Propriétés/Effets

Code ATC
B03XA01
Mécanisme d'action
L'érythropoïétine humaine est une hormone glycoprotéique endogène. C'est un des régulateurs essentiels de la production des globules rouges par le biais d'une interaction spécifique avec le récepteur de l'érythropoïétine sur les cellules précurseurs dans la moelle osseuse.
Elle agit comme un facteur stimulant la mitose et comme une hormone de différenciation. L'érythropoïétine est essentiellement formée par les reins et sa régulation y est assurée par les modifications du degré de saturation en oxygène des tissus.
La formation de l'érythropoïétine endogène est diminuée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique et la principale cause de l'anémie chez ces patients est le déficit en érythropoïétine. Chez les patients cancéreux sous chimiothérapie, l'anémie a plusieurs causes. Chez ces patients, le déficit en érythropoïétine et la réaction diminuée des cellules précurseurs des érythrocytes à l'érythropoïétine endogène contribuent principalement à l'anémie.
L'époétine thêta est une glycoprotéine endogène produite par génie génétique. Elle est obtenue à partir de cellules de mammifère (CHO, cellules d'ovaire de hamster chinois) dans lesquelles a été introduit le gène de l'érythropoïétine.
L'époétine thêta est identique à l'érythropoïétine humaine de par sa séquence d'acides aminés; la composition en hydrates de carbone (glycosylation) est comparable.
Efficacité préclinique
L'efficacité biologique de l'époétine thêta a été étudiée par administration intraveineuse et sous-cutanée dans divers modèles animaux in vivo (souris, rats, chiens). Après l'administration d'époétine thêta, le nombre d'érythrocytes, les valeurs de l'hématocrite et le nombre de réticulocytes augmentent.
Pharmacodynamique
Voir Mécanisme d'action.
Efficacité et sécurité clinique
Anémie symptomatique dans l'insuffisance rénale chronique
Les données des études de phase de correction chez 284 patients atteints d'insuffisance rénale chronique montrent que les taux de répondeurs pour l'hémoglobine (taux d'hémoglobine supérieur à 11 g/dl lors de deux mesures consécutives) dans le groupe de l'époétine thêta étaient élevés (88,4% et 89,4% dans les études sur des patients nécessitant une dialyse ou respectivement chez des patients ne nécessitant pas encore de dialyse) et qu'ils étaient comparables aux taux de répondeurs à l'époétine bêta (86,2% et 81,0%). La durée médiane jusqu'à la réponse était comparable dans les groupes de traitement avec 56 jours chez les patients nécessitant une dialyse et 49 jours chez les patients ne nécessitant pas encore de dialyse. Deux études randomisées contrôlées ont été menées avec 270 patients nécessitant une dialyse et 288 patients ne nécessitant pas encore de dialyse, qui avaient été stabilisés avec l'époétine bêta. Les patients ont été affectés par randomisation soit dans un groupe qui continuait le traitement antérieur, soit dans un groupe qui passait à l'époétine thêta (même dosage que l'époétine thêta), pour maintenir le taux d'hémoglobine.
Les taux d'hémoglobine moyens et médians des patients traités avec l'époétine thêta étaient pratiquement identiques à la valeur initiale pendant la phase d'évaluation (semaines 15 à 26). Dans ces deux études, 180 patients hémodialysés et 193 patients qui n'étaient pas encore sous dialyse, sont passés d'un traitement d'entretien avec l'époétine bêta à un traitement de 6 mois avec l'époétine thêta. Les résultats ont montré des taux d'hémoglobine stables et un profil d'innocuité comparable à celui de l'époétine bêta. Au cours des études cliniques, les patients qui abandonnaient l'étude prématurément le plus souvent étaient ceux qui n'étaient pas encore sous hémodialyse (administration sous-cutanée), car dès qu'ils commençaient la dialyse, ils devaient abandonner l'étude.
L'efficacité de l'époétine thêta a été étudiée dans deux études de longue durée sur 124 patients nécessitant une dialyse et 289 patients ne nécessitant pas encore de dialyse. Les taux d'hémoglobine restaient dans la fourchette cible et l'époétine thêta a été bien tolérée pendant une période allant jusqu'à 15 mois.
Dans les études cliniques, les patients avant dialyse étaient traités 1 fois par semaine par l'époétine thêta, 174 patients dans l'étude de phase d'entretien et 111 patients dans l'étude de longue durée.
Des analyses post-hoc groupées des études cliniques sur les principes actifs stimulant l'érythropoïèse (ESA) ont été réalisées chez patients atteints d'insuffisance rénale chronique (dialysés, non dialysés, diabétiques et non diabétiques). Il a été observé que le plus souvent, les estimations du risque de mortalité toutes causes confondues et d'événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires associées à des doses cumulées d'ESA plus élevées étaient accrues, indépendamment du statut vis-à-vis du diabète ou de la dialyse (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Anémie symptomatique chez les patients cancéreux atteints d'affections malignes non myéloïdes, qui suivent une chimiothérapie
409 patients cancéreux sous chimiothérapie ont été inclus dans deux études prospectives, randomisées, contrôlées par placebo. La première étude a été menée sur 186 patients anémiques qui souffraient d'affections cancéreuses non myéloïdes (55% avec des affections hématologiques malignes et 45% avec des tumeurs solides) et qui suivaient une chimiothérapie sans platine. La deuxième étude a été menée sur 233 patients qui souffraient de diverses tumeurs solides et qui suivaient une chimiothérapie à base de platine. Dans les deux études, le traitement avec l'époétine thêta a induit une réponse significative de l'hémoglobine (p <0,001), définie comme une augmentation de l'hémoglobine ≥2 g/dl sans transfusion, et une diminution significative des transfusions nécessaires (p <0,05) par rapport au placebo.
Effet sur la croissance tumorale
L'érythropoïétine est un facteur de croissance qui stimule principalement la production de globules rouges. Des récepteurs de l'érythropoïétine peuvent se former à la surface de diverses cellules tumorales.
La survie et la progression tumorale ont été évaluées dans cinq grandes études contrôlées, parmi elles quatre études en double aveugle, contrôlées par placebo, et une étude en ouvert, pour un total de 2'833 patients. Deux des études incluaient des patients qui suivaient une chimiothérapie. Dans deux études, une concentration en hémoglobine >13 g/dl a été atteinte, dans les trois autres études la concentration en hémoglobine était comprise entre 12 et 14 g/dl. Aucune différence n'a été observée dans l'étude en ouvert pour la survie globale entre les patients qui étaient traités par l'érythropoïétine humaine recombinante et le groupe témoin. Dans quatre études contrôlées par placebo, le rapport de risque (Hazard Ratio) pour la survie globale était de 1,25 et de 2,47 en faveur du groupe témoin.
Ces études ont montré une augmentation de la mortalité, cohérente, non expliquée, statistiquement significative, en comparaison avec le bras témoin, chez les patients qui avaient reçu de l'érythropoïétine humaine recombinante pour le traitement de leur anémie à la suite de tumeurs diverses, apparaissant fréquemment. Le résultat concernant la durée de survie globale dans l'étude ne s'expliquait pas seulement par des différences dans l'incidence des thromboses et des complications qui leur étaient associées, entre les patients qui recevaient de l'érythropoïétine humaine recombinante et les patients du groupe témoin.
Les données de trois études cliniques contrôlées par placebo sur l'époétine thêta avec 586 patients cancéreux anémiques n'ont pas démontré d'effet négatif de l'époétine thêta sur la survie. Dans ces études, la mortalité du groupe époétine thêta était inférieure (6,9%) à celle du groupe placebo (10,3%).
Une revue systématique incluant plus de 9'000 patients cancéreux dans 57 études cliniques a été également effectuée. Une méta-analyse des données de survie globale a fourni une valeur estimée du rapport de risque de 1,08 en faveur du groupe témoin (IC à 95%: 0,99; 1,18; 42 études et 8'167 patients). Un risque relatif augmenté d'événements thromboemboliques (RR 1,67; IC à 95%: 1,35; 2,06; 35 études et 6'769 patients) a été observé chez les patients qui avaient été traités par de l'érythropoïétine humaine recombinante. L'homogénéité des données indique que le traitement par l'érythropoïétine humaine recombinante peut entraîner des dommages significatifs chez les patients cancéreux. Il n'est pas clair dans quelle mesure ces résultats concernent l'utilisation d'érythropoïétine humaine recombinante chez des patients cancéreux qui ont suivi une chimiothérapie et chez lesquels des concentrations en hémoglobine inférieures à 13 g/dl ont été obtenues, étant donné que seulement peu de patients ont été inclus avec ces caractéristiques dans l'exploitation des données.
Une analyse des données individuelles a également été réalisée sur plus de 13'900 patients cancéreux (sous chimiothérapie, radiothérapie, chimio-radiothérapie ou non traités) participant à 53 essais cliniques contrôlés portant sur plusieurs époétines. La méta-analyse des données de survie globale a donné un rapport de risque estimé ponctuellement à 1,06 en faveur des sujets témoins (IC 95 %: 1,00-1,12; 53 essais et 13'933 patients) et, chez les patients cancéreux sous chimiothérapie, le rapport de risque de la survie globale a été de 1,04 (IC 95 %: 0,97-1,11; 38 essais et 10'441 patients). Les méta-analyses indiquent également de façon cohérente un risque relatif significativement accru d'accident thromboembolique chez les patients cancéreux recevant une érythropoïétine humaine recombinante.