dose recommandée (400 mg/jour), figuraient (par ordre de fréquence décroissante): perte de poids, paresthésies, diarrhée, troubles de l’attention, pyrexie et alopécie.

Tableau 4: Effets indésirables signalés par ≥2% des patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études en double-aveugle contrôlées par un placebo en monothérapie de l’épilepsie

Système/classe d’organes     Topiramate  Topiramate 
                             50 mg/jour  400 mg/jour
                             (n= 77)     (n= 63)    
Evénement indésirable        %           %          
----------------------------------------------------
Troubles du métabolisme et de la nutrition          
Diminution de l’appétit      1,3         4,8        
----------------------------------------------------
Troubles psychiatriques                             
Ralentissement des fonctions 0           4,8        
 intellectuelles                                    
Altération de l’humeur       1,3         4,8        
Dépression                   0           3,2        
----------------------------------------------------
Troubles du système nerveux                         
Paresthésies                 3,9         15,9       
Troubles de l’attention      3,9         7,9        
----------------------------------------------------
Troubles de l’oreille et du conduit auditif         
Vertigo                      0           3,2        
----------------------------------------------------
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux 
Saignements de nez           0           3,2        
----------------------------------------------------
Troubles gastro-intestinaux                         
Diarrhée                     3,9         9,5        
Vomissements                 3,9         4,8        
----------------------------------------------------
Troubles cutanés et du tissu sous-cutané            
Chute de cheveux             0           6,3        
----------------------------------------------------
Troubles généraux et accidents liés au site         
d’administration                                    
Pyrexie                      0           6,3        
Asthénie                     0           4,8        
----------------------------------------------------
Investigations                                      
Perte de poids               7,8         20,6       
----------------------------------------------------
Troubles sociaux                                    
Troubles de l’apprentissage  0           3,2        

Migraine
Parmi les effets indésirables présentant une incidence >5% à la dose recommandée, figuraient (par ordre de fréquence décroissante): paresthésies, abattement/fatigue, nausée, diarrhée, perte de poids, troubles du goût, anorexie, diminution de l’appétit, troubles du sommeil, hypoesthésie, troubles de l’attention, anxiété, somnolence et trouble de la capacité à s’exprimer verbalement.
Les patients sous topiramate ont présenté des modifications du poids corporel dont les valeurs moyennes en pourcent étaient doses-dépendantes. Chez les patients du groupe placebo, de telles variations du poids corporel n’ont pas été constatées. En moyenne, les variations du poids dans le groupe placebo étaient de 0,0% et dans les groupes avec 50, 100 et 200 mg de topiramate respectivement de –2,3%, de –3,2% et de –3,8%.
Le tableau 5 présente les effets indésirables mentionnés par ≥1% des patients adultes traités par topiramate dans les études en double-aveugle contrôlées par un placebo pour la prophylaxie de la migraine.

Tableau 5: Effets secondaires signalés par ≥1% des patients adultes traités par le topiramate dans les études en double-aveugle contrôlées par un placebo pour la prophylaxie de la migraine

Système/classe d’organe     Topiramate   Topiramate 
                            50 mg/jour   100 mg/jour
                            (n= 227)     (n= 374)   
Evénement indésirable       %            %          
----------------------------------------------------
Troubles du métabolisme et de la nutrition          
Anorexie                    3,5          7,5        
Diminution de l’appétit     5,7          7,0        
----------------------------------------------------
Troubles psychiatriques                             
Troubles du sommeil         4,8          7,0        
Anxiété                     4,0          5,3        
Trouble de la capacité à    6,6          5,1        
 s’exprimer verbalement                             
Dépression                  3,5          4,8        
Humeur dépressive           0,4          2,9        
Confusion                   0,4          1,6        
Fluctuations d’humeur       1,8          1,3        
Labilité affective          0,4          1,1        
Ralentissement des          1,8          1,1        
 fonctions intellectuelles                          
----------------------------------------------------
Troubles du système nerveux                         
Paresthésies                35,7         50,0       
Troubles du goût            15,4         8,0        
Hypoesthésie                5,3          6,7        
Troubles de l’attention     2,6          6,4        
Somnolence                  6,2          5,1        
Troubles de la mémoire      4,0          4,5        
Amnésie                     3,5          2,9        
Tremor                      1,3          1,9        
Troubles de l’équilibre     0,4          1,3        
Perturbation intellectuelle 0,4          1,1        
----------------------------------------------------
Troubles oculaires                                  
Vision trouble              4,0          2,4        
----------------------------------------------------
Troubles de l’oreille et du conduit auditif         
Tinnitus                    0,4          1,3        
----------------------------------------------------
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux 
Dyspnée                     1,3          2,7        
Saignements de nez          0,4          1,1        
----------------------------------------------------
Troubles gastro-intestinaux                         
Nausée                      9,3          13,6       
Diarrhée                    9,3          11,2       
Sécheresse de la bouche     1,8          3,2        
Paresthésies orales         1,3          2,9        
Constipation                1,8          2,1        
Ballonnements               0            1,3        
Troubles gastriques         2,2          1,3        
Reflux gastro-oesophagien   0,4          1,1        
----------------------------------------------------
Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif  
et des os                                           
Myoclonies                  1,8          1,3        
----------------------------------------------------
Troubles généraux et accidents liés au              
site d’administration                               
Abattement/Fatigue          15,0         15,2       
Asthénie                    0,9          2,1        
Irritabilité                3,1          1,9        
Soif                        1,3          1,6        
----------------------------------------------------
Investigations                                      
Perte de poids              5,3          9,1        

Système/classe d’organe       Topiramate   Placebo  
                              200 mg/jour           
                              (n= 501)     (n= 436) 
Evénement indésirable         %            %        
----------------------------------------------------
Troubles du métabolisme et de la nutrition          
Anorexie                      7,2          3,0      
Diminution de l’appétit       6,8          3,0      
----------------------------------------------------
Troubles psychiatriques                             
Troubles du sommeil           5,6          3,9      
Anxiété                       5,0          1,8      
Trouble de la capacité à      5,2          1,4      
 s’exprimer verbalement                             
Dépression                    7,4          4,1      
Humeur dépressive             2,0          0,9      
Confusion                     2,0          1,1      
Fluctuations d’humeur         1,0          0,2      
Labilité affective            0,2          0,2      
Ralentissement des            3,4          1,4      
 fonctions intellectuelles                          
----------------------------------------------------
Troubles du système nerveux                         
Paresthésies                  48,5         5,0      
Troubles du goût              12,6         0,9      
Hypoesthésie                  7,4          1,4      
Troubles de l’attention       9,2          2,3      
Somnolence                    6,8          3,0      
Troubles de la mémoire        6,2          1,6      
Amnésie                       5,2          0,5      
Tremor                        2,4          1,4      
Troubles de l’équilibre       0,4          0        
Perturbation intellectuelle   1,8          0,9      
----------------------------------------------------
Troubles oculaires                                  
Vision trouble                4,4          2,5      
----------------------------------------------------
Troubles de l’oreille et du conduit auditif         
Tinnitus                      1,6          0,7      
----------------------------------------------------
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux 
Dyspnée                       1,6          1,4      
Saignements de nez            0,6          0,5      
----------------------------------------------------
Troubles gastro-intestinaux                         
Nausée                        14,6         8,3      
Diarrhée                      10,0         4,4      
Sécheresse de la bouche       5,0          2,5      
Paresthésies orales           1,6          0,5      
Constipation                  1,8          1,4      
Ballonnements                 0,2          0,2      
Troubles gastriques           1,0          0,2      
Reflux gastro-oesophagien     1,2          0,5      
----------------------------------------------------
Troubles musculosquelettiques, du tissu             
conjonctif et des os                                
Myoclonies                    1,8          0,7      
----------------------------------------------------
Troubles généraux et accidents liés au site         
d’administration                                    
Abattement/Fatigue            19,2         11,2     
Asthénie                      2,6          0,5      
Irritabilité                  2,4          0,9      
Soif                          1,0          0,5      
----------------------------------------------------
Investigations                                      
Perte de poids                10,8         1,4      

Données provenant d’autres études cliniques
Ci-dessous sont listés les effets indésirables rapportés par <1% des patients adultes traités par le topiramate dans les études cliniques en double-aveugle contrôlées par un placebo. Y sont également présentés les effets indésirables signalés, à quelque fréquence que ce soit, par les patients adultes traités par le topiramate dans les études cliniques en ouvert.

Effets indésirables rapportés par <1% des patients adultes traités par le topiramate au cours d’études cliniques en double aveugle contrôlées par un placebo, ou rapportés par des patients adultes traités par le topiramate au cours d’études cliniques en ouvert, quelle que soit la fréquence de ces effets indésirables
Leucopénie, lymphadénopathie, thrombocytopénie.

Troubles du système immunitaire
Hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Acidose hyperchlorémique, hypokaliémie, augmentation de l’appétit, acidose métabolique, polydipsie.

Troubles psychiatriques
Troubles du comportement, anorgasmie, apathie, pleurs, distraction, trouble de l’excitation sexuelle, bégaiement, réveil matinal précoce, humeur exaltée, euphorie, émoussement affectif, hallucinations, hallucinations auditives, hallucinations visuelles, hypomanie, troubles de l’endormissement, manque d’expressions verbales spontanées, diminution de la libido, indifférence, perte de la libido, manie, troubles de la continuité du sommeil, diminution de la sensation d’orgasme, attaques de panique, troubles paniques, réaction de panique, paranoïa, persévération, troubles de la lecture, agitation, troubles du sommeil, idées suicidaires, tentative de suicide, tristesse, pensée anormale.

Troubles du système nerveux
Perte du sens du goût, akinésie, anosmie, aphasie, sensation de brûlure, syndrome cérébelleux, troubles du rythme circadien du sommeil, maladresse, limitation de la conscience, vertige orthostatique, salivation, dysesthésie, trouble de l’écriture, dyskinésie, dysphasie, tremblement essentiel, fourmillements, hyperesthésie, hypersomnie, diminution de la sensation de goût, hypokinésie, hypo-osmie, neuropathie périphérique, trouble de la perception olfactive, mauvaise qualité de sommeil, présyncope, langage répétitif, troubles sensoriels, perte de la perception sensorielle, stupeur, syncope, insensibilité aux stimuli.

Troubles oculaires
Troubles de l’accommodation, trouble de la perception de la profondeur, amblyopie, blépharospasme, cécité transitoire, cécité unilatérale, glaucome, augmentation du flux lacrymal, mydriase, héméralopie, photopsie, presbytie, scotome scintillant, scotome, réduction de l’acuité visuelle.

Troubles de l’oreille et du conduit auditif
Surdité, surdité neurosensorielle, surdité unilatérale, troubles de l’oreille, troubles auditifs.

Troubles cardiaques
Bradycardie, bradycardie sinusale, palpitations.

Troubles vasculaires
Rougeur cutanée (flush), bouffées de chaleur, hypotension orthostatique, syndrome de Raynaud.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Dysphonie, dyspnée d’effort, nez bouché, hypersécrétion paranasale des sinus.

Troubles gastro-intestinaux
Troubles abdominaux, douleurs hypogastriques, sensibilité abdominale, mauvaise haleine, troubles épigastriques, flatulences, glossodynie, hypoesthésie orale, douleurs buccales, salivation excessive.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Anhidrose, dermatite allergique, érythème, exanthème maculeux, changement de coloration de la peau, odeur cutanée anormale, gonflement du visage, urticaire, urticaire localisé.

Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
Douleurs latérales, épuisement musculaire, faiblesse musculaire, raideur musculosquelettique.

Troubles rénaux et urinaires
Calcul urétéral, calculs dans les voies urinaires, hématurie, incontinence, incontinence d’urgence, colique néphrétique, douleurs rénales, incontinence urinaire.

Troubles des organes de reproduction et des seins
Troubles sexuels fonctionnels.

Troubles généraux
Oedème facial, sensation d’anormalité, impression d’ébriété, sentiment de ne pas pouvoir rester en place, sensation d’être malade, sensation de froid périphérique, lourdeur.

Investigations
Diminution de la concentration de bicarbonate, présence de cristaux urinaires, test de la marche en tandem anormal, diminution de la numération leucocytaire.
Ci-dessous sont listés les effets indésirables rapportés par <2% des patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études cliniques en double-aveugle contrôlées par un placebo. Y sont également présentés les effets indésirables signalés, à quelque fréquence que ce soit, par les patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études cliniques en ouvert.

Effets indésirables rapportés par <2% des patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études cliniques en double-aveugle contrôlées par un placebo. Y sont également présentés les effets indésirables signalés, à quelque fréquence que ce soit, par les patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études cliniques en ouvert
Eosinophilie, leucopénie, lymphadénopathie, thrombocytopénie.

Troubles du système immunitaire
Hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Acidose hyperchlorémique, hypokaliémie, augmentation de l’appétit.

Troubles psychiatriques
Colère, apathie, pleurs, distraction, trouble de la capacité à s’exprimer verbalement, difficultés d’endormissement, insomnie, troubles de la continuité du sommeil, fluctuations d’humeur, persévération, troubles du sommeil, idées suicidaires, tentative de suicide.

Troubles du système nerveux
Troubles du rythme circadien du sommeil, troubles de l’élocution, troubles du goût, hypoesthésie, perturbation mentale, nystagmus, troubles de l’odorat, mauvaise qualité du sommeil, hyperactivité psychomotrice, ralentissement psychomoteur, syncope, tremblements.

Troubles oculaires
Diplopie, augmentation du flux lacrymal, vision trouble.

Troubles de l’oreille et du conduit auditif
Douleurs auriculaires.

Troubles cardiaques
Palpitations, bradycardie sinusale.

Troubles vasculaires
Hypotension orthostatique.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Nez bouché, hypersécrétion des sinus, rhume.

Troubles gastro-intestinaux
Troubles abdominaux, douleurs abdominales, sécheresse de la bouche, flatulence, gastrite, reflux gastro-oesophagien, saignement des gencives, glossodynie, paresthésies orales, troubles gastriques.

Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
Douleurs articulaires, raideur musculosquelettique, myalgie.

Troubles rénaux et urinaires
Incontinence, incontinence d’urgence, pollakiurie.

Troubles généraux
Sentiment d’anormalité, hyperthermie, sensation d’être malade, lourdeur.

Examens de laboratoire
Au cours des études cliniques, une diminution de la concentration sérique en bicarbonates de 4 mmol/l en moyenne a été observée en relation avec l’administration de topiramate (voir «Mises en garde et précautions»).
Au cours d’études en double aveugle, une hypokaliémie, définie comme une diminution du taux sérique de potassium à moins de 3,5 mmol/l, a été observée chez 0,4% des patients traités par du topiramate et chez 0,1% de ceux ayant reçu un placebo.

Expériences acquises après introduction sur le marché
Outre les effets indésirables apparus au cours des études cliniques sur le topiramate, les effets indésirables suivants ont été rapportés par des patients du monde entier ayant reçu du topiramate après son autorisation de mise sur le marché.
Ci-dessous sont listés les effets indésirables qui sont apparus pour la première fois après l’introduction de topiramate sur le marché. Les données concernant les fréquences de survenue correspondent à la convention suivante:
Très fréquents ≥1/10, fréquents ≥1/100 à <1/10, occasionnels ≥1/1000 à <1/100, rares ≥1/10’000 à 1/1000, très rares <1/10’000, y compris cas isolés.
Ci-dessous, les effets indésirables sont listés selon leur catégorie de fréquence d`après les rapports spontanés.

Effets indésirables apparus après l’introduction du topiramate sur le marché, par catégories de fréquence estimée d’après les rapports spontanés
Très rares: rhinopharyngite.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Très rares: neutropénie.

Troubles du système immunitaire
Très rares: oedème allergique.
Très rares: oedème conjonctival.

Troubles psychiatriques
Très rares: désespoir.

Troubles oculaires
Très rares: perceptions oculaires anormales.
Très rares: glaucome à angle fermé.
Très rares: trouble du mouvement oculaire.
Très rares: oedème de la paupière.
Très rares: myopie, maculopathie.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Très rares: erythème multiforme.
Très rares: oedème périorbital.
Très rares: syndrome de Stevens-Johnson.
Très rares: nécrolyse épidermique toxique.

Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
Très rares: gonflement articulaire.
Très rares: troubles dans les extrémités.

Troubles rénaux et urinaires
Très rares: acidose tubulaire rénale.

Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Très rares: oedème généralisé.
Très rares: symptômes grippaux.

Investigations
Très rares: prise de poids.

Surdosage

Des cas de surdosage de topiramate ont été rapportés. Les symptômes observés regroupaient convulsions, somnolence, troubles de l’élocution, vision floue, diplopie, perturbation mentale, léthargie, troubles de la coordination, stupeur, hypotonie, douleurs épigastriques, excitation, étourdissements et dépression. Dans la majorité des cas, aucune conséquence clinique grave n’a été observée. Toutefois, des cas de décès ont été rapportés en rapport avec des surdosages de plusieurs médicaments, dont le topiramate. Un surdosage de topiramate peut conduire à une acidose métabolique sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
Le surdosage le plus élevé rapporté dans le cas du topiramate était compris entre 96 et 110 g, le patient ayant présenté un coma ayant persisté de 20 à 24 heures suivi d’un rétablissement complet après 3 à 4 jour.

Traitement
En cas de surdosage aigu de topiramate, vider immédiatement l’estomac en procédant à un lavage gastrique ou en induisant les vomissements, si la prise est récente. Des tests in vitro ont montré que le charbon activé absorbe le topiramate. L’hémodialyse est une méthode adéquate pour éliminer le topiramate de l’organisme. Veiller à une bonne hydratation du patient.

Propriétés/Effets

Code ATC: N03AX11
Le topiramate est classé sous les monosaccharides sulfamate-substitués. Trois propriétés pharmacologiques qui contribuent vraisemblablement à son effet anticonvulsivant, ont été établies:
Le topiramate diminue quantitativement la production du potentiel d’action. Lorsque les neurones sont soumises à une dépolarisation soutenue, le topiramate diminue le nombre de potentiels d’action déclenchés. Cet effet indique une activité sur les canaux sodium voltage-dépendants («state dependent»).
Le topiramate augmente nettement l’activité du GABA sur certains récepteurs GABA, mais n’influence apparemment pas l’effet du N-méthyl-D-aspartate (NMDA) au niveau du sous-type de récepteur NMDA.
Le topiramate antagonise faiblement l’activité excitatrice du glutamate au niveau des sous-types kaïnate/AMPA des récepteurs glutaminergiques.
En outre, le topiramate inhibe certains isoenzymes de l’anhydrase carbonique. Cet effet pharmacologique est beaucoup plus faible que celui de l’acétazolamide, inhibiteur connu de l’anhydrase carbonique, et n’est pas considéré comme composant d’intérêt principal de l’effet anti-épileptique du topiramate.

Efficacité clinique
Les résultats des études cliniques prouvent l’efficacité du topiramate en monothérapie dans l’épilepsie chez les adultes et les enfants (âgés de 6 ans et plus) et en traitement adjuvant chez les adultes et les enfants (âgés de 2 à 16 ans) dans le traitement des crises partielles, des crises tonico-cloniques généralisées primaires et dans le syndrôme de Lennox-Gastaut chez les patients âgés de 2 ans et plus.

1. Epilepsie – Traitement d’appoint
L’efficacité du topiramate comme traitement d’appoint chez l’adulte atteint de crises partielles a été montrée dans cinq études multicentriques randomisées, menées en double-aveugle et contrôlées par un placebo. Deux études ont comparé diverses posologies du topiramate et un placebo, trois études ont comparé un dosage avec un placebo. Les patients inclus dans ces études avaient des antécédents de crises partielles avec ou sans crises secondaires généralisées.
En plus du topiramate ou du placebo, les patients pouvaient prendre dans ces études au maximum deux antiépileptiques. Dans toutes les études les patients ont été amenés progressivement aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d’accompagnement pendant une phase initiale de 4 à 12 semaines. Les patients qui pendant la phase initiale avaient un nombre minimal préalablement spécifié de crises partielles avec ou sans généralisation secondaire (12 crises pour la phase initiale de 12 semaines, 8 crises pour la phase initiale de 8 semaines et 3 crises pour la phase initiale de 4 semaines) ont été attribués par randomisation à prendre un placebo ou une dose fixée de topiramate en plus de leurs autres antiépileptiques.
La phase en double aveugle du traitement a commencé après la randomisation. Les patients ont reçu comme dose initiale 100 mg de topiramate par jour; la dose a été ensuite augmentée, à intervalles d’une ou deux semaines, par paliers de 100 ou 200 mg/jour jusqu’à obtention de la dose à atteindre, sauf lorsqu’une augmentation était impossible pour cause d’intolérance. Après la phase d’ajustement de la dose, les patients ont commencé la phase de stabilisation de 4, 8 ou 12 semaines. Le nombre des patients attribués par randomisation aux diverses doses et les valeurs moyennes et médianes des doses effectives dans la phase d’ajustement sont représentés dans le tableau 6.

Patients pédiatriques de 2 à 16 ans atteints de crises partielles
L’efficacité du topiramate comme traitement d’appoint chez le patient pédiatrique âgé de 2 à 16 ans et atteint de crises partielles a été montrée dans une étude multicentrique randomisée, menée en double-aveugle et contrôlée par un placebo. Dans cette étude on a enrôlé des patients qui avaient eu dans le passé des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.
En plus du topiramate ou du placebo les patients pouvaient prendre, dans cette étude, au maximum deux antiépileptiques. Les patients ont été amenés aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d’accompagnement pendant une période initiale de 8 semaines. Les patients qui avaient eu au moins six crises partielles avec ou sans généralisation secondaire dans la phase initiale ont été randomisés pour prendre le placebo ou le topiramate en plus de leurs autres antiépileptiques.
La phase en double aveugle du traitement a commencé après la randomisation. La dose initiale de topiramate était de 25 ou 50 mg/jour; cette dose a été augmentée à intervalles de deux semaines par paliers de 25 à 150 mg/jour jusqu’à obtention de la dose à atteindre de 125, 175, 225 ou 400 mg/jour, selon le poids des patients, de façon à ce que à la fin une dose journalière d’environ 6 mg/kg soit administrée, sauf si l’augmentation n’était pas possible en raison d’une intolérance. Après l’ajustement de la dose une phase de stabilisation de 8 semaines a suivi.

Etudes contrôlées chez les patients atteints de crises tonico-cloniques primaires généralisées
L’efficacité du topiramate comme traitement d’appoint pour les patients âgés de 2 ans et plus dans les crises tonico-cloniques primaires généralisées a été montrée dans deux études multicentriques randomisées, menées en double-aveugle, dans lesquelles un dosage de topiramate était comparé au placebo.
En plus du topiramate ou du placebo les patients pouvaient prendre, dans cette étude, au maximum deux antiépileptiques. Les patients ont été amenés aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d’accompagnement pendant une période initiale de 8 semaines. Les patients qui avaient eu au moins trois crises tonico-cloniques généralisées primaires dans la phase initiale ont été randomisés pour prendre soit un placebo, soit le topiramate en plus de leurs autres antiépileptiques.
La phase en double aveugle du traitement a commencé après la randomisation. Au début les patients ont reçu pendant 4 semaines 50 mg de topiramate par jour; cette dose a été augmentée à intervalles de deux semaines par paliers de 50 à 150 mg/jour jusqu’à obtention de la dose à atteindre de 175, 225 ou 400 mg/jour, selon le poids des patients, de façon à ce que à la fin une dose journalière d’environ 6 mg/kg soit administrée, sauf si l’augmentation n’était pas possible en raison d’une intolérance. Après l’ajustement de la dose une phase de stabilisation de 12 semaines a suivi.

Etudes contrôlées chez les patients atteints du syndrome de Lennox-Gastaut
L’efficacité du topiramate comme traitement d’appoint dans les crises liées au syndrome de Lennox-Gastaut a été montrée dans une étude multicentrique randomisée, menée en double-aveugle et contrôlée par un placebo. Un dosage du topiramate a été comparé au placebo chez l’enfant de 2 ans et plus.
En plus du topiramate ou du placebo les patients pouvaient prendre, dans cette étude, au maximum deux antiépileptiques. Les patients qui, avant de participer à l’étude, avaient au moins 60 crises par mois ont été amenés aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d’accompagnement au cours d’une phase initiale de 4 semaines. Après la phase initiale, les patients ont été randomisés pour prendre soit le placebo soit le topiramate en plus de leurs autres antiépileptiques. On a commencé par une dose de topiramate de 1 mg/kg par jour pendant une semaine; cette dose a été portée à 3 mg/kg/jour la semaine suivante et enfin à 6 mg/kg/jour. Après l’ajustement de la dose une phase de stabilisation de 8 semaines a suivi. Les critères principaux d’efficacité étaient la diminution en pourcentage des «drop attacks» et une évaluation globale de la gravité des crises par les parents.
Dans toutes les études sur le traitement d’appoint, la réduction de la fréquence des crises a été mesurée pendant toute la phase en double-aveugle par rapport aux valeurs initiales. La réduction moyenne en pourcents de la fréquence des crises et les taux de réponse (pourcentage des patients ayant une réduction de 50% au moins) par groupe de traitement et par étude sont indiqués dans le tableau 6. Dans l’étude sur le syndrome de Lennox-Gastaut une amélioration globale de la gravité des crises a également été évaluée.

Tableau 6: Données sur l’efficacité issues des études menées en double-aveugle et contrôlées par un placebo dans le traitement de l’épilepsie par le topiramate comme traitement d’appoint

                                Dose cible (mg/jour)
Proto- Résultats       Placebo  200    400    600   
cole   Efficacité                                   
----------------------------------------------------
Crises partielles                                   
Etudes chez les adultes                             
YD     N               45       45     45     46    
       % réduction     11,6     27,2¹  47,5²  44,7³ 
       moyenne de la                                
       fréquence des                                
       crises                                       
       % répondeurs    18       24     44¹¹   46¹¹  
----------------------------------------------------
YE     N               47       –      –      48    
       % réduction     1,7      –      –      40,8³ 
       moyenne de la                                
       fréquence des                                
       crises                                       
       % répondeurs    9        –      –      40³   
----------------------------------------------------
Y1     N               24       –      23     –     
       % réduction     1,1      –      40,7¹² –     
       moyenne de la                                
       fréquence des                                
       crises                                       
       % répondeurs    8        –      35¹¹   –     
----------------------------------------------------
Y2     N               30       –      –      30    
       % réduction     –12,2    –      –      46,4¹³
       moyenne de la                                
       fréquence des                                
       crises                                       
       % répondeurs    10       –      –      47³   
----------------------------------------------------
Y3     N               28       –      –      –     
       % réduction     –20,6    –      –      –     
       moyenne de la                                
       fréquence des                                
       crises                                       
       % répondeurs    0        –      –      –     
----------------------------------------------------
Etudes chez les enfants                             
YP     N               45       –      –      –     
       % réduction     10,5     –      –      –     
       moyenne de la                                
       fréquence des                                
       crises                                       
       % répondeurs    20       –      –      –     
----------------------------------------------------
••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••
Crises tonico-cloniques                             
primaires généralisées*¹                            
YTC    N               40       –      –      –     
       % réduction     9,0      –      –      –     
       moyenne de la                                
       fréquence des                                
       crises                                       
       % répondeurs    20       –      –      –     
----------------------------------------------------
YTCE   N               40       –      –      –     
       % réduction     33,2     –      –      –     
       moyenne de la                                
       fréquence des                                
       crises                                       
       % répondeurs    35       –      –      –     
••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••
----------------------------------------------------
Syndrome de Lennox-Gastaut*²                        
YL     N               49       –      –      –     
       % réduction     –5,1     –      –      –     
       moyenne de la                                
       fréquence des                                
       crises                                       
       % répondeurs    14       –      –      –     
       Amélioration    28       –      –      –     
       de la gravité                                
       des crises*³                                 

                                Dose cible (mg/jour)
Proto- Résultats       Placebo  800    1000   ≅ 6  
cole   Efficacité                             mg/kg/
                                              jour* 
----------------------------------------------------
Crises partielles                                   
Etudes chez les adultes                             
YD     N               45       –      –      –     
       % réduction     11,6     –      –      –     
       moyenne de la                                
       fréquence des                                
       crises                                       
       % répondeurs    18       –      –      –     
----------------------------------------------------
YE     N               47       48     47     –     
       % réduction     1,7      41,0³  36,0³  –     
       moyenne de la                                
       fréquence des                                
       crises                                       
       % répondeurs    9        41³    36¹¹   –     
----------------------------------------------------
Y1     N               24       –      –      –     
       % réduction     1,1      –      -      –     
       moyenne de la                                
       fréquence des                                
       crises                                       
       % répondeurs    8        –      –      –     
----------------------------------------------------
Y2     N               30       –      –      –     
       % réduction     –12,2    –      –      –     
       moyenne de la                                
       fréquence des                                
       crises                                       
       % répondeurs    10       –      –      –     
----------------------------------------------------
Y3     N               28       28     –      –     
       % réduction     –20,6    24,3³  –      –     
       moyenne de la                                
       fréquence des                                
       crises                                       
       % répondeurs    0        43³    –      –     
----------------------------------------------------
Etudes chez les enfants                             
YP     N               45       –      –      41    
       % réduction     10,5     –      –      33,1¹¹
       moyenne de la                                
       fréquence des                                
       crises                                       
       % répondeurs    20       –      –      39    
----------------------------------------------------
••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••
Crises tonico-cloniques                             
primaires généralisées*¹                            
YTC    N               40       –      –      39    
       % réduction     9,0      –      –      56,7¹¹
       moyenne de la                                
       fréquence des                                
       crises                                       
       % répondeurs    20       –      –      56³   
----------------------------------------------------
YTCE   N               40       –      –      39    
       % réduction     33,2     –      –      57,1¹¹
       moyenne de la                                
       fréquence des                                
       crises                                       
       % répondeurs    35       –      –      54³   
••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••
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Syndrome de Lennox-Gastaut*²                        
YL     N               49       –      –      46    
       % réduction     –5,1     –      –      14,8¹¹
       moyenne de la                                
       fréquence des                                
       crises                                       
       % répondeurs    14       –      –      28²¹  
       Amélioration    28       –      –      52¹¹  
       de la gravité                                
       des crises*³                                 

Comparaisons avec le placebo:
¹ p= 0,080;
² p ≤0,010;
³ p ≤0,001;
¹¹ p ≤0,050;
¹² p= 0,065;
¹³ p ≤0,005;
²¹ p= 0,071;
*¹ % de réduction moyenne et % de répondeurs sont indiqués pour les crises TCPG;
*² % de réduction moyenne et % de répondeurs pour les crises avec chute, c-à-d les crises toniques ou atoniques;
*³ Pourcentage des sujets ayant montré une amélioration minimale, grande ou très grande par rapport à la ligne de départ.
* Pour les protocoles YP, YTC et YTCE, des doses cibles spécifiques au protocole (<9,3 mg/kg/jour) ont été assignées sur la base du poids des sujets pour s’approcher d’une posologie de 6 mg/kg par jour; ces posologies correspondent aux posologies de 125, 175, 225 et 400 mg/jour.
L’analyse des sous-groupes de ces études sur l’efficacité antiépileptique du topiramate n’a révélé aucune différence quant au sexe, à la race, à l’âge, aux fréquences des crises par rapport aux valeurs initiales ou aux antiépileptiques supplémentaires.

2. Epilepsie – Monothérapie
Pour évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi de topiramate en monothérapie, trois études cliniques randomisées, en double-aveugle et avec groupes parallèles ont été menées. Les études YI et EPMN-104 ont étudié la réponse à différentes posologies, au cours desquelles un schéma posologique à dosage bas a été comparé à un schéma à dosage élevé. Dans l’étude EPMN-105, la monothérapie par le topiramate a été comparée à la carbamazépine ou au valproate chez des patients atteints d’une épilepsie nouvellement diagnostiquée.
Dans l’étude YI (étude sur un centre), des patients (n= 48) âgés de 15 à 63 ans, souffrant de crises partielles réfractaires à leur traitement actuel sont passés à une monothérapie par topiramate 100 mg/jour ou 1000 mg/jour. Le groupe à forte dose s’est révélé statistiquement supérieur à celui à faible dose quant aux paramètres d’efficacité. Le but du passage à une monothérapie a été atteinte chez 54% des patients du groupe à forte dose par rapport à 17% dans le groupe à faible dose, la différence entre les doses étant statistiquement significative (p= 0,005). Le temps moyen jusqu’à exclusion était significativement plus long (p= 0,002) dans le groupe à forte dose. L’évaluation générale de la réponse clinique faite par les expérimentateurs et par les patients a indiqué des résultats significativement meilleurs (p ≤0,002) pour le groupe à forte dose.
Dans l’étude EPMN-104, des adultes et des enfants âgés de 6 à 85 ans, atteints d’une épilepsie nouvellement diagnostiquée (n= 252) ont été répartis par randomisation en fonction de leur poids corporel dans le groupe faiblement dosé (25 ou 50 mg/jour) ou dans le groupe fortement dosé (200 ou 500 mg/jour). Au total, 54% du groupe à forte dose et 39% du groupe à faible dose sont restés libres de crises (p= 0,022) pendant la phase double aveugle. Le groupe à forte dose s’est révélé également supérieur au groupe à faible dose quant à la répartition de la fréquence des crises (p= 0,008) et à la différence de temps jusqu’à la première crise au-delà de trois concentrations plasmatiques de topiramate (p= 0,015).
Dans l’étude EPMN-105, des patients âgés de 6 à 84 ans, atteints d’une épilepsie nouvellement diagnostiquée (n= 613) ont reçu par randomisation soit 100 ou 200 mg/jour du topiramate, soit un traitement par un antiépileptique standard (carbamazépine ou valproate). Le topiramate a été au moins aussi efficace que la carbamazépine ou le valproate quant à la réduction des crises; les intervalles de confiance de 95% pour la différence entre les deux groupes de traitement étaient étroits et contenaient zéro – indice qu’aucune différence statistiquement significative n’existe entre les groupes. Les deux groupes de traitement étaient également comparables dans tous les critères d’évaluation concernant le bénéfice clinique et l’efficacité, y compris le temps jusqu’à exclusion, le pourcentage de volontaires sans crises et le temps jusqu’à la première crise.

3. Migraine
Les résultats de 2 essais cliniques multicentriques randomisés, avec groupes parallèles et contrôlés par un placebo (MIGR-001 et MIGR-002), ont montré l’efficacité du topiramate dans le traitement prophylactique des douleurs migraineuses. Le critère d’évaluation principal était la réduction de la fréquence des douleurs migraineuses. Le paramètre d’évaluation était le changement de la fréquence des migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu’à la phase de traitement en double-aveugle dans chaque groupe sous topiramate par comparaison au placebo de la population ITT (Intent-to-treat).
Dans la première étude (MIGR-001), un total de 469 patients a été randomisé et a fourni les données sur l’efficacité. 265 patients ont terminé la phase complète de 26 semaines en double-aveugle. Les posologies journalières moyennes étaient de 47,8 mg/jour, 88,3 mg/jour et 132,1 mg/jour dans les groupes de dose cible pour topiramate 50, 100 et 200 mg/jour.
La fréquence moyenne des douleurs migraineuses pendant la phase initiale était d’environ 5,5 migraines/28 jours et était comparable dans tous les groupes de traitement. Le changement des fréquences moyennes de migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu’à la phase en double-aveugle était de –1,3 dans le groupe de dose cible pour topiramate 50 mg/jour, de –2,1 dans celui de dose cible pour topiramate 100 mg/jour et de –2,2 dans celui de dose cible pour topiramate 200 mg/jour, comparés à –0,8 dans le groupe placebo. Les différences entre les groupes topiramate 100 et topiramate 200 mg/jour versus placebo étaient statistiquement significatives (p <0,001 pour les deux comparaisons).
Dans la deuxième étude (MIGR-002), un total de 468 patients a été randomisé et a fourni des données sur l’efficacité. 265 patients ont terminé la phase complète de 26 semaines en double-aveugle. Les posologies journalières moyennes étaient de 46,5 mg/jour, 85,6 mg/jour et 150,2 mg/jour dans les groupes de dose cible pour topiramate 50, 100 et 200 mg/jour.
La fréquence moyenne des douleurs migraineuses pendant la phase initiale était d’environ 5,5 migraines/28 jours et était comparable dans tous les groupes de traitement. Le changement des fréquences moyennes de migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu’à la phase en double-aveugle était de –1,4 dans le groupe de dose cible pour topiramate 50 mg/jour, de –2,1 dans celui de dose cible pour topiramate 100 mg/jour et de –2,4 dans celui de dose cible pour topiramate 200 mg/jour, comparés à –1,1 dans le groupe placebo. Les différences entre les groupes topiramate 100 et topiramate 200 mg/jour versus placebo étaient statistiquement significatives (p= 0,008 et <0,001).
Dans les deux études, aucune différence apparente n’a été constatée concernant l’effet du traitement à l’intérieur des sous-groupes spécifiques à l’âge ou au sexe.
Dans une étude complémentaire MIGR-003, une baisse de la fréquence mensuelle des périodes de migraine (critère d’évaluation principal) a été observée par rapport à la période initiale sous placebo (–0,8 périodes/mois), la réduction était de –1,6 périodes/mois sous topiramate 100 mg/jour et de –1,1 périodes/mois sous topiramate 200 mg/jour. Ces différences n’étaient pas statistiquement significatives. Comme critère d’évaluation secondaire, topiramate 100 mg/jour et topiramate 200 mg/jour ont été également comparés au témoin actif propanolol 160 mg/jour (–1,6, –1,1, –1,6 périodes/mois). L’étude n’a pas évalué si le témoin actif (propanolol) était meilleur de façon statistiquement significative que le placebo.
Les posologies journalières moyennes étaient de 87,9 mg/jour dans le groupe de dose cible pour topiramate 100 mg/jour, de 124,2 mg/jour dans le groupe de dose cible pour topiramate 200 mg/jour et de 129,6 mg/jour dans le groupe de propanolol 160 mg/jour.
Dans une autre étude CAPSS-155, aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre le topiramate et le placebo quant à l’analyse primaire d’efficacité (changement des fréquences mensuelles d’épisodes migraineux par rapport aux valeurs initiales). Les posologies journalières moyennes étaient de 116,3 mg/jour dans le groupe de dose cible pour topiramate 200 mg/jour.

Pharmacocinétique

Le topiramate est rapidement et bien absorbé. La résorption moyenne d’une dose de 100 mg deC-topiramate est au moins de 81%, selon la radioactivité retrouvée dans l’urine. La nourriture n’exerce pas d’effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité du topiramate.

Distribution
Le volume apparent de distribution pour une dose allant jusqu’à 1200 mg est de 0,55–0,8 l/kg en moyenne et celui des femmes est inférieur à celui des hommes. La liaison aux protéines plasmatiques est généralement de 13 à 17%.
Les concentrations plasmatiques de topiramate varient très peu entre les individus, ce qui rend la pharmacocinétique prévisible. Il s’agit d’une cinétique linéaire, la clairance plasmatique demeurant constante et l’AUC plasmatique augmentant proportionnellement à la dose chez les volontaires sains dans le domaine posologique entre 100 et 400 mg. Pour atteindre l’état stationnaire, 4 à 8 jours peuvent s’avérer nécessaires chez les patients à fonction rénale normale et 10 à 15 jours pour les patients avec insuffisance rénale moyenne ou grave. Chez les volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales (C) atteignaient 6,76 µg/ml en moyenne après plusieurs prises orales de deux fois 100 mg/jour.

Métabolisme
Chez les volontaires sains, 20% du topiramate seulement est métabolisé. Chez les patients traités simultanément par d’autres anti-épileptiques connus pour être des inducteurs enzymatiques, le topiramate est métabolisé jusqu’à 50%. Six métabolites ont été isolés du plasma, de l’urine et des fèces.
Deux métabolites, conservant dans une large mesure la structure du topiramate, ont déployé dans des tests un effet anticonvulsivant faible ou nul.

Elimination
Chez l’être humain, le topiramate sous forme inchangée et ses métabolites sont excrétés principalement par voie rénale. Après administration orale, la clairance plasmatique totale est de 20 à 30 ml/min.
Après plusieurs doses de topiramate deux fois 50 mg ou 100 mg/jour, la demi-vie moyenne d’élimination plasmatique est de 21 heures environ.

Cinétique pour certain groupes de patients
La clairance plasmatique ainsi que la clairance rénale du topiramate sont diminuées chez les patients avec insuffisance rénale (CL≤60 ml/min). Chez les insuffisants rénaux au stade terminal, seule la clairance plasmatique est abaissée.
La clairance plasmatique du topiramate demeure inchangée chez les patients âgés pour autant qu’aucune maladie rénale n’existe.
La clairance plasmatique du topiramate diminue chez les patients avec troubles de la fonction hépatique moyens à sévères.

Cinétique chez les enfants de 2 à 12 ans
La pharmacocinétique du topiramate chez l’enfant a, comme chez l’adulte, un cours linéaire sous traitement «add-on», avec une clairance plasmatique dose-dépendante et des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre qui augmentent proportionnellement à la dose administrée. Chez l’enfant, une clairance plus élevée et une demi-vie plus courte que chez l’adulte ont été observées, raison pour laquelle les concentrations plasmatiques peuvent être plus basses chez l’enfant que chez l’adulte pour la même dose en mg/kg. Comme chez l’adulte, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont diminuées chez l’enfant en cas d’administration concomitante d’autres anti-épileptiques connus pour être des inducteurs enzymatiques.

Données précliniques

Un traitement répété par voie orale par topiramate a provoqué chez le rongeur des hyperplasies réversibles des cellules épithéliales de l’estomac (étude de 12 mois chez le rat avec des doses de 10, 55 et 300 mg/kg). Ces résultats ont été observés dans le domaine d’exposition utilisé en thérapeutique humaine.
Au cours d’une étude de carcinogenèse chez la souris, des tumeurs de la musculature lisse vésicale sont survenues (souris mâles à 300 mg/kg; dans tous les groupes posologiques).
Le topiramate s’est avéré exempt d’effets mutagènes dans toutes les études de toxicité génétique.
Chez le rat, le topiramate traverse la barrière placentaire. Dans les études de toxicité sur la reproduction menées sur 3 espèces (souris, rat et lapin), des effets tératogènes similaires à ceux des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique ont été observés. La progéniture présentait un poids corporel réduit également pendant la période de lactation.
Malgré la toxicité observée dès 8 mg/kg/jour chez les animaux parents mâles et femelles, aucun effet sur la fertilité n’a été constatée lors des études cliniques sur la fertilité de rats mâles et femelles à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg/jour.
Chez les jeunes rats, l’administration orale de topiramate à des doses allant jusqu’à 300 mg/jour dans la phase de développement correspondant à la phase néonatale, à l’enfance et à l’adolescence, a entraîné des toxicités semblables à celles des animaux adultes (diminution de l’absorption de nourriture accompagnée d’une prise de poids plus faible, hypertrophie hépatocellulaire centrolobulaire et légère hyperplasie urothéliale de la vessie). On n’a décelé aucun effet important sur la croissance des os longs tubulaires (tibia) ni sur la densité minérale osseuse (fémur); de même les effets sur le sevrage et le développement des organes reproducteurs, le développement neurologique (y compris au cours d’investigations portant sur la mémoire et l’apprentissage), l’accouplement, la fertilité ou les paramètres hystérotomiques étaient tout aussi négligeables.

Remarques particulières

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.

Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver les comprimés pelliculés à une température supérieure à 25 °C. Tenir hors de portée des enfants.
Les comprimés pelliculés de Topiramat Pfizer sont disponibles dans des boîtes en plastique dotées d’une fermeture de sécurité enfant.

Numéro d’autorisation

59533 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Mai 2011.