InteractionsLa simvastatine est métabolisée par le CYP3A4 mais n’exerce pas d’effet inhibiteur sur le CYP3A4. C’est pourquoi aucune influence sur les taux plasmatiques d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 n’est attendue. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent provoquer une hausse du risque de myopathie et de rhabdomyolyse par une diminution de l’élimination de la simvastatine.
Les études sur les interactions n’ont été réalisées qu’auprès d’adultes.
Interactions pharmacodynamiques
Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, est accru lors d’une administration en association avec des fibrates. Il existe en outre une interaction pharmacocinétique avec le gemfibrozil, entraînant une concentration plasmatique accrue de simvastatine (voir sous «Interactions pharmacocinétiques», «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»). Il n’existe pas d’indices suggérant qu’une administration concomitante de simvastatine et de fénofibrate accroît le risque de myopathies au-delà de la somme des risques des deux monosubstances. On ne dispose pas de données adéquates de pharmacovigilance ou de pharmacocinétique concernant d’autres fibrates. L’association de simvastatine et de niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (≥1 g par jour) a été mise en rapport avec de rares cas de myopathie/rhabdomyolyse (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Interactions pharmacocinétiques
Le tableau ci-dessous donne un aperçu des recommandations concernant la prescription des médicaments présentant un risque d’interaction (pour plus de détails dans le texte, voir sous «Posologie/Mode d’emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Interactions médicamenteuses associées à un risque accru de myopathie/rhabdomyolyse
Agents capables Recommandations concernant
d’inter-agir la prescription
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Inhibiteurs puissants Association avec la
du CYP-3A4: simvastatine contre-
Itraconazole indiquée.
Kétoconazole
Érythromycine
Clarithromycine
Télithromycine
Inhibiteurs de la
protéase du VIH
Néfazodone
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Gemfibrozil Éviter; si une association
est nécessaire, ne pas
dépasser une dose de 10 mg
de simvastatine par jour.
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Ciclosporine Ne pas dépasser une dose
Danazol de 10 mg de simvastatine
Autres fibrates (sauf par jour.
fénofibrate)
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Amiodarone Ne pas dépasser une dose
Vérapamil de 20 mg de simvastatine
par jour.
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Diltiazem Ne pas dépasser une dose
Amlodipine de 40 mg de simvastatine
par jour.
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Acide fusidique Les patients doivent être
surveillés étroitement.
Envisager une suspension
transitoire du traitement
à la simvastatine.
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Jus de pamplemousse Éviter le jus de pample-
mousse pendant le traite-
ment à la simvastatine.
Effets d’autres médicaments sur la simvastatine
La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 font augmenter le risque de myopathie et de rhabdomyolyse en provoquant une augmentation de l’activité inhibitrice de la HMG-CoA-réductase dans le plasma pendant le traitement à la simvastatine.
Ces inhibiteurs englobent l’itraconazole, le kétoconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH et la néfazodone. Une administration concomitante d’itraconazole a fait plus que décupler l’exposition à la simvastatine (métabolite actif β-hydroxyacide). La télithromycine a multiplié par onze l’exposition à la simvastatine acide.
Une administration de simvastatine est donc contre-indiquée en association avec l’itraconazole, le kétoconazole, les inhibiteurs de la protéase du VIH, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone. Si un traitement par l’itraconazole, le kétoconazole, l’érythromycine, la clarithromycine ou la télithromycine est indispensable, l’administration de simvastatine doit être suspendue pendant la durée de ce traitement. La prudence est de rigueur lors d’une association de simvastatine avec d’autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 tels que la ciclosporine, le vérapamil et le diltiazem (voir sous «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Ciclosporine
Le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lors de l’administration simultanée de ciclosporine, en particulier à des doses élevées de simvastatine (voir sous «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»). La dose de 10 mg de simvastatine par jour ne doit donc pas être dépassée chez les patients traités simultanément à la ciclosporine. Bien que le mécanisme ne soit pas encore entièrement connu, il a été démontré que la ciclosporine fait augmenter l’AUC des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase. L’augmentation de l’AUC de la simvastatine acide est probablement due en partie à une inhibition du CYP3A4.
Danazol
Le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lors de l’administration simultanée de danazol, en particulier à des doses élevées de simvastatine (voir sous «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Gemfibrozil
Le gemfibrozil multiplie l’AUC de la simvastatine acide par 1,9, peut-être en raison d’une inhibition de la voie de glucuronidation (voir sous «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Amiodarone
Le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lorsque l’amiodarone est administrée en même temps que des doses élevées de simvastatine (voir sous «Mises en garde et précautions»). Dans une étude clinique, une myopathie a été rapportée chez 6% des patients traités avec 80 mg de simvastatine en association avec l’amiodarone. La dose de simvastatine ne doit par conséquent pas dépasser 20 mg par jour lors d’une association avec l’amiodarone, sauf si le bénéfice clinique l’emporte sur le risque de myopathie.
Bloqueurs des canaux calciques
Le risque de myopathie/rhabdomyolyse est accru lors d’une utilisation concomitante de vérapamil et de doses de simvastatine de 40 ou de 80 mg (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Dans une étude pharmacocinétique, une administration en association avec le vérapamil a conduit à une multiplication par 2,3 de l’exposition à la simvastatine acide. Cet effet était probablement dû en partie à une inhibition du CYP3A4. La dose de simvastatine ne doit par conséquent pas dépasser 20 mg par jour lors d’une association avec le vérapamil, sauf si le bénéfice clinique l’emporte sur le risque de myopathie et de rhabdomyolyse.
Diltiazem
Le risque de myopathie/rhabdomyolyse est accru lors d’une utilisation concomitante de diltiazem et de simvastatine dosée à 80 mg (voir sous «Mises en garde et précautions»). Avec des doses de simvastatine de 40 mg, le risque de myopathie n’était pas accru lors d’une utilisation concomitante de diltiazem (voir sous «Mises en garde et précautions»). Dans une étude pharmacocinétique, une administration en association avec du diltiazem a conduit à une multiplication par 2,7 de l’exposition à la simvastatine acide. Cet effet était probablement dû en partie à une inhibition du CYP3A4. La dose de simvastatine ne doit par conséquent pas dépasser 40 mg par jour lors d’une association avec le diltiazem, sauf si le bénéfice clinique l’emporte sur le risque de myopathie et de rhabdomyolyse.
Amlodipine
Les patients traités en même temps à l’amlodipine et à la simvastatine 80 mg présentent un risque accru de myopathie. Avec des doses de simvastatine de 40 mg, le risque de myopathie n’était pas accru lors d’une administration concomitante d’amlodipine. Dans une étude pharmacocinétique, l’association avec l’amlodipine a provoqué une multiplication par 1,6 environ de l’exposition à la simvastatine acide. La dose de simvastatine ne doit par conséquent pas dépasser 40 mg par jour lors d’une association avec l’amlodipine, sauf si le bénéfice clinique l’emporte sur le risque de myopathie et de rhabdomyolyse.
Niacine (acide nicotinique)
L’association de simvastatine et de niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (≥1 g par jour) a été mise en rapport avec de rares cas de myopathie/rhabdomyolyse. Dans une étude pharmacocinétique, l’administration concomitante d’une dose unique de 2 g d’acide nicotinique en formule à libération prolongée et de 20 mg de simvastatine a entraîné une augmentation modérée de l’AUC de la simvastatine et de la simvastatine acide ainsi qu’une augmentation de la Cmax plasmatique de la simvastatine acide.
Acide fusidique
Le risque de myopathie peut être augmenté lors de l’administration simultanée d’acide fusidique et de statines, y compris la simvastatine (voir sous «Mises en garde et précautions»). Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés sous simvastatine. Une suspension temporaire du traitement à la simvastatine peut être envisagée. Lorsqu’une administration concomitante d’acide fusidique et de simvastatine est absolument nécessaire, le patient doit être surveillé de près (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Jus de pamplemousse
Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La consommation de grandes quantités de jus de pamplemousse (>1 litre par jour) pendant un traitement à la simvastatine a multiplié l’exposition à la simvastatine acide par 7. La consommation de 240 ml de jus de pamplemousse le matin en association avec une prise de simvastatine le soir a entraîné une multiplication par 1,9. La consommation de jus de pamplemousse doit donc être évitée pendant le traitement à la simvastatine.
Anticoagulants oraux
Dans deux études cliniques dont la première a été réalisée avec des volontaires sains et l’autre avec des patients hypercholestérolémiques, la simvastatine 20 à 40 mg par jour a modérément augmenté l’effet anticoagulant des dérivés coumariniques. Le temps de prothrombine (indiqué sous forme d’INR, International Normalized Ratio) a été allongé à 1,8 au lieu de 1,7 chez les sujets sains et à 3,4 au lieu de 2,6 chez les patients. De très rares cas d’augmentation de l’INR ont été rapportés. Chez les patients sous dérivés coumariniques, le temps de prothrombine doit donc être déterminé avant l’instauration d’un traitement à la simvastatine et fréquemment par la suite pour détecter toute modification significative du temps de prothrombine.
Après stabilisation des valeurs du temps de prothrombine, les contrôles du temps de prothrombine chez les patients sous dérivés coumariniques peuvent être à nouveau pratiqués aux intervalles habituels dans le cadre du traitement anticoagulant. On procédera de la même façon si la dose de simvastatine est modifiée ou si le traitement à la simvastatine est arrêté. Le traitement à la simvastatine n’a pas été mis en rapport avec des hémorragies ou des allongements du temps de prothrombine chez les patients non soumis à un traitement anticoagulant.
Digoxine
L’administration concomitante de Simvastatin Opopharma et de digoxine chez des volontaires sains a entraîné une légère augmentation de la concentration de digoxine (moins de 0,3 ng/ml au dosage radio-immunologique) tandis qu’aucun effet de ce type n’a été mesuré sous placebo et digoxine.
Autres traitements concomitants
Au cours des études cliniques, la simvastatine a été utilisée en même temps que des inhibiteurs de l’ECA, des bêtabloquants, des diurétiques, des anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), sans signes d’interactions défavorables, cliniquement significatives.
Propranolol
Chez des volontaires sains, on n’a pas observé d’interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative lors de l’administration concomitante de doses uniques de Simvastatin Opopharma et propranolol.
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