Mises en garde et précautions

Comme d’autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, la simvastatine peut parfois provoquer une myopathie se traduisant par des myalgies, une faiblesse musculaire ou une sensibilité musculaire, accompagnées d’un taux de créatine kinase fortement augmenté (CK, jusqu’à dix fois la limite supérieure de la norme). La myopathie peut parfois se manifester sous la forme d’une rhabdomyolyse, accompagnée ou non d’une défaillance rénale aiguë suite à une myoglobinurie et des patients sont décédés dans de rares cas. Le risque de myopathie augmente en cas d’activité inhibitrice plasmatique élevée de la HMG-CoA-réductase.
La prescription de statines à des patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse requiert une prudence particulière. Une détermination du taux de créatine kinase devrait être réalisée avant le début du traitement aux statines dans les situations suivantes:
– Insuffisance rénale.
– Hypothyroïdie non contrôlée.
– Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires.
– Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate.
– Dépendance à l’alcool.
– Chez les personnes âgées (≥65 ans), la nécessité d’une telle mesure devrait être envisagée en présence d’autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
– Sexe féminin.
Dans ces situations, le risque d’un traitement devrait être considéré dans l’optique du bénéfice escompté et une surveillance clinique est recommandée.
Le traitement ne doit pas être instauré en présence de valeurs initiales de CK significativement élevées (>5 fois la limite supérieure de la norme).
Tous les patients qui commencent un traitement à la simvastatine ou chez lesquels on prévoit une augmentation de la dose de simvastatine doivent être instruits du risque de myopathie et de la nécessité de signaler immédiatement les signes éventuels non expliqués tels que myalgie, faiblesse musculaire ou sensibilité musculaire. Le traitement à la simvastatine doit être stoppé immédiatement si une myopathie est constatée ou suspectée. Ces symptômes et un taux de CK >10 LSN sont évocateurs d’une myopathie. Un arrêt immédiat du traitement entraîne dans la plupart des cas une régression de tous les symptômes musculaires et des taux de CK.
On prévoira des contrôles périodiques du taux de CK chez les patients qui doivent commencer un traitement à la simvastatine ou augmenter leur dose de simvastatine mais il n’existe pas de garantie que cela empêchera le développement d’une myopathie. Des contrôles périodiques de la CK sont recommandés chez les patients dont la dose est augmentée à 80 mg. Il n’existe cependant aucune garantie que cela permette d’empêcher la survenue d’une myopathie.
La créatine kinase (CK) ne doit pas être dosée à la suite d’un effort physique ou en présence d’une autre cause possible d’élévation du taux de CK, étant donné que cela compliquerait l’interprétation des résultats obtenus. Si les valeurs initiales de CK sont significativement augmentées (>5 fois la limite supérieure de la norme), le test doit être répété en l’espace de 5 à 7 jours par la suite pour confirmer les résultats.
Le taux de CK doit être mesuré chez les patients présentant des symptômes de myalgie, de faiblesse musculaire ou de crampes musculaires au cours d’un traitement par une statine. Si le taux de CK est significativement augmenté (>5 fois la limite supérieure de la norme), le traitement doit être stoppé.
Si les symptômes musculaires sont sévères et causent des problèmes quotidiens, on considérera un arrêt du traitement même si le taux de CK reste ≤5 fois la limite supérieure de la norme.
Si les symptômes régressent et si les taux de CK se normalisent, on peut envisager une reprise du traitement avec la même statine ou avec une autre statine en utilisant la plus faible dose et en assurant une surveillance étroite du patient.
Une forte proportion des patients ayant développé une rhabdomyolyse sous simvastatine avaient des antécédents susceptibles d’aggraver la situation, comme par exemple une insuffisance rénale (généralement due à la présence d’un diabète sucré à long terme). Ce type de patients nécessite une surveillance plus étroite. Le traitement à la simvastatine doit être suspendu temporairement pour quelques jours avant une grande intervention chirurgicale planifiée, de même que lors de la survenue d’une pathologie aiguë médicale ou chirurgicale.
Comme pour d’autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, le risque de myopathie/rhabdomyolyse varie en fonction de la dose. Dans le cadre d’études cliniques (n= 41’413 patients) au cours desquelles les patients ont été suivis attentivement et dont certains médicaments connus pour interagir avec la HMG-CoA réductase ont été exclus, la fréquence se montait à environ 0,03% sous 20 mg, à 0,08% sous 40 mg et à 0,61% sous 80 mg.
Dans une étude clinique, des patients avec antécédent d’infarctus du myocarde ont été traités par Simvastatin Opopharma 80 mg par jour (suivi moyen de 6,7 ans). L’incidence de myopathie était d’environ 1,0% par rapport à 0,02% chez les patients recevant 20 mg par jour. Environ la moitié des cas de myopathie sont survenus au cours de la première année de traitement. Dans les années suivantes, l’incidence annuelle de myopathie était d’environ 0,1%.

Le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lorsque la simvastatine est utilisée en même que les médicaments suivants:
Inhibiteurs puissants du CYP3A4: Itraconazole, kétoconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH ou néfazodone (voir sous «Interactions», «Interactions avec le CYP3A4»).
L’emploi simultané de la simvastatine et des inhibiteurs puissants du CYP3A4 devrait par conséquent être évité ou alors, si nécessaire, le traitement à la simvastatine devra être interrompu.

Autres médicaments
Le gemfibrozil et d’autres fibrates (à l’exception du fénofibrate) (voir sous «Interactions»). Chez les patients traités au gemfibrozil ou à d’autres fibrates (à l’exception du fénofibrate), la dose quotidienne de 10 mg de simvastatine ne doit pas être dépassée. L’administration concomitante de simvastatine et de gemfibrozil doit être évitée, sauf si les avantages l’emportent sur les risques de cette association. Les avantages d’une administration en association avec des fibrates (à l’exception du fénofibrate) doivent être évalués en comparaison avec les risques. La prudence est de rigueur lors d’une administration concomitante de simvastatine et de fénofibrate, étant donné que le fénofibrate peut provoquer à lui seul une myopathie. L’emploi de fibrates en même temps que la simvastatine provoque généralement de faibles diminutions supplémentaires du taux de cholestérol LDL; il permet cependant d’obtenir des réductions supplémentaires des triglycérides et de plus fortes augmentations du cholestérol HDL. L’association de fibrates ou de niacine et de simvastatine a été employée sous surveillance étroite dans le cadre d’études cliniques de petite envergure et de courte durée, sans que des myopathies aient été observées.
Ciclosporine ou danazol (voir sous «Interactions»). Lors d’un traitement simultané à la ciclosporine ou au danazol, la dose quotidienne de 10 mg ne devra pas être dépassée.
Amiodarone (voir sous «Interactions»). Chez les patients prenant en même temps de l’amiodarone, la dose de simvastatine ne devrait pas dépasser 20 mg par jour.

Bloqueurs des canaux calciques
Vérapamil avec des doses élevées de simvastatine (voir sous «Interactions»). Chez les patients traités en même temps au vérapamil, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour.
Diltiazem (voir sous «Interactions»). Dans une étude clinique, les patients traités au diltiazem qui prenaient en même temps de la simvastatine 80 mg avaient un risque plus élevé de myopathie. Lors d’une administration concomitante de diltiazem, la dose quotidienne de simvastatine ne doit pas dépasser 40 mg, sauf si les avantages de cette association l’emportent sur les risques de myopathie et de rhabdomyolyse.
Amlodipine. Dans une étude clinique, les patients traités en même temps à l’amlodipine et à la simvastatine 80 mg avaient un risque légèrement accru de myopathie. Le risque de myopathie n’était pas accru chez les patients sous amlodipine recevant de la simvastatine 40 mg (voir «Interactions», Interactions avec d’autres médicaments).
Acide fusidique (voir sous «Interactions», Interactions avec d’autres médicaments): les patients traités à l’acide fusidique et à la simvastatine sont exposés à un risque plus élevé de myopathie et doivent donc être surveillés étroitement. On considérera une suspension transitoire du traitement à la simvastatine.
Niacine (≥1 g par jour) (voir sous «Interactions», Interactions avec d’autres médicaments): des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés lors d’une administration concomitante de simvastatine et de doses hypolipémiantes (≥1 g par jour) de niacine. Dans une étude actuellement réalisée en double aveugle auprès de patients randomisés en Chine, au Royaume-Uni et en Scandinavie pour examiner les résultats cliniques cardio-vasculaires, une analyse intermédiaire par un comité indépendant de surveillance de la sécurité a montré que l’incidence de myopathie chez environ 4700 patients inclus au Royaume-Uni et en Scandinavie qui reçoivent de la simvastatine 40 mg ou de l’ézétimibe/simvastatine 10/40 mg et une association de niacine à libération prolongée (ER)/laropiprant 2 g/40 mg est comparable à l’incidence globale décrite dans la base de données des études cliniques sur la simvastatine 40 mg (0,08%). Toutefois, l’incidence observée chez les quelque 3900 patients chinois du même groupe de traitement a été plus élevée que prévu (environ 0,9%). Le risque de myopathie n’était pas accru chez les 8600 patients du groupe témoin (placebo plus simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg) au Royaume-Uni, en Scandinavie et en Chine. L’incidence de myopathie étant plus élevée chez les patients chinois que chez les patients non chinois, la prudence est de rigueur lors du traitement de patients chinois à la simvastatine (surtout aux doses de 40 mg ou supérieures) en association avec des doses hypolipémiantes (≥1 g par jour) de niacine ou de médicaments contenant de la niacine. Comme le risque de myopathie dépend de la dose, l’utilisation de simvastatine à la dose de 80 mg en association avec une dose hypolipémiante (≥1 g par jour) de niacine ou de médicaments contenant de la niacine n’est pas recommandée chez les patients chinois. On ignore si d’autres patients asiatiques présentent un risque accru de myopathie lors d’un traitement concomitant.

Effets sur le foie
Au cours d’études cliniques, des élévations persistantes marquées (à plus de 3 fois la valeur limite supérieure de la norme, LSN) des transaminases sériques sont apparues chez quelques patients adultes, à qui l’on avait administré de la simvastatine. Après interruption ou arrêt du médicament chez ces patients, les valeurs des transaminases sont, en général, lentement retombées aux niveaux d’avant le traitement. Ces élévations n’étaient pas accompagnées de jaunisse ou d’autres signes et symptômes cliniques. Aucune hypersensibilité ne s’est manifestée. Certains de ces patients présentaient des tests de la fonction hépatique augmentés avant le traitement à la simvastatine et/ou consommaient des quantités considérables d’alcool.
Au cours de l’étude «Scandinavian Simvastatin Survival Study» (4S) (voir sous «Propriétés/Effets»), les valeurs des élévations persistantes du taux d’une transaminase (ALAT, >3× la LSN) dans le groupe simvastatine et dans le groupe placebo ont été comparables (14 [0,7%] vs 12 [0,6%]). Toutefois, la fréquence d’une augmentation unique de l’ALAT jusqu’au triple de la valeur supérieure de la norme a été plus élevée de manière statistiquement significative dans le groupe simvastatine au cours de la première année (20 vs 8, p= 0,023). L’augmentation des transaminases (ALAT, ASAT) a provoqué un arrêt du traitement chez 8 patients du groupe simvastatine (n= 2221) et chez 5 patients du groupe placebo (n= 2223).
Au cours de deux autres études cliniques contrôlées incluant 1105 patients, la fréquence d’élévations persistantes des transaminases hépatiques imputables au médicament était de 0,7% pour la dose de 40 mg et de 1,8% pour la dose de 80 mg au cours de 6 mois de traitement.
Lors de la «Heart Protection Study (HPS)», au cours de laquelle 20’536 patients ont été attribués par randomisation soit à un groupe traité par Simvastatin Opopharma 40 mg par jour, soit à un groupe recevant le placebo, la fréquence des élévations des transaminases (à des valeurs >3× la LSN) était de 0,21% (n= 21) chez les patients traités par Simvastatin Opopharma et de 0,09% (n= 9) chez les patients sous placebo.
Les taux élevés de transaminases sériques imposent une surveillance particulière: Il est recommandé de procéder à des tests de la fonction hépatique avant le début du traitement et par la suite, en présence d’une indication clinique. Lorsque la dose est portée à 80 mg, il faut effectuer un test supplémentaire avant l’augmentation de la dose, 3 mois après le passage à 80 mg et par la suite à des intervalles réguliers (p.ex. tous les six mois) pendant la première année du traitement. Chez les patients qui développent des taux augmentés de transaminases, les analyses devraient être répétées immédiatement, puis à intervalles rapprochés par la suite. Si les taux des transaminases continuent à s’élever, particulièrement s’ils dépassent trois fois la valeur limite supérieure de la norme de manière persistante, le médicament devra être arrêté.
Le médicament est à utiliser avec précaution chez des patients qui consomment des quantités substantielles d’alcool et/ou dont les antécédents font état d’affections hépatiques. Des affections hépatiques actives ou des élévations inexpliquées des transaminases sont des contre-indications à l’utilisation de la simvastatine (voir sous «Contre-indications»).
Comme pour d’autres agents hypolipémiants, des élévations modérées (moins de trois fois la valeur limite supérieure de la norme, LSN) des transaminases sériques ont été rapportées suite à un traitement avec la simvastatine. Ces modifications apparues rapidement après le début du traitement à la simvastatine étaient souvent transitoires, n’étaient accompagnées d’aucun symptôme et l’interruption du traitement ne fut pas nécessaire.

Ophtalmologie
Avec le temps, en l’absence de tout traitement médicamenteux, il faut s’attendre à une augmentation de la prévalence des opacités du cristallin en relation avec le vieillissement. Les données actuelles, provenant d’études cliniques de longue durée contrôlées, ne fournissent aucun indice d’un effet défavorable de la simvastatine sur le cristallin humain.

Hypertriglycéridémie
Simvastatin Opopharma n’abaisse que modérément les triglycérides et il n’est pas indiqué lorsqu’une hypertriglycéridémie constitue l’anomalie majeure (hyperlipidémies de types I, IV et V).

Emploi chez les enfants et les adolescents
La sécurité et l’efficacité de la simvastatine chez les patients âgés de 10 à 17 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été examinées au cours d’une étude clinique contrôlée chez des garçons ayant atteint au moins le stade Tanner II et chez des filles qui avaient eu la ménarche depuis au moins une année. Les patients traités à la simvastatine avaient généralement des effets secondaires similaires à ceux observés sous placebo. Des doses supérieures à 40 mg n’ont pas été examinées au sein de cette population. Au cours de cette étude contrôlée limitée, aucun effet détectable sur la croissance et la maturation sexuelle de jeunes filles et garçons n’a été noté, ni aucun effet sur la durée des cycles menstruels des filles (voir sous «Posologie/Mode d’emploi», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets»). Les jeunes filles devraient recevoir des conseils quant aux méthodes contraceptives adéquates durant leur traitement à la simvastatine (voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Grossesse/Allaitement»). La simvastatine n’a pas été étudiée chez les patients de moins de 10 ans, les enfants prépubères et les filles avant la ménarche.