OEMéd

Composition

Principe actif: Simvastatine.
Excipients: Antioxydant: E 320, excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 10 mg, 20 mg (sécables), 40 mg et 80 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Diminution des taux trop élevés du cholestérol total et du cholestérol LDL, de l’apolipoprotéine B et des triglycérides chez les patients présentant une hypercholestérolémie primaire, des hyperlipidémies mixtes et chez les patients avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, en accompagnement d’un régime, lorsque ce dernier et d’autres mesures non pharmacologiques (telles que l’activité physique et la réduction du poids) sont insuffisantes.
Simvastatin Opopharma est également indiqué à titre de médication adjuvante à un régime et à des mesures autres que diététiques, pour la réduction des taux élevés de cholestérol total, de cholestérol LDL et d’apolipoprotéine B chez les patients souffrant d’hypercholestérolémie familiale homozygote, lorsque les effets de ces mesures sont insuffisants.
Simvastatin Opopharma est indiqué chez les patients présentant un risque élevé de cardiopathie coronarienne (avec ou sans hyperlipidémie) – comme par exemple les patients diabétiques, les patients ayant subi un accident vasculaire cérébral, les patients présentant d’autres maladies vasculaires cérébrales ou périphériques – ainsi que chez les patients souffrant d’une cardiopathie coronarienne. Simvastatin Opopharma permet une réduction de la mortalité totale grâce à une réduction du risque de mortalité cardio-vasculaire, une réduction des complications cardio-vasculaires, une réduction de la nécessité de revascularisations (coronariennes, non coronariennes et périphériques) et une réduction du risque d’hospitalisation pour angine de poitrine. Les causes connues de morbi-mortalité cardio-vasculaire – par exemple hypertension et diabète – doivent être traitées et le tabagisme doit être abandonné.
Simvastatin Opopharma est indiqué pour augmenter le cholestérol HDL chez les patients présentant un cholestérol total modérément élevé (de 5,5 à 8,0 mmol/l).

Posologie/Mode d’emploi

Le patient doit être soumis à un régime hypocholestérolémiant standard avant de prendre Simvastatin Opopharma et devrait poursuivre ce régime pendant le traitement avec Simvastatin Opopharma. Les adaptations posologiques nécessaires devraient avoir lieu à des intervalles d’au moins 4 semaines et ne devraient pas dépasser la dose de 80 mg par jour. Les comprimés sont avalés sans être mâchés, en général au cours du repas du soir. La dose de 80 mg de Simvastatin Opopharma ne doit être utilisée que chez les patients n’ayant pas atteint leur valeur cible de LDL-C avec la dose de 40 mg (voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).

Posologie usuelle
Chez les patients ayant un risque élevé de maladie coronarienne (avec ou sans hyperlipidémie), y compris les patients atteints d’un diabète sucré, d’une maladie vasculaire cérébrale ou périphérique ou d’une cardiopathie, la dose de Simvastatin Opopharma se monte à 40 mg par jour, administrée en une seule fois le soir.

Patients atteints d’hyperlipidémie, qui n’appartiennent pas aux groupes à risque décrits plus haut
La dose initiale est de 20 mg par jour et doit être prise en une seule fois, sans mâcher, au repas du soir. Les patients nécessitant une réduction plus puissante du taux de LDL (de plus de 45%), peuvent commencer par une dose quotidienne de 40 mg en une prise le soir. Les ajustements posologiques doivent être faits comme décrit ci-dessus. La dose plus élevée (80 mg) étant associée à une augmentation de la fréquence des effets secondaires, elle restera réservée aux mauvais répondeurs qui n’atteignent pas une réduction suffisante du taux de cholestérol total ou du taux de LDL-cholestérol avec la dose de 40 mg (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Si le cholestérol total descend au-dessous de 160 mg/dl (4,1 mmol/l) ou si le cholestérol LDL tombe au-dessous de 100 mg/dl (2,6 mmol/l), on procédera à une réduction de la dose. On arrêtera la thérapie par Simvastatin Opopharma si aucun effet satisfaisant n’apparaît après une durée de traitement de 3 mois.

Hypercholestérolémie familiale homozygote
La dose recommandée pour les patients souffrant d’hypercholestérolémie familiale homozygote est de 40 mg de Simvastatin Opopharma par jour, le soir, ou de 80 mg par jour répartis en 3 prises, à savoir 20 mg le matin et à midi et 40 mg le soir. Chez ces patients, Simvastatin Opopharma devrait être utilisé à titre de médication adjuvante, en complément à d’autres traitements hypolipémiants (p.ex. aphérèse des LDL) ou lorsque d’autres traitements ne sont pas disponibles.

Traitement concomitant
Simvastatin Opopharma est efficace seul ou en association avec des échangeurs d’anions.
Lors de l’administration simultanée de Simvastatin Opopharma et de ciclosporine, de danazol, de gemfibrozil, d’autres fibrates (à l’exception du fénofibrate), la dose de Simvastatin Opopharma ne devrait pas dépasser 10 mg par jour. Lors de l’administration simultanée de Simvastatin Opopharma et d’amiodarone ou de vérapamil, la dose de Simvastatin Opopharma ne devrait pas dépasser 20 mg par jour. Lors d’une administration de Simvastatin Opopharma en association avec du diltiazem, la dose de Simvastatin Opopharma ne devrait pas dépasser 40 mg par jour (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse» et «Interactions»).

Posologies particulières
Étant donné que la simvastatine n’est quasiment pas excrétée par voie rénale, une modification de la posologie n’est pas nécessaire pour les patients souffrant d’insuffisance rénale modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), des doses quotidiennes supérieures à 10 mg ne devraient être utilisées qu’avec prudence (voir sous «Pharmacocinétique»).

Personnes âgées
Des patients âgés de plus de 65 ans ont pris du Simvastatin Opopharma lors d’études cliniques contrôlées. L’efficacité évaluée en termes de réduction des taux de cholestérol total et de cholestérol LDL n’a pas été différente de celle rencontrée dans la population générale et l’on n’a pas constaté globalement d’augmentation de la fréquence des effets indésirables mis en évidence par les examens cliniques ou de laboratoire. En revanche, lors d’une étude clinique dans laquelle des patients ont été traités avec la simvastatine à la dose de 80 mg par jour, les patients âgés de ≥65 ans ont présenté un risque accru de myopathie en comparaison avec les patients âgés de <65 ans.

Pédiatrie
La dose initiale recommandée est de 10 mg une fois par jour, le soir. La fourchette des doses recommandées se situe entre 10 et 40 mg par jour. La dose recommandée maximale est de 40 mg par jour. La dose devrait être adaptée aux valeurs cibles individuelles du traitement (voir sous «Propriétés/Effets»). Les jeunes filles devraient avoir eu la ménarche depuis au moins une année (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Enfants de moins de 10 ans
Vu l’absence d’expériences cliniques, l’emploi de Simvastatin Opopharma chez les enfants de moins de 10 ans n’est pas recommandé.

Contre-indications

Hypersensibilité vis-à-vis du principe actif ou de l’un des excipients.
Affection hépatique active ou élévation persistante inexpliquée des transaminases sériques.
Grossesse et allaitement (voir aussi «Grossesse/Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Comme d’autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, la simvastatine peut parfois provoquer une myopathie se traduisant par des myalgies, une faiblesse musculaire ou une sensibilité musculaire, accompagnées d’un taux de créatine kinase fortement augmenté (CK, jusqu’à dix fois la limite supérieure de la norme). La myopathie peut parfois se manifester sous la forme d’une rhabdomyolyse, accompagnée ou non d’une défaillance rénale aiguë suite à une myoglobinurie et des patients sont décédés dans de rares cas. Le risque de myopathie augmente en cas d’activité inhibitrice plasmatique élevée de la HMG-CoA-réductase.
La prescription de statines à des patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse requiert une prudence particulière. Une détermination du taux de créatine kinase devrait être réalisée avant le début du traitement aux statines dans les situations suivantes:
– Insuffisance rénale.
– Hypothyroïdie non contrôlée.
– Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires.
– Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate.
– Dépendance à l’alcool.
– Chez les personnes âgées (≥65 ans), la nécessité d’une telle mesure devrait être envisagée en présence d’autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
– Sexe féminin.
Dans ces situations, le risque d’un traitement devrait être considéré dans l’optique du bénéfice escompté et une surveillance clinique est recommandée.
Le traitement ne doit pas être instauré en présence de valeurs initiales de CK significativement élevées (>5 fois la limite supérieure de la norme).
Tous les patients qui commencent un traitement à la simvastatine ou chez lesquels on prévoit une augmentation de la dose de simvastatine doivent être instruits du risque de myopathie et de la nécessité de signaler immédiatement les signes éventuels non expliqués tels que myalgie, faiblesse musculaire ou sensibilité musculaire. Le traitement à la simvastatine doit être stoppé immédiatement si une myopathie est constatée ou suspectée. Ces symptômes et un taux de CK >10 LSN sont évocateurs d’une myopathie. Un arrêt immédiat du traitement entraîne dans la plupart des cas une régression de tous les symptômes musculaires et des taux de CK.
On prévoira des contrôles périodiques du taux de CK chez les patients qui doivent commencer un traitement à la simvastatine ou augmenter leur dose de simvastatine mais il n’existe pas de garantie que cela empêchera le développement d’une myopathie. Des contrôles périodiques de la CK sont recommandés chez les patients dont la dose est augmentée à 80 mg. Il n’existe cependant aucune garantie que cela permette d’empêcher la survenue d’une myopathie.
La créatine kinase (CK) ne doit pas être dosée à la suite d’un effort physique ou en présence d’une autre cause possible d’élévation du taux de CK, étant donné que cela compliquerait l’interprétation des résultats obtenus. Si les valeurs initiales de CK sont significativement augmentées (>5 fois la limite supérieure de la norme), le test doit être répété en l’espace de 5 à 7 jours par la suite pour confirmer les résultats.
Le taux de CK doit être mesuré chez les patients présentant des symptômes de myalgie, de faiblesse musculaire ou de crampes musculaires au cours d’un traitement par une statine. Si le taux de CK est significativement augmenté (>5 fois la limite supérieure de la norme), le traitement doit être stoppé.
Si les symptômes musculaires sont sévères et causent des problèmes quotidiens, on considérera un arrêt du traitement même si le taux de CK reste ≤5 fois la limite supérieure de la norme.
Si les symptômes régressent et si les taux de CK se normalisent, on peut envisager une reprise du traitement avec la même statine ou avec une autre statine en utilisant la plus faible dose et en assurant une surveillance étroite du patient.
Une forte proportion des patients ayant développé une rhabdomyolyse sous simvastatine avaient des antécédents susceptibles d’aggraver la situation, comme par exemple une insuffisance rénale (généralement due à la présence d’un diabète sucré à long terme). Ce type de patients nécessite une surveillance plus étroite. Le traitement à la simvastatine doit être suspendu temporairement pour quelques jours avant une grande intervention chirurgicale planifiée, de même que lors de la survenue d’une pathologie aiguë médicale ou chirurgicale.
Comme pour d’autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, le risque de myopathie/rhabdomyolyse varie en fonction de la dose. Dans le cadre d’études cliniques (n= 41’413 patients) au cours desquelles les patients ont été suivis attentivement et dont certains médicaments connus pour interagir avec la HMG-CoA réductase ont été exclus, la fréquence se montait à environ 0,03% sous 20 mg, à 0,08% sous 40 mg et à 0,61% sous 80 mg.
Dans une étude clinique, des patients avec antécédent d’infarctus du myocarde ont été traités par Simvastatin Opopharma 80 mg par jour (suivi moyen de 6,7 ans). L’incidence de myopathie était d’environ 1,0% par rapport à 0,02% chez les patients recevant 20 mg par jour. Environ la moitié des cas de myopathie sont survenus au cours de la première année de traitement. Dans les années suivantes, l’incidence annuelle de myopathie était d’environ 0,1%.

Le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lorsque la simvastatine est utilisée en même que les médicaments suivants:
Inhibiteurs puissants du CYP3A4: Itraconazole, kétoconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH ou néfazodone (voir sous «Interactions», «Interactions avec le CYP3A4»).
L’emploi simultané de la simvastatine et des inhibiteurs puissants du CYP3A4 devrait par conséquent être évité ou alors, si nécessaire, le traitement à la simvastatine devra être interrompu.

Autres médicaments
Le gemfibrozil et d’autres fibrates (à l’exception du fénofibrate) (voir sous «Interactions»). Chez les patients traités au gemfibrozil ou à d’autres fibrates (à l’exception du fénofibrate), la dose quotidienne de 10 mg de simvastatine ne doit pas être dépassée. L’administration concomitante de simvastatine et de gemfibrozil doit être évitée, sauf si les avantages l’emportent sur les risques de cette association. Les avantages d’une administration en association avec des fibrates (à l’exception du fénofibrate) doivent être évalués en comparaison avec les risques. La prudence est de rigueur lors d’une administration concomitante de simvastatine et de fénofibrate, étant donné que le fénofibrate peut provoquer à lui seul une myopathie. L’emploi de fibrates en même temps que la simvastatine provoque généralement de faibles diminutions supplémentaires du taux de cholestérol LDL; il permet cependant d’obtenir des réductions supplémentaires des triglycérides et de plus fortes augmentations du cholestérol HDL. L’association de fibrates ou de niacine et de simvastatine a été employée sous surveillance étroite dans le cadre d’études cliniques de petite envergure et de courte durée, sans que des myopathies aient été observées.
Ciclosporine ou danazol (voir sous «Interactions»). Lors d’un traitement simultané à la ciclosporine ou au danazol, la dose quotidienne de 10 mg ne devra pas être dépassée.
Amiodarone (voir sous «Interactions»). Chez les patients prenant en même temps de l’amiodarone, la dose de simvastatine ne devrait pas dépasser 20 mg par jour.

Bloqueurs des canaux calciques
Vérapamil avec des doses élevées de simvastatine (voir sous «Interactions»). Chez les patients traités en même temps au vérapamil, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour.
Diltiazem (voir sous «Interactions»). Dans une étude clinique, les patients traités au diltiazem qui prenaient en même temps de la simvastatine 80 mg avaient un risque plus élevé de myopathie. Lors d’une administration concomitante de diltiazem, la dose quotidienne de simvastatine ne doit pas dépasser 40 mg, sauf si les avantages de cette association l’emportent sur les risques de myopathie et de rhabdomyolyse.
Amlodipine. Dans une étude clinique, les patients traités en même temps à l’amlodipine et à la simvastatine 80 mg avaient un risque légèrement accru de myopathie. Le risque de myopathie n’était pas accru chez les patients sous amlodipine recevant de la simvastatine 40 mg (voir «Interactions», Interactions avec d’autres médicaments).
Acide fusidique (voir sous «Interactions», Interactions avec d’autres médicaments): les patients traités à l’acide fusidique et à la simvastatine sont exposés à un risque plus élevé de myopathie et doivent donc être surveillés étroitement. On considérera une suspension transitoire du traitement à la simvastatine.
Niacine (≥1 g par jour) (voir sous «Interactions», Interactions avec d’autres médicaments): des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés lors d’une administration concomitante de simvastatine et de doses hypolipémiantes (≥1 g par jour) de niacine. Dans une étude actuellement réalisée en double aveugle auprès de patients randomisés en Chine, au Royaume-Uni et en Scandinavie pour examiner les résultats cliniques cardio-vasculaires, une analyse intermédiaire par un comité indépendant de surveillance de la sécurité a montré que l’incidence de myopathie chez environ 4700 patients inclus au Royaume-Uni et en Scandinavie qui reçoivent de la simvastatine 40 mg ou de l’ézétimibe/simvastatine 10/40 mg et une association de niacine à libération prolongée (ER)/laropiprant 2 g/40 mg est comparable à l’incidence globale décrite dans la base de données des études cliniques sur la simvastatine 40 mg (0,08%). Toutefois, l’incidence observée chez les quelque 3900 patients chinois du même groupe de traitement a été plus élevée que prévu (environ 0,9%). Le risque de myopathie n’était pas accru chez les 8600 patients du groupe témoin (placebo plus simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg) au Royaume-Uni, en Scandinavie et en Chine. L’incidence de myopathie étant plus élevée chez les patients chinois que chez les patients non chinois, la prudence est de rigueur lors du traitement de patients chinois à la simvastatine (surtout aux doses de 40 mg ou supérieures) en association avec des doses hypolipémiantes (≥1 g par jour) de niacine ou de médicaments contenant de la niacine. Comme le risque de myopathie dépend de la dose, l’utilisation de simvastatine à la dose de 80 mg en association avec une dose hypolipémiante (≥1 g par jour) de niacine ou de médicaments contenant de la niacine n’est pas recommandée chez les patients chinois. On ignore si d’autres patients asiatiques présentent un risque accru de myopathie lors d’un traitement concomitant.

Effets sur le foie
Au cours d’études cliniques, des élévations persistantes marquées (à plus de 3 fois la valeur limite supérieure de la norme, LSN) des transaminases sériques sont apparues chez quelques patients adultes, à qui l’on avait administré de la simvastatine. Après interruption ou arrêt du médicament chez ces patients, les valeurs des transaminases sont, en général, lentement retombées aux niveaux d’avant le traitement. Ces élévations n’étaient pas accompagnées de jaunisse ou d’autres signes et symptômes cliniques. Aucune hypersensibilité ne s’est manifestée. Certains de ces patients présentaient des tests de la fonction hépatique augmentés avant le traitement à la simvastatine et/ou consommaient des quantités considérables d’alcool.
Au cours de l’étude «Scandinavian Simvastatin Survival Study» (4S) (voir sous «Propriétés/Effets»), les valeurs des élévations persistantes du taux d’une transaminase (ALAT, >3× la LSN) dans le groupe simvastatine et dans le groupe placebo ont été comparables (14 [0,7%] vs 12 [0,6%]). Toutefois, la fréquence d’une augmentation unique de l’ALAT jusqu’au triple de la valeur supérieure de la norme a été plus élevée de manière statistiquement significative dans le groupe simvastatine au cours de la première année (20 vs 8, p= 0,023). L’augmentation des transaminases (ALAT, ASAT) a provoqué un arrêt du traitement chez 8 patients du groupe simvastatine (n= 2221) et chez 5 patients du groupe placebo (n= 2223).
Au cours de deux autres études cliniques contrôlées incluant 1105 patients, la fréquence d’élévations persistantes des transaminases hépatiques imputables au médicament était de 0,7% pour la dose de 40 mg et de 1,8% pour la dose de 80 mg au cours de 6 mois de traitement.
Lors de la «Heart Protection Study (HPS)», au cours de laquelle 20’536 patients ont été attribués par randomisation soit à un groupe traité par Simvastatin Opopharma 40 mg par jour, soit à un groupe recevant le placebo, la fréquence des élévations des transaminases (à des valeurs >3× la LSN) était de 0,21% (n= 21) chez les patients traités par Simvastatin Opopharma et de 0,09% (n= 9) chez les patients sous placebo.
Les taux élevés de transaminases sériques imposent une surveillance particulière: Il est recommandé de procéder à des tests de la fonction hépatique avant le début du traitement et par la suite, en présence d’une indication clinique. Lorsque la dose est portée à 80 mg, il faut effectuer un test supplémentaire avant l’augmentation de la dose, 3 mois après le passage à 80 mg et par la suite à des intervalles réguliers (p.ex. tous les six mois) pendant la première année du traitement. Chez les patients qui développent des taux augmentés de transaminases, les analyses devraient être répétées immédiatement, puis à intervalles rapprochés par la suite. Si les taux des transaminases continuent à s’élever, particulièrement s’ils dépassent trois fois la valeur limite supérieure de la norme de manière persistante, le médicament devra être arrêté.
Le médicament est à utiliser avec précaution chez des patients qui consomment des quantités substantielles d’alcool et/ou dont les antécédents font état d’affections hépatiques. Des affections hépatiques actives ou des élévations inexpliquées des transaminases sont des contre-indications à l’utilisation de la simvastatine (voir sous «Contre-indications»).
Comme pour d’autres agents hypolipémiants, des élévations modérées (moins de trois fois la valeur limite supérieure de la norme, LSN) des transaminases sériques ont été rapportées suite à un traitement avec la simvastatine. Ces modifications apparues rapidement après le début du traitement à la simvastatine étaient souvent transitoires, n’étaient accompagnées d’aucun symptôme et l’interruption du traitement ne fut pas nécessaire.

Ophtalmologie
Avec le temps, en l’absence de tout traitement médicamenteux, il faut s’attendre à une augmentation de la prévalence des opacités du cristallin en relation avec le vieillissement. Les données actuelles, provenant d’études cliniques de longue durée contrôlées, ne fournissent aucun indice d’un effet défavorable de la simvastatine sur le cristallin humain.

Hypertriglycéridémie
Simvastatin Opopharma n’abaisse que modérément les triglycérides et il n’est pas indiqué lorsqu’une hypertriglycéridémie constitue l’anomalie majeure (hyperlipidémies de types I, IV et V).

Emploi chez les enfants et les adolescents
La sécurité et l’efficacité de la simvastatine chez les patients âgés de 10 à 17 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été examinées au cours d’une étude clinique contrôlée chez des garçons ayant atteint au moins le stade Tanner II et chez des filles qui avaient eu la ménarche depuis au moins une année. Les patients traités à la simvastatine avaient généralement des effets secondaires similaires à ceux observés sous placebo. Des doses supérieures à 40 mg n’ont pas été examinées au sein de cette population. Au cours de cette étude contrôlée limitée, aucun effet détectable sur la croissance et la maturation sexuelle de jeunes filles et garçons n’a été noté, ni aucun effet sur la durée des cycles menstruels des filles (voir sous «Posologie/Mode d’emploi», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets»). Les jeunes filles devraient recevoir des conseils quant aux méthodes contraceptives adéquates durant leur traitement à la simvastatine (voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Grossesse/Allaitement»). La simvastatine n’a pas été étudiée chez les patients de moins de 10 ans, les enfants prépubères et les filles avant la ménarche.

Interactions

La simvastatine est métabolisée par le CYP3A4 mais n’exerce pas d’effet inhibiteur sur le CYP3A4. C’est pourquoi aucune influence sur les taux plasmatiques d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 n’est attendue. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent provoquer une hausse du risque de myopathie et de rhabdomyolyse par une diminution de l’élimination de la simvastatine.
Les études sur les interactions n’ont été réalisées qu’auprès d’adultes.

Interactions pharmacodynamiques
Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, est accru lors d’une administration en association avec des fibrates. Il existe en outre une interaction pharmacocinétique avec le gemfibrozil, entraînant une concentration plasmatique accrue de simvastatine (voir sous «Interactions pharmacocinétiques», «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»). Il n’existe pas d’indices suggérant qu’une administration concomitante de simvastatine et de fénofibrate accroît le risque de myopathies au-delà de la somme des risques des deux monosubstances. On ne dispose pas de données adéquates de pharmacovigilance ou de pharmacocinétique concernant d’autres fibrates. L’association de simvastatine et de niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (≥1 g par jour) a été mise en rapport avec de rares cas de myopathie/rhabdomyolyse (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Interactions pharmacocinétiques
Le tableau ci-dessous donne un aperçu des recommandations concernant la prescription des médicaments présentant un risque d’interaction (pour plus de détails dans le texte, voir sous «Posologie/Mode d’emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Interactions médicamenteuses associées à un risque accru de myopathie/rhabdomyolyse

Agents capables           Recommandations concernant
d’inter-agir              la prescription           
----------------------------------------------------
Inhibiteurs puissants     Association avec la       
 du CYP-3A4:              simvastatine contre-      
Itraconazole              indiquée.                 
Kétoconazole                                        
Érythromycine                                       
Clarithromycine                                     
Télithromycine                                      
Inhibiteurs de la                                   
 protéase du VIH                                    
Néfazodone                                          
----------------------------------------------------
Gemfibrozil               Éviter; si une association
                          est nécessaire, ne pas    
                          dépasser une dose de 10 mg
                          de simvastatine par jour. 
----------------------------------------------------
Ciclosporine              Ne pas dépasser une dose  
Danazol                   de 10 mg de simvastatine  
Autres fibrates (sauf     par jour.                 
fénofibrate)                                        
----------------------------------------------------
Amiodarone                Ne pas dépasser une dose  
Vérapamil                 de 20 mg de simvastatine  
                          par jour.                 
----------------------------------------------------
Diltiazem                 Ne pas dépasser une dose  
Amlodipine                de 40 mg de simvastatine  
                          par jour.                 
----------------------------------------------------
Acide fusidique           Les patients doivent être 
                          surveillés étroitement.   
                          Envisager une suspension  
                          transitoire du traitement 
                          à la simvastatine.        
----------------------------------------------------
Jus de pamplemousse       Éviter le jus de pample-  
                          mousse pendant le traite- 
                          ment à la simvastatine.   

Effets d’autres médicaments sur la simvastatine
La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 font augmenter le risque de myopathie et de rhabdomyolyse en provoquant une augmentation de l’activité inhibitrice de la HMG-CoA-réductase dans le plasma pendant le traitement à la simvastatine.
Ces inhibiteurs englobent l’itraconazole, le kétoconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH et la néfazodone. Une administration concomitante d’itraconazole a fait plus que décupler l’exposition à la simvastatine (métabolite actif β-hydroxyacide). La télithromycine a multiplié par onze l’exposition à la simvastatine acide.
Une administration de simvastatine est donc contre-indiquée en association avec l’itraconazole, le kétoconazole, les inhibiteurs de la protéase du VIH, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone. Si un traitement par l’itraconazole, le kétoconazole, l’érythromycine, la clarithromycine ou la télithromycine est indispensable, l’administration de simvastatine doit être suspendue pendant la durée de ce traitement. La prudence est de rigueur lors d’une association de simvastatine avec d’autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 tels que la ciclosporine, le vérapamil et le diltiazem (voir sous «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Ciclosporine
Le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lors de l’administration simultanée de ciclosporine, en particulier à des doses élevées de simvastatine (voir sous «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»). La dose de 10 mg de simvastatine par jour ne doit donc pas être dépassée chez les patients traités simultanément à la ciclosporine. Bien que le mécanisme ne soit pas encore entièrement connu, il a été démontré que la ciclosporine fait augmenter l’AUC des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase. L’augmentation de l’AUC de la simvastatine acide est probablement due en partie à une inhibition du CYP3A4.

Danazol
Le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lors de l’administration simultanée de danazol, en particulier à des doses élevées de simvastatine (voir sous «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Gemfibrozil
Le gemfibrozil multiplie l’AUC de la simvastatine acide par 1,9, peut-être en raison d’une inhibition de la voie de glucuronidation (voir sous «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Amiodarone
Le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lorsque l’amiodarone est administrée en même temps que des doses élevées de simvastatine (voir sous «Mises en garde et précautions»). Dans une étude clinique, une myopathie a été rapportée chez 6% des patients traités avec 80 mg de simvastatine en association avec l’amiodarone. La dose de simvastatine ne doit par conséquent pas dépasser 20 mg par jour lors d’une association avec l’amiodarone, sauf si le bénéfice clinique l’emporte sur le risque de myopathie.

Bloqueurs des canaux calciques
Le risque de myopathie/rhabdomyolyse est accru lors d’une utilisation concomitante de vérapamil et de doses de simvastatine de 40 ou de 80 mg (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Dans une étude pharmacocinétique, une administration en association avec le vérapamil a conduit à une multiplication par 2,3 de l’exposition à la simvastatine acide. Cet effet était probablement dû en partie à une inhibition du CYP3A4. La dose de simvastatine ne doit par conséquent pas dépasser 20 mg par jour lors d’une association avec le vérapamil, sauf si le bénéfice clinique l’emporte sur le risque de myopathie et de rhabdomyolyse.

Diltiazem
Le risque de myopathie/rhabdomyolyse est accru lors d’une utilisation concomitante de diltiazem et de simvastatine dosée à 80 mg (voir sous «Mises en garde et précautions»). Avec des doses de simvastatine de 40 mg, le risque de myopathie n’était pas accru lors d’une utilisation concomitante de diltiazem (voir sous «Mises en garde et précautions»). Dans une étude pharmacocinétique, une administration en association avec du diltiazem a conduit à une multiplication par 2,7 de l’exposition à la simvastatine acide. Cet effet était probablement dû en partie à une inhibition du CYP3A4. La dose de simvastatine ne doit par conséquent pas dépasser 40 mg par jour lors d’une association avec le diltiazem, sauf si le bénéfice clinique l’emporte sur le risque de myopathie et de rhabdomyolyse.

Amlodipine
Les patients traités en même temps à l’amlodipine et à la simvastatine 80 mg présentent un risque accru de myopathie. Avec des doses de simvastatine de 40 mg, le risque de myopathie n’était pas accru lors d’une administration concomitante d’amlodipine. Dans une étude pharmacocinétique, l’association avec l’amlodipine a provoqué une multiplication par 1,6 environ de l’exposition à la simvastatine acide. La dose de simvastatine ne doit par conséquent pas dépasser 40 mg par jour lors d’une association avec l’amlodipine, sauf si le bénéfice clinique l’emporte sur le risque de myopathie et de rhabdomyolyse.

Niacine (acide nicotinique)
L’association de simvastatine et de niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (≥1 g par jour) a été mise en rapport avec de rares cas de myopathie/rhabdomyolyse. Dans une étude pharmacocinétique, l’administration concomitante d’une dose unique de 2 g d’acide nicotinique en formule à libération prolongée et de 20 mg de simvastatine a entraîné une augmentation modérée de l’AUC de la simvastatine et de la simvastatine acide ainsi qu’une augmentation de la Cmax plasmatique de la simvastatine acide.

Acide fusidique
Le risque de myopathie peut être augmenté lors de l’administration simultanée d’acide fusidique et de statines, y compris la simvastatine (voir sous «Mises en garde et précautions»). Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés sous simvastatine. Une suspension temporaire du traitement à la simvastatine peut être envisagée. Lorsqu’une administration concomitante d’acide fusidique et de simvastatine est absolument nécessaire, le patient doit être surveillé de près (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Jus de pamplemousse
Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La consommation de grandes quantités de jus de pamplemousse (>1 litre par jour) pendant un traitement à la simvastatine a multiplié l’exposition à la simvastatine acide par 7. La consommation de 240 ml de jus de pamplemousse le matin en association avec une prise de simvastatine le soir a entraîné une multiplication par 1,9. La consommation de jus de pamplemousse doit donc être évitée pendant le traitement à la simvastatine.

Anticoagulants oraux
Dans deux études cliniques dont la première a été réalisée avec des volontaires sains et l’autre avec des patients hypercholestérolémiques, la simvastatine 20 à 40 mg par jour a modérément augmenté l’effet anticoagulant des dérivés coumariniques. Le temps de prothrombine (indiqué sous forme d’INR, International Normalized Ratio) a été allongé à 1,8 au lieu de 1,7 chez les sujets sains et à 3,4 au lieu de 2,6 chez les patients. De très rares cas d’augmentation de l’INR ont été rapportés. Chez les patients sous dérivés coumariniques, le temps de prothrombine doit donc être déterminé avant l’instauration d’un traitement à la simvastatine et fréquemment par la suite pour détecter toute modification significative du temps de prothrombine.
Après stabilisation des valeurs du temps de prothrombine, les contrôles du temps de prothrombine chez les patients sous dérivés coumariniques peuvent être à nouveau pratiqués aux intervalles habituels dans le cadre du traitement anticoagulant. On procédera de la même façon si la dose de simvastatine est modifiée ou si le traitement à la simvastatine est arrêté. Le traitement à la simvastatine n’a pas été mis en rapport avec des hémorragies ou des allongements du temps de prothrombine chez les patients non soumis à un traitement anticoagulant.

Digoxine
L’administration concomitante de Simvastatin Opopharma et de digoxine chez des volontaires sains a entraîné une légère augmentation de la concentration de digoxine (moins de 0,3 ng/ml au dosage radio-immunologique) tandis qu’aucun effet de ce type n’a été mesuré sous placebo et digoxine.

Autres traitements concomitants
Au cours des études cliniques, la simvastatine a été utilisée en même temps que des inhibiteurs de l’ECA, des bêtabloquants, des diurétiques, des anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), sans signes d’interactions défavorables, cliniquement significatives.

Propranolol
Chez des volontaires sains, on n’a pas observé d’interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative lors de l’administration concomitante de doses uniques de Simvastatin Opopharma et propranolol.

Grossesse/Allaitement

Simvastatin Opopharma est contre-indiqué au cours de la grossesse.
La sécurité chez les femmes enceintes n’a pas été étudiée. Il existe de rares rapports mentionnant des malformations congénitales chez les nouveau-nés dont la mère avait consommé des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase au cours de la grossesse. Lors de l’examen d’environ 200 grossesses au cours desquelles les femmes ont pris, durant le premier trimestre, Simvastatin Opopharma ou un autre inhibiteur de la HMG-CoA-réductase, l’incidence des malformations congénitales était toutefois comparable à celle chez les femmes non traitées.
Simvastatin Opopharma ne devrait pas être utilisé chez des femmes enceintes, qui souhaitent le devenir ou qui suspectent une grossesse. Le traitement par Simvastatin Opopharma devrait être interrompu durant la grossesse ou jusqu’à ce que l’éventualité d’une grossesse ait été exclue avec certitude (voir sous «Contre-indications»).

Période d’allaitement
On ignore si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Au vu du risque possible pour le nourrisson, les mères traitées par Simvastatin Opopharma ne devraient pas allaiter (voir sous «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison des effets indésirables possibles, la capacité de réaction, l’aptitude à conduire et à utiliser des outils et des machines peuvent être altérées.

Effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables ci-après, observés au cours des études cliniques et/ou après la mise sur le marché, ont été classifiées sur la base de leurs taux d’incidence au cours de vastes études cliniques à long terme contrôlées par placebo, notammennt l’étude HPS (Heart Protection Study), qui incluait 20’536 patients, et l’étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), qui incluait 4’444 patients. Au cours de l’étude HPS, seuls les effets indésirables sévères ont été enregistrés, et myalgie, les hausses des transaminases sériques et de la créatine kinase. Au cours de l’étude 4S, tous les effets indésirables mentionnés ci-après ont été enregistrés. Lorsque les taux d’incidence pour la simvastatine au cours de ces études étaient plus faibles ou similaires à ceux relevés sous placebo et que les rapports spontanés présentaient un lien causal similaire, ces effets indésirables étaient considérés comme «rares».
Dans le cadre de l’étude HPS, au cours de laquelle 20’536 patients ont été traités avec Simvastatin 40 mg par jour (n= 10’269) ou un placebo (n= 10’267), les profils de sécurité pendant la durée moyenne de l’étude de 5 ans étaient comparables entre les patients traités avec Simvastatin et les patients sous placebo. Les taux d’interruption suite à des effets indésirables étaient comparables dans les deux groupes de traitement (4,8% chez les patients traités par Simvastatin 40 mg et 5,1% chez les patients sous placebo). La fréquence des myopathies était inférieure à 0,1% chez les patients traités par Simvastatin 40 mg. Les élévations des transaminases (plus du triple de la limite supérieure de la norme, confirmées par une répétition du test) sont apparues avec une fréquence de 0,21% (n= 21) chez les patients traités par Simvastatin et de 0,09% (n= 9) chez les patients sous placebo.
Les fréquences des effets indésirables ont été classifiées de la façon suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1’000, <1/100), rares (≥1/10’000, <1/1’000), très rares (<1/10’000) et fréquence inconnue (incidence non évaluable à partir des données disponibles).

Investigations
Rares: élévations des transaminases sériques (alanine-amino-transférase, aspartate-amino-transférase, γ-glutamyl-transpeptidase [voir sous «Mises en garde et précautions, Effets sur le foie»]), élévation de la phosphatase alcaline, élévation du taux sérique de créatine kinase (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Rares: anémie.

Troubles du système immunitaire
On a observé dans de rares cas un syndrome manifestement dû à une hypersensibilité, incluant les symptômes suivants: angio-oedème, syndrome pseudo-lupus, polymyalgie rhumatismale, dermatomyosite, angéite, thrombocytopénie, éosinophilie, VS accrue, arthrite, douleurs articulaires, urticaire, photosensibilité, fièvre, rougeur du visage, dyspnée et malaise.

Troubles du système nerveux
Rares: céphalées, paresthésies, vertiges, neuropathie périphérique.
Très rares: troubles de la mémoire.

Troubles gastro-intestinaux
Rares: constipation, douleurs abdominales, ballonnements, dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements, pancréatite.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Rares: éruptions cutanées, prurit, alopécie.

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
Rares: myopathie: dans une étude clinique, une myopathie a été observée fréquemment chez les patients recevant 80 mg de simvastatine par jour (1,0%) en comparaison avec les patients recevant 20 mg de simvastatine par jour (0,02%). Rhabdomyolyse (voir sous «Mises en garde et précautions, myopathie/rhabdomyolyse»), myalgie, crampes musculaires.
La rhabdomyolyse est un effet indésirable potentiellement mortel.
Cas isolés de troubles du tendon d’Achille, rarement avec rupture du tendon d’Achille.

Troubles généraux
Rares: asthénie.

Troubles hépato-biliaires
Rares: hépatite/jaunisse.
Très rares: défaillance hépatique.

Troubles psychiatriques
Très rares: insomnies.
Fréquence inconnue: dépressions.

Troubles des organes de reproduction et des seins
Fréquence inconnue: dysfonction érectile.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquence inconnue: maladie pulmonaire interstitielle.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines:
– Troubles du sommeil, dont insomnies et cauchemars.
– Dysfonction sexuelle.
– Dépression.
– Cas inhabituels de maladies pulmonaires interstitielles, surtout dans le cadre de traitements au long cours (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents entre 10 et 17 ans
Dans une étude de 48 semaines auprès d’enfants et d’adolescents de 10 à 17 ans (garçons: au moins au stade Tanner II, filles: au moins 1 an après la ménarche) présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (n= 175), le profil de sécurité et de tolérance a été généralement similaire entre le groupe sous Simvastatin et le groupe sous placebo. Les effets à long terme sur le développement physique, intellectuel et sexuel ne sont pas connus. Au bout d’une durée de traitement d’un an, les données disponibles sont encore insuffisantes.

Surdosage

On ne connaît que peu de cas de surdosages. La dose maximale prise était de 3,6 g. Tous les patients se sont remis sans conséquences. Il n’existe pas de données spécifiques concernant le traitement d’un surdosage de simvastatine.
En cas de surdosage, un traitement des symptômes et une surveillance de la fonction hépatique sont recommandés.

Propriétés/Effets

Code ATC: C10AA01
Les comprimés de Simvastatin Opoppharma contiennent le principe actif simvastatine, un agent hypolipémiant dérivé par synthèse d’un produit de fermentation d’Aspergillus terreus. Après administration par voie orale, la simvastatine, une lactone inactive, est hydrolysée en β-hydroxyacide correspondant. Celui-ci est le métabolite principal et un inhibiteur de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase, enzyme catalysant une étape précoce de la biosynthèse du cholestérol (la transformation de HMG-CoA en mévalonate). Des études cliniques ont montré que la simvastatine prise par voie orale a réduit – à toutes les doses testées – les concentrations plasmatiques du cholestérol total, du cholestérol LDL (low density lipoprotein), des triglycérides et du cholestérol VLDL (very low density lipoprotein) et a modérément augmenté le cholestérol HDL (high density lipoprotein) aussi bien dans les formes hétérozygotes familiales que dans les formes non familiales de l’hypercholestérolémie. Cela a également été le cas pour les formes mixtes de l’hyperlipidémie, dans lesquelles des valeurs élevées de cholestérol étaient au premier plan et dans lesquelles un régime seul n’était pas suffisamment efficace. Après 2 semaines, un effet net a été observé; le pic d’action a été atteint après 4 à 6 semaines. L’effet s’est maintenu lors de la poursuite du traitement. Lorsque le traitement par Simvastatin est stoppé, les concentrations de cholestérol et de lipides reviennent à des valeurs semblables à celles enregistrées avant le traitement.
La forme active de la simvastatine est un inhibiteur spécifique de la HMG-CoA réductase, enzyme catalysant la conversion du HMG-CoA en mévalonate. Étant donné que la conversion de HMG-CoA en mévalonate est une des premières étapes du processus de biosynthèse du cholestérol, un traitement avec Simvastatin Opoppharma ne risque pas de provoquer d’accumulation de stéroïdes potentiellement toxiques. De plus, le HMG-CoA est rapidement reconverti en acétyl-CoA, qui intervient dans de nombreux processus biosynthétiques de l’organisme.
Bienque cholestérol est l’ébauche de toutes les hormones steroides, Simvastatin n’a aucun effet sur le système endocrine des steroide.
La simvastatine ne provoque pas d’augmentation de la lithogénicité de la bile, raison pour laquelle une augmentation des lithiases vésiculaires n’est pas à craindre.
Les résultats issus d’essais sur les animaux, au cours desquels la simvastatine a été administrée par voie orale, ont démontré une haute sélectivité de la substance pour le foie, où des concentrations bien supérieures à celles décelées dans d’autres organes ont été retrouvées. La simvastatine est soumise à un important effet de premier passage dans le foie, son principal site d’action, et elle est ensuite excrétée par la bile. On a pu établir que la quantité efficace sur le plan systémique de la forme active de la simvastatine était inférieure à 5% de la dose orale. De ceux-ci, 95% sont liés aux protéines plasmatiques.

Efficacité clinique
Au cours d’une étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée par placebo (Scandinavian Simvastatin Survival Study [4S]), 4’444 patients (82% d’hommes) ayant une anamnèse d’infarctus du myocarde (79%) ou d’angor et d’hypercholestérolémie (5,5–8,0 mmol/l) ont été traités durant une période moyenne de 5,4 ans, par un régime et soit 20 à 40 mg/jour de Simvastatin (n= 2’221), soit un placebo (n= 2’223). Durant l’étude, le traitement avec Simvastatin a conduit à une diminution moyenne du cholestérol total, du cholestérol LDL et des triglycérides de respectivement 25%, 35% et 10% et provoqué une augmentation moyenne du cholestérol HDL de 8%. Simvastatin a diminué le risque de mortalité, qui a passé de 11,5% (placebo) à 8,2% (p= 0,0003). Le risque de décès d’origine coronarienne a été réduit de 8,5% (placebo) à 5% (p= 0,00001). Simvastatin r a aussi limité le risque de survenue d’événements coronariens majeurs (décès d’origine coronarienne et infarctus du myocarde silencieux, non mortel vérifié en milieu hospitalier) de 28% (placebo) à 19% (p <0,00001). En outre, Simvastatin a réduit la probabilité de devoir subir une intervention de revascularisation coronarienne (pontage coronarien ou angioplastie transluminale percutanée), qui a passé de 17,2% (placebo) à 11,3% (p <0,00001).
En outre, Simvastatin a diminué de manière significative le risque d’événements cérébro-vasculaires létaux et non létaux (apoplexie, attaques ischémiques transitoires) de 28% (p= 0,033; Simvastatin 75 patients, placebo 102 patients).
En ce qui concerne la mortalité liée à des facteurs autres que cardio-vasculaires, on n’a pas constaté de différence statistiquement significative entre les 2 groupes de traitement. Simvastatin a abaissé dans la même mesure le risque d’accidents coronariens majeurs, quelles que soient les concentrations de cholestérol total et de cholestérol LDL initiales. Le risque létal chez les patients de plus de 60 ans a été réduit de 27% et chez ceux de moins de 60 ans de 37% (p <0,01 dans les deux tranches d’âge). Du fait que seules 53 femmes se trouvaient parmi les patients décédés, l’effet de Simvastatin sur la mortalité n’a pas pu être apprécié dans une mesure suffisante chez les femmes. Cependant, Simvastatin a restreint le risque de survenue d’événements coronariens graves d’une valeur de 34% (p= 0,012; 60 femmes vs 91 femmes avec une ou plusieurs complications). Chez les patients présentant un diabète sucré, le risque d’événements coronaires graves a été réduit de 55% (p= 0,002).
Dans le cadre de la «Heart Protection Study (HPS)», les effets du traitement avec Simvastatin ont été évalués chez 20’536 patients – avec ou sans hyperlipidémie – exposés à un risque élevé de souffrir d’une cardiopathie coronarienne en raison de diabète, d’antécédents d’accident vasculaire cérébral ou d’autres maladies cérébrovasculaires, de maladie vasculaire périphérique ou de cardiopathie coronarienne préexistante. Au cours de cette étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle, contrôlée par placebo, 10’269 patients ont été traités par Simvastatin 40 mg par jour et 10’267 patients ont reçu le placebo pendant une durée moyenne d’étude de 5 ans. Un total de 6793 patients (33%) présentaient des taux initiaux de cholestérol LDL inférieurs à 116 mg/dl, 5’063 patients (25%) présentaient des valeurs initiales situées entre 116 mg/dl et 135 mg/dl et 8’680 patients (42%) présentaient des valeurs initiales supérieures à 135 mg/dl.
Le traitement par Simvastatin 40 mg par jour a entraîné une réduction de 13% (p= 0,0003) du risque de mortalité totale par rapport au placebo, obtenue grâce à une réduction de 18% des décès dus à une cardiopathie coronarienne (p= 0,0005); la réduction des décès sans cause coronarienne n’était pas statistiquement significative. Simvastatin a entraîné également une réduction de 27% (p <0,0001) du risque d’événements coronariens majeurs (critère d’évaluation associant les infarctus du myocarde non mortels ou les décès dus à la maladie coronarienne). Simvastatin a diminué de 30% (p <0,0001) les cas nécessitant une revascularisation coronarienne (y compris un pontage coronarien ou une angioplastie transluminale coronaire par voie transcutanée [PTCA]). Simvastatin Opopharma a diminué de 30% (p <0,0001) le risque d’accident vasculaire cérébral ischémique. En outre, Simvastatin a diminué de 17% (p <0,00001) le risque d’hospitalisation en raison d’une angine de poitrine. Les risques d’événements coronaires majeurs et d’événements vasculaires majeurs (critère d’évaluation associant les événements coronaires majeurs, les accidents vasculaires cérébraux et les interventions de revascularisation) ont diminué de près de 25% chez les patients avec ou sans cardiopathie coronarienne, y compris les diabétiques et les patients atteints d’une maladie vasculaire périphérique. En outre, Simvastatin a diminué, chez les patients diabétiques, le risque d’intervention sur les artères pour des causes non associées aux coronaires. Les réductions des risques concernant le premier événement vasculaire majeur obtenues grâce à Simvastatin étaient toutes clairement indépendantes de l’âge et du sexe des patients, des valeurs initiales de LDL-C, HDL-C, des triglycérides, des apolipoprotéines A-1 ou B, de l’hypertension artérielle, des valeurs de la créatinine, du traitement de base avec des médicaments agissant sur le système cardiovasculaire (c’est-à-dire l’aspirine, les bêtabloquants, les inhibiteurs de l’ECA ou les antagonistes du calcium), d’un éventuel tabagisme, de la consommation d’alcool ou d’une obésité. Au total, 32% des patients du groupe placebo avaient pris une statine en l’espace de 5 ans (en dehors du protocole), de sorte que les réductions observées des risques correspondent en fait à une sous-évaluation de l’effet réel de la simvastatine.
Au cours de l’étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée par placebo (Multicenter Anti-Atheroma Study [MAAS]), 404 patients présentant une cardiopathie coronaire démontrée par angiographie et une hypercholestérolémie (5,5–8,0 mmol/l) ont été traités durant 4 ans soit par un régime associé à Simvastatin (20 mg/jour; n= 204; 89% hommes) soit par un placebo. Des angiographies coronariennes ont été réalisées au début puis après 2 et 4 ans. Simvastatin a ralenti la progression des lésions de manière significative, selon le critère de la variation (déterminée par angiographie) moyenne du diamètre minimal (p= 0,005) et moyen (p= 0,026) de la lumière vasculaire pour chaque patient (les deux critères co-primaires servant d’indication de modifications respectivement focales ou diffuses); ceci est aussi vrai pour le pourcentage de rétrécissement du diamètre vasculaire (p= 0,003). Sous Simvastatin, le nombre de patients ayant présenté de nouvelles lésions (Simvastatin 13%, placebo 24%, p= 0,009) et de nouvelles obstructions complètes (5% vs 11%, p= 0,04) a été significativement inférieur.
L’étude SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) a comparé chez 12’064 patients avec antécédent d’infarctus du myocarde les effets de la simvastatine 80 mg et de la simvastatine 20 mg (suivi médian de 6,7 ans) sur les complications vasculaires majeures (MVE, major vascular events), c’est-à-dire les cardiopathies coronariennes à issue fatale, les infarctus non mortels du myocarde, les interventions de revascularisation coronarienne, les accidents vasculaires cérébraux mortels ou non et les interventions de revascularisation périphérique. Aucune différence significative n’a été constatée entre les deux groupes en ce qui concerne ces complications: simvastatine 20 mg (n= 1’553; 25,7%) vs simvastatine 80 mg (n= 1’477; 24,5%); RR 0,94, IC à 95%: 0,88 à 1,01. La différence absolue des taux de LDL-cholestérol entre les deux groupes a été de 0,35 ± 0,01 mmol/l au cours de l’étude. Le profil de sécurité a également été similaire dans les deux groupes de traitement, sauf pour l’incidence des myopathies. Celle-ci était d’environ 1,0% chez les patients traités avec 80 mg de simvastatine, par rapport à 0,02% chez les patients traités avec 20 mg de simvastatine. Environ la moitié de ces cas de myopathie se sont produits au cours de la première année du traitement. L’incidence de la myopathie dans les années suivantes était d’environ 0,1%.
Les résultats des études indépendantes destinées à déterminer l’effet en fonction de la dose chez des patients souffrant d’hypercholestérolémie primaire sont présentés ci-après.
Chez un tiers des patients, une réduction du cholestérol LDL de 53% et plus a été obtenue avec une dose de 80 mg, pour 46% avec la dose de 40 mg. La réduction du cholestérol était pour l’essentiel indépendante de la valeur initiale. En revanche, la réduction des triglycérides était dépendante de la valeur initiale des triglycérides. Parmi les 664 patients recevant des doses de 80 mg, 475 patients présentant des valeurs des triglycérides plasmatiques inférieures ou égales à 2,25 mmol/l ont subi une réduction moyenne des triglycérides de 21%, alors que chez 189 patients avec une hypertriglycéridémie (>2,25 mmol/l), la diminution moyenne des triglycérides était de 36%. Au cours de ces études, les patients présentant des taux de triglycérides supérieurs à 4,0 mmol/l ont été exclus.
Au cours d’une étude clinique contrôlée, 12 patients âgés de 15 à 39 ans souffrant d’hypercholestérolémie homozygote familiale ont reçu 40 mg de simvastatine par jour sous forme de dose unique ou répartis en 3 doses, ou 80 mg par jour en 3 doses. La diminution moyenne du taux de cholestérol LDL était de 14% pour la dose de 40 mg et de 25% pour la dose de 80 mg. Un patient dépourvu de fonction du récepteur des LDL a connu une diminution de 41% du taux de cholestérol LDL avec la dose de 80 mg.

Études cliniques chez des adolescents âgés de 10 à 17 ans
Au cours d’une étude contrôlée par placebo, menée en double aveugle, 175 patients (99 garçons ayant atteint au moins le stade Tanner II et 76 filles ayant déjà eu la ménarche) âgés de 10 à 17 ans (âge moyen: 14,1 ans) et atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été attribués par randomisation à un groupe sous simvastatine et à un groupe sous placebo, pour 24 semaines (étude de base). Pour être admis à l’étude, les patients devaient présenter un taux de cholestérol LDL situé entre 160 mg/dl et 400 mg/dl (entre 4,1 mmol/l et 10,4 mmol/l) et devaient avoir au moins un parent dont le taux de cholestérol était supérieur à 189 mg/dl (>4,9 mmol/l). La dose de simvastatine était de 10 mg une fois par jour le soir durant les premières 8 semaines, 20 mg durant la deuxième période de 8 semaines, puis 40 mg. Un total de 144 patients ont participé à une extension de 24 semaines et ont reçu 40 mg de simvastatine ou un placebo.
Simvastatin a diminué de manière significative les taux plasmatiques du cholestérol total, du cholestérol LDL, des triglycérides et de l’apolipoprotéine B. Les résultats de l’étude d’extension après 48 semaines étaient comparables à ceux de l’étude de base.
Après 24 semaines de traitement, le taux moyen de cholestérol LDL était de 124,9 mg/dl (3,2 mmol/l) (fourchette 64,0–289,0 mg/dl; 1,7 mmol/l – 7,5 mmol/l) dans le groupe traité avec 40 mg de Simvastatin, pour 207,8 mg/dl (5,4 mmol/l) (fourchette 128,0–334,0 mg/dl; 3,3 mmol/l – ­8,7 mmol/l) dans le groupe ayant reçu le placebo.
Simvastatin a diminué les taux initiaux moyens du cholestérol total de 26,5% (placebo: 1,6% d’augmentation), du cholestérol LDL de 36,8% (placebo: 1,1% d’augmentation), des triglycérides de 7,9% (placebo: 3,2% d’augmentation), de l’apolipoprotéine B de 32,4% (placebo: 0,5%), et a augmenté les taux moyens de cholestérol HDL de 8,3% (placebo: 3,6%).
La sécurité et l’efficacité de posologies supérieures à 40 mg par jour chez des enfants et des adolescents atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote n’ont pas été examinées. L’effet à long terme d’un traitement à la simvastatine durant l’enfance pour ce qui concerne la réduction de la morbidité et de mortalité à l’âge adulte n’a pas été examiné.

Pharmacocinétique

Par analogie avec le modèle du chien, la simvastatine est bien absorbée.
La biodisponibilité du métabolite L-654.969 dans la circulation après une administration orale de simvastatine a été estimée à l’aide d’une dose de référence de L-654.969 administrée par voie i.v. (voir sous «Métabolisme»). En raison de l’effet prononcé de premier passage, la valeur obtenue était inférieure à 5% de la dose administrée.
Dans des études de relation dose-effet utilisant des doses de simvastatine de 5, 10, 20, 60, 90 et 120 mg, il n’y avait pas de déviation substantielle de la linéarité de l’AUC des inhibiteurs, dans la circulation générale, avec l’augmentation de la dose. Quant à l’état à jeun, le profil plasmatique des inhibiteurs n’était pas affecté lorsque la simvastatine était administrée immédiatement avant un repas test. La pharmacocinétique de doses uniques et multiples de simvastatine a montré qu’il n’y avait pas d’accumulation de la substance active après des doses multiples. Dans toutes les études pharmacocinétiques susmentionnées, la concentration plasmatique maximale des inhibiteurs survenait 1,3 à 2,4 heures après l’administration.

Distribution
La simvastatine est extraite par effet de premier passage dans le foie, son site d’action primaire, avec excrétion subséquente des équivalents du médicament dans la bile (voir sous «Elimination»). La simvastatine et son métabolite L-654.969 sont tous deux fortement liés aux protéines plasmatiques humaines (95%). C’est pourquoi la disponibilité systémique du principe actif est faible.

Métabolisme
La simvastatine est métabolisée par le CYP3A4 mais n’exerce pas d’activité inhibitrice sur le CYP3A4. C’est pourquoi aucune influence sur les taux plasmatiques d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 n’est attendue. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter le risque de myopathie en diminuant l’élimination de la simvastatine.
La simvastatine est une lactone inactive qui est aussitôt hydrolysée in vivo en β-hydroxyacide correspondant, le L-654.969, un puissant inhibiteur de la HMG-CoA réductase. L’inhibition de la HMG-CoA réductase est le point de départ pour des études pharmacocinétiques des métabolites du β-hydroxyacide (inhibiteurs actifs) et, suite à une hydrolyse basique, des inhibiteurs actifs et latents (inhibiteurs totaux). Les deux types d’inhibiteurs sont mesurés dans le plasma après administration de simvastatine. Les principaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le L-654.969 et quatre autres métabolites actifs.

Élimination
Au cours d’une étude de distribution avec de la simvastatine marquée au14 C, 100 mg (20 µCi) du médicament ont été administrés sous forme de capsules (5× 20 mg) et l’on a effectué ensuite des prélèvements de sang, d’urine et de selles. 13% de la radioactivité ont été retrouvés dans l’urine et 60% dans les selles. Cette dernière valeur représente l’équivalent de la quantité de médicament qui passe dans la bile ainsi que la part non absorbée du médicament. Moins de 0,5% de la dose a été retrouvé dans l’urine sous forme d’inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Dans le plasma, les inhibiteurs représentaient 14% et 28% (respectivement inhibiteurs actifs et totaux) de la radioactivité totale, indiquant que la majorité des espèces chimiques présentes étaient inactives ou faiblement inhibitrices. La demi-vie du métabolite β-hydroxyacide après injection intraveineuse est de 1,9 heure.

Cinétique pour certains groupes de patients
Lors d’une étude avec des patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), les concentrations plasmatiques de tous les inhibiteurs après une dose unique d’un inhibiteur apparenté de la HMG-CoA réductase étaient égales au double environ de celles mesurées chez des volontaires sains.

Patients âgés
Une étude pharmacocinétique a constaté chez des patients de 70 à 78 ans une augmentation d’environ 45% des concentrations plasmatiques moyennes de la simvastatine, en comparaison avec des patients de 18 à 30 ans.

Pédiatrie
On ne dispose pas de données sur l’utilisation chez l’enfant de moins de 10 ans.

Données précliniques

Lors d’études conventionnelles d’expérimentation animale concernant la pharmacodynamie, la toxicologie lors d’administration de doses multiples, la génotoxicité et la cancérogénicité, aucun autre risque n’a été observé, à l’exception de ceux attendus au vu des mécanismes pharmacologiques. Sous les doses maximales tolérées chez le rat et le lapin, la simvastatine n’a pas provoqué de malformation foetale et n’a eu aucun effet sur la fertilité, la reproduction ou le développement néonatal. Les recommandations émises dans le paragraphe «Grossesse/Allaitement» doivent toutefois être prises en compte.

Remarques particulières

Respecter la date de péremption indiquée.

Remarques concernant le stockage
Conserver à une température ne dépassant pas 25 °C, hors de portée des enfants. Éviter l’exposition à des températures dépassant 50 °C, même pour peu de temps.

Numéro d’autorisation

59719 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Opopharma Vertriebs AG, 8153 Rümlang.

Mise à jour de l’information

Mai 2010.