CompositionPrincipes actifs
Époétine thêta (érythropoïétine thêta humaine recombinante).
Produite par génie génétique à partir de cellules CHO.
Excipients
Hydrogénophosphate de sodium dihydraté, chlorure de sodium, polysorbate 20, trométamol, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables
Teneur totale en sodium par seringue préremplie:
EpoTheta-Teva 1'000 à 5'000: 1,00 mg de sodium par seringue préremplie
EpoTheta-Teva 10'000 à 30'000: 2,00 mg de sodium par seringue préremplie
Indications/Possibilités d’emploiTraitement de l'anémie symptomatique associée à l'insuffisance rénale chronique chez l'adulte.
Traitement de l'anémie symptomatique des patients cancéreux adultes atteints de tumeurs malignes non myéloïdes et traités par chimiothérapie.
Posologie/Mode d’emploiUn traitement avec EpoTheta-Teva ne doit être instauré que par un médecin qui possède de l'expérience dans les domaines mentionnés ci-dessus.
La solution injectable peut être administrée par voie sous-cutanée ou en intraveineuse. La voie sous-cutanée n'est indiquée que chez les patients pour lesquels une administration dans veine périphérique est difficile.
EpoTheta-Teva peut être injecté en s.c. dans le bras, l'abdomen ou la cuisse. Ces trois sites sont équivalents pour une injection s.c.
Chez les patients cancéreux atteints de tumeurs malignes non myéloïdes et traités par chimiothérapie, l'époétine thêta doit être administrée par voie sous-cutanée.
Pour obtenir une érythropoïèse efficace, le statut martial doit être déterminé avant et pendant le traitement. Les taux de fer trop bas doivent être équilibrés avant le traitement étant donné qu'ils vont diminuer encore pendant le traitement et ainsi l'efficacité du traitement par l'époétine sera diminuée.
Une substitution martiale est recommandée pour tous les patients ayant des ferritinémies inférieures à 100 µg/l ou dont le coefficient de saturation de la transferrine est inférieur à 20%.
Il est recommandé de contrôler le taux d'hémoglobine toutes les 2 semaines jusqu'à sa stabilisation, et ensuite à intervalles réguliers.
Les fluctuations de l'hémoglobine doivent être traitées par une adaptation de la dose en considérant une fourchette cible pour l'hémoglobine de 10 g/dl (6,21 mmol/l) jusqu'à 12 g/dl (7,45 mmol/l). Un taux d'hémoglobine persistant à plus de 12 g/dl doit être évité.
Une augmentation de l'hémoglobine supérieure à 2 g/dl (1,24 mmol/l) en 4 semaines doit être évitée. Lorsque le taux d'hémoglobine augmente de plus de 2 g/dl (1,24 mmol/l) en l'espace de 4 semaines ou lorsque le taux d'hémoglobine dépasse 12 g/dl (7,45 mmol/l), la dose doit être diminuée de 25 à 50%. Si le taux d'hémoglobine augmente encore, le traitement doit être arrêté jusqu'à ce que le taux d'hémoglobine commence à redescendre. À ce moment le traitement doit être repris avec une dose réduite d'environ 25% par rapport à la dose précédemment administrée.
Dans le cas où l'époétine thêta remplace une autre époétine, le taux d'hémoglobine doit être étroitement surveillé.
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de s'assurer qu'ils reçoivent la dose approuvée la plus faible d'époétine thêta permettant de maîtriser de façon appropriée les symptômes de l'anémie.
En présence d'une hypertension ainsi qu'en cas d'affections cardiovasculaires, cérébrovasculaires ou vasculaires périphériques, l'augmentation de l'hémoglobine et des valeurs cibles d'hémoglobine doit être choisie individuellement en tenant compte du tableau clinique.
Anémie symptomatique dans l'insuffisance rénale chronique
Le traitement par EpoTheta-Teva est divisé en deux phases de traitement:
1. Phase de correction
Administration sous-cutanée: La dose initiale est de 20 UI/kg de poids corporel 3 fois par semaine. La dose peut être augmentée au bout de 4 semaines à 40 UI/kg de poids corporel 3 fois par semaine, si une augmentation suffisante de l'hémoglobine n'a pas été atteinte (<1 g/dl [0,62 mmol/l] en 4 semaines).
Ensuite, la dose peut être augmentée d'environ 25% de la dernière dose utilisée à intervalles d'un mois, jusqu'à ce que la valeur cible individuelle pour l'hémoglobine soit atteinte.
Administration intraveineuse: La dose initiale est de 40 UI/kg de poids corporel 3 fois par semaine. Si nécessaire, la dose peut être augmentée au bout de 4 semaines à 80 UI/kg de poids corporel, 3 fois par semaine, et ensuite encore d'environ 25% de la dose précédente à intervalles d'un mois.
La dose maximale ne doit pas dépasser 700 UI/kg (5,8 µg/kg) de poids corporel par semaine.
2. Phase d'entretien
La dose doit être adaptée en fonction des besoins, pour maintenir le taux individuel d'hémoglobine entre 10 g/dl (6,21 mmol/l) et 12 g/dl (7,45 mmol/l). Un taux d'hémoglobine de 12 g/dl (7,45 mmol/l) ne doit pas être dépassé. Dans le cas où une adaptation de la dose est nécessaire pour maintenir le taux d'hémoglobine souhaité, il est recommandé d'adapter la dose d'environ 25%.
Utilisation intraveineuse: Chez les patients qui sont stabilisés avec un schéma d'utilisation de 3 fois par semaine, le traitement peut être ramené à une utilisation 2 fois par semaine.
Utilisation sous-cutanée: La dose hebdomadaire peut être administrée en une seule injection par semaine ou sous la forme de 3 injections par semaine.
Si la fréquence d'utilisation doit être modifiée, il faut surveiller étroitement le taux d'hémoglobine et adapter la dose si nécessaire.
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de s'assurer qu'ils reçoivent la dose efficace approuvée la plus faible d'EpoTheta-Teva permettant de maîtriser de façon appropriée les symptômes de l'anémie tout en maintenant le taux d'hémoglobine à un niveau inférieur ou égal à 12 g/dl (7,45 mmol/l).
La prudence s'impose en cas d'escalade de dose d'époétine thêta chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique. Chez les patients présentant une réponse faible à l'époétine thêta en matière d'hémoglobinémie, d'autres facteurs expliquant la faible réponse devront être envisagés (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Anémie symptomatique (Hb <10 g/dl) chez les patients atteints d'affections malignes non myéloïdes et traités par chimiothérapie
La dose initiale recommandée est de 20'000 UI, indépendamment du poids corporel, administrée une fois par semaine. Si, au bout de 4 semaines de traitement, le taux d'hémoglobine a augmenté d'au moins 1 g/dl (0,62 mmol/l), la dose en cours doit être maintenue. Si le taux d'hémoglobine n'a pas augmenté d'au moins 1 g/dl (0,62 mmol/l), il convient d'envisager de doubler la dose à 40'000 UI par semaine. Si, au bout de 4 semaines supplémentaires de traitement, l'augmentation du taux d'hémoglobine reste insuffisante, une augmentation de la dose à 60'000 UI par semaine doit être envisagée.
La dose maximale ne doit pas dépasser 60'000 UI par semaine.
Si, au bout de 12 semaines de traitement, le taux d'hémoglobine n'a pas augmenté d'au moins 1 g/dl (0,62 mmol/l), une réponse est improbable et le traitement doit être arrêté.
Si la concentration d'hémoglobine augmente de plus de 2 g/dl (1,24 mmol/l) en 4 semaines ou si le taux d'hémoglobine dépasse 12 g/dl (7,45 mmol/l), la dose doit être réduite de 25 à 50%. Le traitement par l'époétine thêta doit être suspendu temporairement si le taux d'hémoglobine dépasse 13 g/dl (8,07 mmol/l). Le traitement doit être réinstauré à une dose inférieure d'environ 25% de la dose antérieure dès que le taux d'hémoglobine devient inférieur ou égal à 12 g/dl (7,45 mmol/l).
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à 4 semaines après la fin de la chimiothérapie.
Les patients doivent être étroitement surveillés pour s'assurer qu'ils reçoivent la dose approuvée la plus faible d'époétine thêta permettant de maîtriser de façon appropriée les symptômes de l'anémie.
Posologie pour certains groupes de patients
Pédiatrie
On ne dispose d'aucune expérience chez l'enfant et l'adolescent.
Insuffisance hépatique
L'efficacité et l'innocuité n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Contre-indicationsHypersensibilité à l'ingrédient actif, aux autres époétines et dérivés ou à l'un des excipients.
EpoTheta-Teva ne doit pas être utilisé en cas d'hypertension non contrôlée.
Mises en garde et précautionsGénéralités
Avant d'initier un traitement par EpoTheta-Teva Il convient d'exclure les autres causes d'anémie telles que par exemple les déficits en fer, en acide folique ou en vitamine B12, hémorragies occultes, maladies hématologiques (par exemple thalassémie, myélodysplasies), ostéite fibro-kystique ou une intoxication par l'aluminium. Sinon une réponse à l'époétine ne peut être assurée.
L'efficacité d'EpoTheta-Teva peut être diminuée par des infections intercurrentes, des inflammations ou des événements traumatiques, des hémorragies occultes, l'hémolyse, une intoxication à l'aluminium, des maladies hématologiques sous-jacentes ainsi que l'ostéite fibro-kystique.
Une absence de réponse au traitement par l'époétine thêta doit conduire à en rechercher les causes. Les états de déficit en fer, en acide folique et en vitamine B12 diminuent l'efficacité des époétines et doivent donc être corrigés (voir chapitre «Posologie/Mode d'emploi»)
La clarification doit comporter également la numération des réticulocytes.
Érythroblastopénie (PRCA)
Pour améliorer la traçabilité des époétines, le nom de l'époétine prescrite doit être inscrit dans le dossier médical du patient.
Des cas d'anémie dus à des anticorps anti-érythropoïétine neutralisants (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) ont été rapportés chez des patients traités avec les érythropoïétines, dont l'époétine thêta. Une réactivité croisée pour ces anticorps a pu être démontrée pour toutes les protéines érythropoïétiques. Un traitement par EpoTheta-Teva ne doit pas être instauré chez un patient pour lequel la présence d'anticorps neutralisants est suspectée ou confirmée.
L'apparition d'une diminution brutale de l'hémoglobine conjointement avec une réticulocytopénie, impose de rechercher la présence d'anticorps anti-érythropoïétine et d'effectuer un examen de la moelle osseuse pour poser le diagnostic d'une érythroblastopénie. Le traitement par l'époétine thêta doit être interrompu.
L'apparition d'une diminution paradoxale du taux d'hémoglobine et d'une anémie sévère associée à de faibles numérations des réticulocytes impose d'arrêter le traitement par l'époétine et de rechercher des anticorps anti-érythropoïétine. De tels cas ont été signalés chez des patients atteints d'hépatite C traités par interféron et ribavirine, lors de l'utilisation concomitante d'époétines. Les époétines n'ont pas été approuvées dans le cadre du traitement de l'anémie associée à l'hépatite C.
Hypertension
Les patients sous traitement par époétine thêta peuvent présenter une augmentation de la pression artérielle ou une aggravation d'une hypertension existante particulièrement en début de traitement. Il est donc nécessaire d'exercer une surveillance étroite et un contrôle de la tension artérielle chez les patients traités par l'époétine thêta.
La pression artérielle doit être contrôlée de manière adéquate avant et pendant le traitement pour éviter des complications aiguës telles qu'une poussée d'hypertension avec des symptômes de type encéphalopathie (par exemple céphalées, agitation, troubles de l'élocution, troubles de la marche) et des complications associées (crises de convulsion, apoplexie cérébrale). Elles peuvent survenir également de manière isolée chez des patients qui ont une tension artérielle normale ou basse.
Si de telles réactions surviennent, un traitement médical immédiat et une surveillance médicale étroite sont nécessaires. Des maux de tête intenses, de type migraineux, survenant brutalement doivent être considérés tout particulièrement comme un signal d'alarme possible.
Les poussées d'hypertension peuvent nécessiter un traitement avec un médicament hypotenseur ou une augmentation de la dose d'un traitement antihypertenseur déjà en cours. Il faut envisager en outre une réduction de la dose d'EpoTheta-Teva utilisée. Si l'hypertension persiste, une interruption momentanée du traitement par EpoTheta-Teva peut être nécessaire.
Après un ajustement réussi de la pression artérielle par une intensification du traitement, la thérapie par EpoTheta-Teva à un dosage diminué peut être réintroduite.
Usage détourné
L'utilisation abusive d'EpoTheta-Teva chez sujets sains peut avoir pour conséquence une augmentation excessive de l'hémoglobine et de l'hématocrite. Ceci peut entraîner des complications cardiovasculaires potentiellement mortelles.
Réactions indésirables cutanées sévères
Des réactions indésirables cutanées sévères (SCARs; severe cutaneous adverse reactions), y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), pouvant engager le pronostic vital ou être fatales ont été signalées dans le cadre de traitements à base d'époétine. Des cas plus graves ont été observés lors de l'utilisation d'époétines à longue durée d'action.
Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et faire l'objet d'une surveillance étroite des réactions cutanées. Les signes typiques comprennent fièvre, éruption cutanée douloureuse ayant tendance à se propager, souvent précédée de fièvre et de symptômes de type grippal, des cloques et une inflammation des yeux et des muqueuses. Si des signes ou symptômes évoquant de telles réactions d'hypersensibilité apparaissent, le traitement par EpoTheta-Teva doit être arrêté immédiatement.
Si un patient a développé une réaction cutanée sévère telle que le SSJ ou la NET en raison de l'utilisation d'EpoTheta-Teva, il ne faut jamais réintroduire un traitement par EpoTheta-Teva chez ce patient.
Groupes de patients particuliers
Du fait d'une expérience insuffisante, l'efficacité et la tolérance d'EpoTheta-Teva ne sont pas évaluées chez les patients insuffisants rénaux, atteints d'anémie falciforme homozygote ou chez les patients pédiatriques. Dans des études cliniques, des patients âgés de plus de 75 ans ont présenté une incidence plus élevée d'événements sérieux et graves que les patients jeunes, indépendamment du contexte causal, avec le traitement par l'époétine thêta. En outre, les cas mortels étaient plus fréquents dans ce groupe de patients que chez les patients plus jeunes.
Contrôle des paramètres de laboratoire
Il est recommandé de doser régulièrement l'hémoglobine, de faire un hémogramme complet avec numération plaquettaire.
Anémie symptomatique consécutive à une insuffisance rénale chronique
L'administration d'EpoTheta-Teva chez les patients en pré-dialyse avec néphrosclérose doit être évaluée au cas par cas si une progression accélérée de l'insuffisance rénale ne peut être exclue avec certitude.
Pendant une hémodialyse, il peut être nécessaire d'administrer davantage d'anticoagulants chez patients traités par EpoTheta-Teva afin de prévenir un colmatage du shunt artério-veineux.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique, le taux d'hémoglobine atteint pendant la phase d'entretien ne doit pas dépasser la limite supérieure du taux d'hémoglobine cible recommandé dans la rubrique Posologie/Mode d'emploi.
Dans des études cliniques, un risque accru de décès et d'événements cardiovasculaires sévères a été observés sous traitement par l'époétine, lorsque le taux d'hémoglobine était supérieur à 12 g/dl (7,45 mmol/l). Les études cliniques contrôlées n'ont pas montré de bénéfice significatif attribuable à l'administration d'époétine, lorsque le taux d'hémoglobine était augmenté au-delà du seuil nécessaire pour contrôler les symptômes d'une anémie et pour éviter une transfusion sanguine.
La prudence s'impose en cas d'escalade de dose d'époétine thêta chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique, car des doses cumulées et élevées d'époétine peuvent être associées à un risque accru de mortalité ainsi qu'à des événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves. Chez les patients présentant une réponse faible de la valeur de l'hémoglobine aux époétines, d'autres facteurs expliquant la faible réponse devront être envisagés (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
Anémie symptomatique chez les patients cancéreux avec des affections malignes non myéloïde qui reçoivent une chimiothérapie
Influence sur la croissance tumorale
Les époétines sont des facteurs de croissance qui stimulent principalement la formation des érythrocytes. Les récepteurs de l'érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de diverses cellules tumorales. Comme pour tous les facteurs de croissance, on considère que l'époétine est susceptible de stimuler la croissance des tumeurs (voir chapitre «Propriétés/Effets»).
Dans plusieurs études contrôlées, l'époétine n'a pas démontré d'amélioration de la survie globale ou une diminution du risque d'une progression tumorale chez les patients souffrant d'anémie liée au cancer. L'utilisation d'époétines dans des études cliniques contrôlées a montré:
·Une réduction du temps jusqu'à la progression tumorale chez des patients souffrant de tumeurs de la tête et du cou avancées et traités par radiothérapie, lorsqu'un taux d'hémoglobine supérieur à 14 g/dl (8,69 mmol/l) était atteint.
·Une réduction de la survie globale et une létalité élevée du fait d'une progression de la maladie au bout de 4 mois chez les patientes atteintes de cancer mammaire métastatique qui avaient suivi une chimiothérapie, lorsqu'un taux d'hémoglobine compris entre 12 et 14 g/dl (7,45 à 8,69 mmol/l) était atteint.
·Augmentation du risque de décès lorsque l'administration visait un taux d'hémoglobine de 12 g/dl (7,45 mmol/l) chez des patients atteints de tumeurs actives et ne recevant ni chimiothérapie ni radiothérapie.
Les époétines ne sont pas indiquées chez cette population de patients.
Au vu des informations ci-dessus, dans certaines situations cliniques, la transfusion sanguine doit être le traitement privilégié de l'anémie des patients cancéreux.
Avant d'utiliser des préparations d'époétine chez des patientes cancéreuses atteintes d'anémie symptomatique et chez des patients sous chimiothérapie myélosuppressive, il est indispensable d'effectuer une évaluation individuelle soigneuse du rapport bénéfice/risque en tenant compte particulièrement du contexte clinique spécifique. Les facteurs à considérer dans cette évaluation doivent inclure le type de tumeur et son stade, le degré de l'anémie, l'espérance de vie, l'environnement dans lequel le patient est traité et la préférence du patient.
Les préparations d'époétine ne doivent pas être utilisées au cours d'un traitement curatif.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue préremplie, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
InteractionsAucune étude d'interaction n'a été réalisée avec l'époétine thêta.
Grossesse, allaitementIl n'y a pas de données cliniques sur l'utilisation de l'époétine thêta chez la femme enceinte. Se reporter au chapitre «Données précliniques» pour des informations complémentaires à propos de la toxicité sur la reproduction. La préparation ne doit être utilisée pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue.
On ne sait pas si EpoTheta-Teva passe dans le lait maternel. En conséquence, il est préférable de passer à l'alimentation au biberon lors du traitement d'une patiente qui allaite.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesL'état du patient ainsi que les effets indésirables de tous types (par exemple l'hypertension) doivent être pris en considération.
EpoTheta-Teva n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Effets indésirablesLes données de tolérance d'EpoTheta-Teva sont issues des essais cliniques incluant 972 patients au total.
Description générale
Des effets indésirables sont à attendre chez environ 9% des patients. Les effets indésirables les plus fréquents sont l'hypertension artérielle, un syndrome grippal et des céphalées.
Les effets indésirables sont donnés par classes d'organes et par ordre de fréquence, en tenant compte des définitions suivantes:
Très fréquent: ≥1/10.
Fréquent: ≥1/100, <1/10.
Occasionnel: ≥1/1'000, <1/100.
Rare: ≥1/10'000, <1/1'000.
Très rare: <1/10'000.
Inconnu: Ne peut être évalué au regard des données disponibles.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: Thrombose du shunt.
Inconnu: Événements thromboemboliques, érythroblastopénie (PRCA).
Affections du système immunitaire
Très rare: Réactions anaphylactoïdes.
Inconnu: Réactions d'hypersensibilité.
Affections du système nerveux
Fréquent: Céphalées.
Affections vasculaires
Fréquent: Hypertension, crise hypertensive.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: Réactions cutanées.
Rare: desquamation cutanée, érythème polymorphe, SSJ/NET et nécrolyse épidermique toxique (NET).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: Arthralgie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: Syndrome grippal.
Des thromboses du shunt peuvent survenir, en particulier chez les patients qui ont une tendance à des réactions hypotensives ou qui présentent des complications de fistules artério-veineuses (par exemple sténose, anévrisme), voir le chapitre «Mises en garde et précautions».
Un des effets indésirables les plus fréquents du traitement avec EpoTheta-Teva est une hypertension artérielle ou l'aggravation d'une hypertension préexistante, en particulier à l'initiation du traitement. Une hypertension apparaît plus fréquemment chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique pendant la phase de correction que pendant la phase d'entretien. Une hypertension peut être traitée avec des médicaments adaptés (voir le chapitre «Mises en garde et précautions»).
Une crise hypertensive avec des symptômes de type encéphalopathie (par exemple céphalées, agitation, troubles de la parole, perturbations de la marche) et des complications associées (convulsions, attaque cérébrale) peuvent également survenir de manière isolée chez des patients ayant par ailleurs une tension artérielle normale ou basse (voir le chapitre «Mises en garde et précautions»).
Des réactions cutanées telles qu'éruption, prurit ou des réactions au site d'injection peuvent survenir.
Des réactions indésirables cutanées sévères (SCARs), y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), pouvant engager le pronostic vital ou être fatales ont été signalées dans le cadre de traitements à base d'époétine (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
Des symptômes d'un syndrome grippal tels que de la fièvre, des frissons et un état de faiblesse ont été décrits.
Depuis la commercialisation du produit, des cas d'érythroblastopénie (PRCA, Pure Red Cell Aplasia) due à la présence d'anticorps anti-érythropoïétine neutralisants ont été rapportés avec des traitements à base d'époétine thêta chez des patients souffrant d'insuffisance rénale chronique. Lorsque le diagnostic d'une PRCA est posé, le traitement avec EpoTheta-Teva doit être interrompu. Les patients atteints ne doivent pas être traités avec une autre époétine recombinante (voir le chapitre «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageLa marge thérapeutique de l'époétine thêta est très large. En cas de surdosage une polycythémie peut se développer. En présence d'une polycythémie, le traitement par EpoTheta-Teva doit être momentanément arrêté.
En cas de survenue d'une polycythémie grave, les méthodes conventionnelles (phlébotomie) peuvent être nécessaires pour faire diminuer le taux d'hémoglobine.
Propriétés/EffetsCode ATC
B03XA01
Mécanisme d'action
L'érythropoïétine humaine est une hormone glycoprotéique endogène. C'est un des régulateurs essentiels de la production des globules rouges par le biais d'une interaction spécifique avec le récepteur de l'érythropoïétine sur les cellules précurseurs dans la moelle osseuse.
Elle agit comme un facteur stimulant la mitose et comme une hormone de différenciation. L'érythropoïétine est essentiellement formée par les reins et sa régulation y est assurée par les modifications du degré de saturation en oxygène des tissus.
La formation de l'érythropoïétine endogène est diminuée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique et la principale cause de l'anémie chez ces patients est le déficit en érythropoïétine. Chez les patients cancéreux sous chimiothérapie, l'anémie a plusieurs causes. Chez ces patients, le déficit en érythropoïétine et la réaction diminuée des cellules précurseurs des érythrocytes à l'érythropoïétine endogène contribuent principalement à l'anémie.
L'époétine thêta est une glycoprotéine endogène produite par génie génétique. Elle est obtenue à partir de cellules de mammifère (CHO, cellules d'ovaire de hamster chinois) dans lesquelles a été introduit le gène de l'érythropoïétine.
L'époétine thêta est identique à l'érythropoïétine humaine de par sa séquence d'acides aminés; la composition en hydrates de carbone (glycosylation) est comparable.
Efficacité préclinique
L'efficacité biologique de l'époétine thêta a été étudiée par administration intraveineuse et sous-cutanée dans divers modèles animaux in vivo (souris, rats, chiens). Après l'administration d'époétine thêta, le nombre d'érythrocytes, les valeurs de l'hématocrite et le nombre de réticulocytes augmentent.
Pharmacodynamique
Voir Mécanisme d'action.
Efficacité et sécurité clinique
Anémie symptomatique dans l'insuffisance rénale chronique
Les données des études de phase de correction chez 284 patients atteints d'insuffisance rénale chronique montrent que les taux de répondeurs pour l'hémoglobine (taux d'hémoglobine supérieur à 11 g/dl lors de deux mesures consécutives) dans le groupe de l'époétine thêta étaient élevés (88,4% et 89,4% dans les études sur des patients nécessitant une dialyse ou respectivement chez des patients ne nécessitant pas encore de dialyse) et qu'ils étaient comparables aux taux de répondeurs à l'époétine bêta (86,2% et 81,0%). La durée médiane jusqu'à la réponse était comparable dans les groupes de traitement avec 56 jours chez les patients nécessitant une dialyse et 49 jours chez les patients ne nécessitant pas encore de dialyse. Deux études randomisées contrôlées ont été menées avec 270 patients nécessitant une dialyse et 288 patients ne nécessitant pas encore de dialyse, qui avaient été stabilisés avec l'époétine bêta. Les patients ont été affectés par randomisation soit dans un groupe qui continuait le traitement antérieur, soit dans un groupe qui passait à l'époétine thêta (même dosage que l'époétine thêta), pour maintenir le taux d'hémoglobine.
Les taux d'hémoglobine moyens et médians des patients traités avec l'époétine thêta étaient pratiquement identiques à la valeur initiale pendant la phase d'évaluation (semaines 15 à 26). Dans ces deux études, 180 patients hémodialysés et 193 patients qui n'étaient pas encore sous dialyse, sont passés d'un traitement d'entretien avec l'époétine bêta à un traitement de 6 mois avec l'époétine thêta. Les résultats ont montré des taux d'hémoglobine stables et un profil d'innocuité comparable à celui de l'époétine bêta. Au cours des études cliniques, les patients qui abandonnaient l'étude prématurément le plus souvent étaient ceux qui n'étaient pas encore sous hémodialyse (administration sous-cutanée), car dès qu'ils commençaient la dialyse, ils devaient abandonner l'étude.
L'efficacité de l'époétine thêta a été étudiée dans deux études de longue durée sur 124 patients nécessitant une dialyse et 289 patients ne nécessitant pas encore de dialyse. Les taux d'hémoglobine restaient dans la fourchette cible et l'époétine thêta a été bien tolérée pendant une période allant jusqu'à 15 mois.
Dans les études cliniques, les patients avant dialyse étaient traités 1 fois par semaine par l'époétine thêta, 174 patients dans l'étude de phase d'entretien et 111 patients dans l'étude de longue durée.
Des analyses post-hoc groupées des études cliniques sur les principes actifs stimulant l'érythropoïèse (ESA) ont été réalisées chez patients atteints d'insuffisance rénale chronique (dialysés, non dialysés, diabétiques et non diabétiques). Il a été observé que le plus souvent, les estimations du risque de mortalité toutes causes confondues et d'événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires associées à des doses cumulées d'ESA plus élevées étaient accrues, indépendamment du statut vis-à-vis du diabète ou de la dialyse (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Anémie symptomatique chez les patients cancéreux atteints d'affections malignes non myéloïdes, qui suivent une chimiothérapie
409 patients cancéreux sous chimiothérapie ont été inclus dans deux études prospectives, randomisées, contrôlées par placebo. La première étude a été menée sur 186 patients anémiques qui souffraient d'affections cancéreuses non myéloïdes (55% avec des affections hématologiques malignes et 45% avec des tumeurs solides) et qui suivaient une chimiothérapie sans platine. La deuxième étude a été menée sur 233 patients qui souffraient de diverses tumeurs solides et qui suivaient une chimiothérapie à base de platine. Dans les deux études, le traitement avec l'époétine thêta a induit une réponse significative de l'hémoglobine (p <0,001), définie comme une augmentation de l'hémoglobine ≥2 g/dl sans transfusion, et une diminution significative des transfusions nécessaires (p <0,05) par rapport au placebo.
Effet sur la croissance tumorale
L'érythropoïétine est un facteur de croissance qui stimule principalement la production de globules rouges. Des récepteurs de l'érythropoïétine peuvent se former à la surface de diverses cellules tumorales.
La survie et la progression tumorale ont été évaluées dans cinq grandes études contrôlées, parmi elles quatre études en double aveugle, contrôlées par placebo, et une étude en ouvert, pour un total de 2'833 patients. Deux des études incluaient des patients qui suivaient une chimiothérapie. Dans deux études, une concentration en hémoglobine >13 g/dl a été atteinte, dans les trois autres études la concentration en hémoglobine était comprise entre 12 et 14 g/dl. Aucune différence n'a été observée dans l'étude en ouvert pour la survie globale entre les patients qui étaient traités par l'érythropoïétine humaine recombinante et le groupe témoin. Dans quatre études contrôlées par placebo, le rapport de risque (Hazard Ratio) pour la survie globale était de 1,25 et de 2,47 en faveur du groupe témoin.
Ces études ont montré une augmentation de la mortalité, cohérente, non expliquée, statistiquement significative, en comparaison avec le bras témoin, chez les patients qui avaient reçu de l'érythropoïétine humaine recombinante pour le traitement de leur anémie à la suite de tumeurs diverses, apparaissant fréquemment. Le résultat concernant la durée de survie globale dans l'étude ne s'expliquait pas seulement par des différences dans l'incidence des thromboses et des complications qui leur étaient associées, entre les patients qui recevaient de l'érythropoïétine humaine recombinante et les patients du groupe témoin.
Les données de trois études cliniques contrôlées par placebo sur l'époétine thêta avec 586 patients cancéreux anémiques n'ont pas démontré d'effet négatif de l'époétine thêta sur la survie. Dans ces études, la mortalité du groupe époétine thêta était inférieure (6,9%) à celle du groupe placebo (10,3%).
Une revue systématique incluant plus de 9'000 patients cancéreux dans 57 études cliniques a été également effectuée. Une méta-analyse des données de survie globale a fourni une valeur estimée du rapport de risque de 1,08 en faveur du groupe témoin (IC à 95%: 0,99; 1,18; 42 études et 8'167 patients). Un risque relatif augmenté d'événements thromboemboliques (RR 1,67; IC à 95%: 1,35; 2,06; 35 études et 6'769 patients) a été observé chez les patients qui avaient été traités par de l'érythropoïétine humaine recombinante. L'homogénéité des données indique que le traitement par l'érythropoïétine humaine recombinante peut entraîner des dommages significatifs chez les patients cancéreux. Il n'est pas clair dans quelle mesure ces résultats concernent l'utilisation d'érythropoïétine humaine recombinante chez des patients cancéreux qui ont suivi une chimiothérapie et chez lesquels des concentrations en hémoglobine inférieures à 13 g/dl ont été obtenues, étant donné que seulement peu de patients ont été inclus avec ces caractéristiques dans l'exploitation des données.
Une analyse des données individuelles a également été réalisée sur plus de 13'900 patients cancéreux (sous chimiothérapie, radiothérapie, chimio-radiothérapie ou non traités) participant à 53 essais cliniques contrôlés portant sur plusieurs époétines. La méta-analyse des données de survie globale a donné un rapport de risque estimé ponctuellement à 1,06 en faveur des sujets témoins (IC 95 %: 1,00-1,12; 53 essais et 13'933 patients) et, chez les patients cancéreux sous chimiothérapie, le rapport de risque de la survie globale a été de 1,04 (IC 95 %: 0,97-1,11; 38 essais et 10'441 patients). Les méta-analyses indiquent également de façon cohérente un risque relatif significativement accru d'accident thromboembolique chez les patients cancéreux recevant une érythropoïétine humaine recombinante.
PharmacocinétiqueGénéralités
La pharmacocinétique de l'époétine thêta a été étudiée chez des volontaires en bonne santé, des patients atteints d'insuffisance rénale chronique et des patients cancéreux sous chimiothérapie.
La pharmacocinétique de l'époétine thêta est indépendante de l'âge ou du sexe.
Utilisation sous-cutanée
Absorption
Des profils de concentrations plasmatiques comparables ont été observés chez des volontaires en bonne santé à la suite de l'injection sous-cutanée de 40 UI/kg de poids corporel en trois emplacements différents (bras, abdomen, cuisse). L'étendue de la résorption (ASC) était après une injection dans l'abdomen un peu supérieure à celle après l'injection à d'autres emplacements. Les concentrations maximales étaient atteintes au bout de 10 à 14 heures en moyenne.
La biodisponibilité de l'époétine thêta était d'environ 31% après l'administration sous-cutanée comparativement à l'administration intraveineuse.
Distribution
Voir Absorption.
Métabolisme
Non pertinent.
Élimination
La demi-vie terminale moyenne était d'environ 22 à 41 heures.
Patients avant dialyse
Absorption
Après l'administration sous-cutanée d'époétine thêta à des patients avant dialyse, la prise retardée conduit à une évolution de la concentration en forme de plateau, tandis que la concentration maximale est atteinte au bout d'environ 14 heures en moyenne.
Élimination
La demi-vie terminale est plus longue que celle mesurée après l'administration intraveineuse, avec une valeur moyenne de 25 heures lors d'une prise unique et de 34 heures à l'état d'équilibre après une administration répétée 3 fois par semaine. Ceci n'entraîne pas d'accumulation d'époétine thêta.
Patients cancéreux
Élimination
Chez les patients cancéreux qui suivaient une chimiothérapie, la demi-vie terminale après administration sous-cutanée répétée de 20'000 UI d'époétine thêta 1 fois par semaine était de 29 heures après la première dose et de 28 heures à l'état d'équilibre. Aucune accumulation d'époétine thêta n'a été observée après l'application sous-cutanée 1 fois par semaine.
Administration intraveineuse
Patients hémodialysés
Distribution
Le volume de distribution après l'administration intraveineuse correspond approximativement au volume plasmatique total.
Élimination
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique qui sont sous hémodialyse, la demi-vie d'élimination de l'époétine thêta administrée en intraveineuse après une application unique était de 6 heures et de 4 heures à l'état d'équilibre après l'administration répétée 3 fois par semaine de 40 UI/kg de poids corporel d'époétine thêta. Aucune accumulation d'époétine thêta n'a été observée.
Données précliniquesDes études de tolérance locale sur des lapins (s.c. et i.v.) n'ont démontré pour les doses testées jusqu'à 15'000 UI aucune modification locale macroscopique ou microscopique.
Des traitements multiples (i.v. et s.c.) sur des rats pendant 6 et 13 semaines ont montré les effets pharmacologiques attendus sur les os (hyperostose), la moelle osseuse, la rate, le coeur et les reins. La valeur NOAEL a été établie à 100 UI/kg au cours de l'étude de 13 semaines. Des réactions de type histaminique ont été observées au cours des études de 6 et 13 semaines sur des chiens, qui ont pu être imputées à l'excipient Polysorbate 20 utilisé. Les modifications histopathologiques et les organes touchés étaient les mêmes que chez les rats, et la NOAEL a pu être établie à 100 UI/kg pour les deux durées de traitement.
Aucune étude de mutagenèse ou de carcinogenèse n'a été effectuée. Les résultats des études avec d'autres époétines n'ont pas fourni d'indications sur un effet génotoxique ou carcinogène de cette classe de substances.
Aucune étude sur la reproduction n'a été effectuée avec le principe actif. Les résultats des études avec d'autres époétines n'ont pas fourni d'indications sur des effets tératogènes, et les effets observés sur la phase de reproduction (péri-postnatale) peuvent être interprétés comme la conséquence d'un poids corporel diminué chez les mères.
Remarques particulièresIncompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et au réfrigérateur (2-8°C).
Ne pas congeler.
Conserver hors de la portée des enfants.
Dans le cadre d'une utilisation en ambulatoire, le patient peut retirer EpoTheta-Teva du réfrigérateur et garder le médicament à température ambiante (15 à 25 °C) jusqu'à 7 jours. Une fois sorti du réfrigérateur, le médicament doit être utilisé au cours de cette période ou éliminé.
Remarques concernant la manipulation
La solution dans la seringue doit être vérifiée visuellement avant l'utilisation. Seules les solutions transparentes, incolores à jaune pâle et sans particules visibles à l'oeil nu peuvent être utilisées. Ne pas agiter.
Ramener la seringue préremplie à température ambiante avant l'injection. Il est recommandé de changer de sites d'injection et d'injecter lentement pour éviter des désagréments au site d'injection.
EpoTheta-Teva ne contient pas d'agent conservateur. Compte tenu du risque possible de contamination microbienne, les seringues préremplies EpoTheta-Teva sont à usage unique. Tout résidu dans la seringue préremplie doit être éliminé.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Les seringues préremplies sont équipées d'un dispositif de sécurité qui empêche de se blesser en se piquant avec l'aiguille après utilisation de la seringue. Le mode d'emploi détaillé de la seringue préremplie est décrit dans la notice d'emballage.
Numéro d’autorisation59636 (Swissmedic).
PrésentationEpoTheta-Teva 1000 sol inj seringues préremplies avec dispositif de sécurité 6 × 0,5 ml. (A)
EpoTheta-Teva 1000 sol inj seringues préremplies sans dispositif de sécurité 6 × 0,5 ml. (A)
EpoTheta-Teva 2000 sol inj seringues préremplies avec dispositif de sécurité 6 × 0,5 ml. (A)
EpoTheta-Teva 2000 sol inj seringues préremplies sans dispositif de sécurité 6 × 0,5 ml. (A)
EpoTheta-Teva 3000 sol inj seringues préremplies avec dispositif de sécurité 6 × 0,5 ml. (A)
EpoTheta-Teva 3000 sol inj seringues préremplies sans dispositif de sécurité 6 × 0,5 ml. (A)
EpoTheta-Teva 4000 sol inj seringues préremplies avec dispositif de sécurité 6 × 0,5 ml. (A)
EpoTheta-Teva 4000 sol inj seringues préremplies sans dispositif de sécurité 6 × 0,5 ml. (A)
EpoTheta-Teva 5000 sol inj seringues préremplies avec dispositif de sécurité 6 × 0,5 ml. (A)
EpoTheta-Teva 5000 sol inj seringues préremplies sans dispositif de sécurité 6 × 0,5 ml. (A)
EpoTheta-Teva 10000 sol inj seringue préremplie avec dispositif de sécurité 1 × 1 ml. (A)
EpoTheta-Teva 10000 sol inj seringue préremplie sans dispositif de sécurité 1 × 1 ml. (A)
EpoTheta-Teva 10000 sol inj seringues préremplies avec dispositif de sécurité 4 × 1 ml. (A)
EpoTheta-Teva 10000 sol inj seringues préremplies sans dispositif de sécurité 4 × 1 ml. (A)
EpoTheta-Teva 10000 sol inj seringues préremplies avec dispositif de sécurité 6 × 1 ml. (A)
EpoTheta-Teva 10000 sol inj seringues préremplies sans dispositif de sécurité 6 × 1 ml. (A)
EpoTheta-Teva 20000 sol inj seringue préremplie avec dispositif de sécurité 1 × 1 ml. (A)
EpoTheta-Teva 20000 sol inj seringue préremplie sans dispositif de sécurité 1 × 1 ml. (A)
EpoTheta-Teva 20000 sol inj seringues préremplies avec dispositif de sécurité 4 × 1 ml. (A)
EpoTheta-Teva 20000 sol inj seringues préremplies sans dispositif de sécurité 4 × 1 ml. (A)
EpoTheta-Teva 20000 sol inj seringues préremplies avec dispositif de sécurité 6 × 1 ml. (A)
EpoTheta-Teva 20000 sol inj seringues préremplies sans dispositif de sécurité 6 × 1 ml. (A)
EpoTheta-Teva 30000 sol inj seringue préremplie avec dispositif de sécurité 1 × 1 ml. (A)
EpoTheta-Teva 30000 sol inj seringues préremplie sans dispositif de sécurité 1 × 1 ml. (A)
EpoTheta-Teva 30000 sol inj seringues préremplies avec dispositif de sécurité 4 × 1 ml. (A)
EpoTheta-Teva 30000 sol inj seringues préremplies sans dispositif de sécurité 4 × 1 ml. (A)
EpoTheta-Teva 30000 sol inj seringues préremplies avec dispositif de sécurité 6 × 1 ml. (A)
EpoTheta-Teva 30000 sol inj seringues préremplies sans dispositif de sécurité 6 × 1 ml. (A)
Titulaire de l’autorisationTeva Pharma AG, Basel.
Mise à jour de l’informationMars 2021.
Numéro de version interne: 4.2
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