CompositionPrincipes actifs
Dichlorhydrate de pramipexole monohydraté.
Excipients
Sifrol comprimés
Mannitol, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, povidone K25, stéarate de magnésium.
Sifrol ER, comprimés retard
Hypromellose, amidon de maïs, carbomère 941, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
Indications/Possibilités d’emploiSifrol comprimés
Traitement symptomatique de la maladie de Parkinson idiopathique en monothérapie ou en association avec la lévodopa.
Traitement symptomatique du syndrome idiopathique des jambes sans repos (Restless Legs Syndrom = RLS).
Sifrol ER comprimés retard
Traitement symptomatique de la maladie de Parkinson idiopathique en monothérapie ou en association avec la lévodopa.
Posologie/Mode d’emploiLes comprimés /comprimés retard sont à prendre par voie orale avec un peu d'eau, au cours ou en dehors des repas. Lors du traitement par les comprimés de Sifrol, la dose journalière, répartie en fractions égales, est à prendre 3 fois par jour.
Les comprimés retard doivent être pris une fois par jour et chaque jour à peu près à la même heure. Les comprimés retard doivent être avalés entiers et ne doivent être ni mâchés, ni partagés, ni écrasés.
Si la prise d'une dose est oubliée, cette dose de Sifrol retard doit être prise dans les 12 heures qui suivent l'heure qui était prévue normalement. Au-delà de 12 heures, la dose oubliée ne doit plus être prise et la dose suivante doit être prise le lendemain à l'heure habituelle.
Maladie de Parkinson
- Traitement de départ
En commençant avec une dose initiale de 0,375 mg/jour, augmenter progressivement la posologie de Sifrol /Sifrol ER tous les 5 à 7 jours. A condition qu'aucun effet indésirable grave ne se manifeste, la dose sera augmentée jusqu'à l'obtention d'un succès thérapeutique maximal.
Dans une première étape (au plus tôt après une semaine), la dose peut être augmentée de 0,375 mg.
S'il s'avère nécessaire de continuer à augmenter la posologie, la dose journalière peut être augmentée de 0,75 mg par semaine jusqu'à la dose maximale de 4,5 mg/jour.
Les patients qui prennent déjà des comprimés de Sifrol peuvent passer du jour au lendemain à la même dose quotidienne de comprimés retard de Sifrol ER.
Après le passage aux comprimés retard de Sifrol, la dose doit être adaptée dans les premières semaines en fonction de la réponse thérapeutique du patient.
- Traitement d'entretien
La dose individuelle de Sifrol /Sifrol ER devrait être comprise entre 0,375 et 4,5 mg/jour au maximum.
L'efficacité d'une dose journalière dès 1,5 mg a pu être démontrée au cours des études cliniques, tant chez les patients à un stade précoce qu'à un stade avancé de la maladie. Chez certains patients, un bénéfice thérapeutique supplémentaire peut être recherché en administrant une dose journalière supérieure à 1,5 mg.
Ceci concerne avant tout des patients à un stade avancé de la maladie, chez lesquels on cherche à diminuer la posologie de la lévodopa. Il faut cependant noter que l'incidence et la gravité de la somnolence augmentent pour des dosages supérieurs à 1,5 mg par jour.
- Posologie chez les patients traités en association avec la lévodopa
Chez les patients recevant simultanément de la lévodopa, il est conseillé de réduire la dose de lévodopa, aussi bien en phase de traitement initial que pendant la phase d'entretien avec Sifrol /Sifrol ER, et ce afin d'éviter la possibilité de toute stimulation dopaminergique excessive. Sur la base des données d'une étude contrôlée chez des patients à un stade avancé de la maladie, une réduction de la dose de lévodopa de 25% (ou plus) est conseillée.
- Interruption du traitement
Un arrêt brutal du traitement dopaminergique peut conduire au développement d'un syndrome neuroleptique malin ou d'un syndrome de sevrage des agonistes dopaminergiques.
Sifrol / Sifrol ER doivent être arrêtés progressivement, par paliers de 0,75 mg de pramipexole (correspondant à 0,54 mg de la forme base) par jour, jusqu'à la dose journalière de 0,75 mg de de pramipexole (correspondant à 0,54 mg de la forme base). La dose doit ensuite être diminuée de 0,375 mg de pramipexole (correspondant à 0,26 mg de la forme base) par jour (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Un syndrome de sevrage des agonistes dopaminergiques peut également survenir pendant la diminution progressive. Une augmentation temporaire de la dose peut s'avérer nécessaire avant de réduire à nouveau progressivement la dose (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Restless Legs Syndrom
La dose initiale recommandée de Sifrol est de 0,125 mg à prendre une fois par jour 2 à 3 heures avant le coucher. Pour les patients nécessitant un soulagement supplémentaire de leurs symptômes, la dose peut être augmentée tous les 4 à 7 jours, par paliers de 0,125 mg jusqu'à la dose maximale de 0,75 mg par jour.
- Arrêt du traitement
Sifrol peut être arrêté sans diminution progressive des doses. Après interruption brutale du traitement, 10% des patients ont présenté un phénomène de rebond des symptômes du RLS. Cet effet est identique pour toutes les doses.
Instructions spéciales pour le dosage
- Posologie chez les patients parkinsoniens dont la fonction rénale est réduite
L'élimination du pramipexole est dépendante de la fonction rénale. Le schéma posologique recommandé en début de traitement est le suivant:
Chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 50 ml/min, aucune diminution de la dose journalière ou de la fréquence des prises n'est nécessaire.
Sifrol comprimés
Chez les patients dont la clairance de la créatinine est de 20 à 50 ml/min, la dose journalière initiale de Sifrol comprimés doit être réduite à deux prises distinctes en commençant par 0,125 mg chacune (0,25 mg/jour).
La dose maximale de 2,25 mg de pramipexole par jour ne doit pas être dépassée.
Si la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min, la dose journalière de Sifrol comprimés doit être administrée en une fois, en commençant par 0,125 mg/jour. La dose maximale de 1,5 mg de pramipexole par jour ne doit pas être dépassée.
En cas de diminution de la fonction rénale au cours du traitement d'entretien, la dose journalière de Sifrol doit être réduite d'autant de pour-cent que la clairance de la créatinine diminue. Si la clairance de la créatinine diminue par exemple de 30%, la dose journalière de Sifrol doit être réduite de 30%. Lorsque la clairance de la créatinine est de 20 à 50 ml/min, la dose journalière peut être répartie en deux prises; si elle est inférieure à 20 ml/min, la dose journalière peut être administrée en une fois.
Sifrol ER comprimés retard
Chez les patients dont la clairance de la créatinine est de 30 à 50 ml/min, le traitement doit être initié par 0,375 mg de Sifrol ER comprimés retard un jour sur deux.
Il faut être prudent avant d'augmenter la dose journalière après une semaine et évaluer soigneusement la réponse thérapeutique et la tolérance. S'il s'avère nécessaire de continuer à augmenter la posologie, la dose journalière sera augmentée de 0,375 mg de pramipexol toutes les semaines jusqu'à une dose maximale de 2,25 mg de pramipexole par jour.
On ne dispose pas de données sur le traitement par Sifrol ER comprimés retard de patients présentant une clearance de la créatinine <30 ml/min. L'utilisation de Sifrol comprimés doit être envisagée. Il faut tenir compte des recommandations ci-dessus en cas d'apparition d'une insuffisance rénale au cours du traitement.
- Posologie chez les patients RLS dont la fonction rénale est réduite
L'utilisation de Sifrol n'a pas été étudiée chez les patients atteints du syndrome des jambes sans repos et dont la fonction rénale est réduite.
L'élimination du pramipexole est dépendante de la fonction rénale et est étroitement liée à la clairance de la créatinine. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 20 ml/min, aucune diminution de la dose journalière n'est nécessaire.
Lors d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min.) et conformément aux recommandations posologiques pour la maladie de Parkinson, la dose journalière de Sifrol doit être réduite d'autant de pour-cent que la clairance de la créatinine diminue.
- Posologie chez les patients dont la fonction hépatique est réduite
L'influence possible d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de Sifrol / Sifrol ER n'a pas été étudiée.
Lors d'une insuffisance hépatique, une diminution de la posologie n'est pas nécessaire, puisqu'environ 90% de la dose absorbée est éliminée par voie rénale.
- Posologie chez les enfants et les adolescents
L'efficacité et la sécurité d'emploi de Sifrol/ Sifrol ER n'ont pas été établies chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.
Contre-indicationsHypersensibilité au pramipexole ou à l'un des composants du médicament, hémodialyse.
Mises en garde et précautionsInsuffisance rénale
En cas de prescription de Sifrol / Sifrol ER à un patient atteint d'insuffisance rénale, il est recommandé de réduire la posologie selon les recommandations formulées dans le chapitre «Posologie/Mode d'emploi».
Hallucinations et confusion
Les hallucinations et la confusion sont des effets indésirables connus lors d'un traitement par des agonistes dopaminergiques et par la lévodopa. Des hallucinations se sont manifestées plus fréquemment chez les patients à un stade avancé de la maladie, recevant Sifrol / Sifrol ER en même temps que la lévodopa, que chez ceux qui reçoivent Sifrol en monothérapie à un stade précoce de la maladie. Durant le programme de développement clinique pour l'autorisation du syndrome des jambes sans repos, un cas d'hallucination a été rapporté. Il faut informer les patients que des hallucinations (le plus souvent visuelles) peuvent se manifester.
Dyskinésies
Des dyskinésies peuvent se produire au cours du traitement initial par Sifrol / Sifrol ER, surtout lors de l'utilisation de Sifrol /Sifrol ER en association avec la lévodopa. Si elles surviennent, il faut réduire la dose de lévodopa.
Endormissement subit et somnolence
Comme lors du traitement par d'autres agonistes de la dopamine et la lévodopa, une somnolence (très fréquente) et un endormissement subit (occasionnel) ont été rapportés sous le traitement par pramipexole, surtout chez les patients souffrant de la maladie de Parkinson. Ces manifestations ont conduit à des accidents ou des accidents manqués de peu lors d'activités dangereuses comme la conduite automobile et peut mettre la vie du patient et d'autres personnes en danger. Généralement, cet endormissement subit survient sans signe annonciateur. Si de tels cas d'endormissement subit sont observés, une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement doit être envisagé(e). Les patients sous pramipexole doivent être informés de la mise en danger éventuelle de leur sécurité et de celle d'autrui en cas d'apparition de ces effets indésirables lors de la conduite automobile ou l'utilisation de machines. Il convient de déconseiller ces activités aux patients souffrant de somnolence ou d'endormissement subit. En raison des éventuels effets additifs, il faut recommander une vigilance toute particulière lorsque les patients prennent d'autres médicaments sédatifs ou de l'alcool en même temps que le pramipexole (voir également les rubriques «Interactions», «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines», «Effets indésirables»).
Troubles du contrôle des pulsions et comportements compulsifs
L'addiction au jeu, une augmentation de la libido et une hypersexualité ont été rapportées en cas de maladie de Parkinson traitée par des agonistes de la dopamine, y compris le pramipexole. Les patients et les personnes soignantes doivent être informés que des manifestations supplémentaires sont possibles comme des troubles du contrôle des pulsions ou des comportements compulsifs comme la boulimie, l'hyperphagie et l'achat compulsif. Une réduction de la posologie ou un arrêt progressif du traitement doit être envisagé(e).
Comportement maniaque et délire
Les patients doivent être surveillés régulièrement à la recherche du développement d'une manie et d'un délire. L'attention des patients et des personnes soignantes doit être attirée sur le fait qu'une manie et un délire peuvent survenir chez les patients traités par le pramipexole. Une réduction de la dose ou un arrêt progressif peuvent être envisagés lorsque de tels symptômes surviennent.
Patients avec troubles psychotiques
Les patients atteints de troubles psychotiques ne doivent être traités par des agonistes dopaminergiques que si le bénéfice potentiel domine les risques. L'administration concomitante de médicaments antipsychotiques et de pramipexole est déconseillée (voir «Interactions»).
Patients avec une pathologie cardiaque sévère
La prudence est de rigueur en cas de maladie cardiovasculaire sévère. En raison du risque général d'hypotension orthostatique au cours d'un traitement dopaminergique, il est recommandé de contrôler la pression, particulièrement en début de traitement.
Dystonie
Des patients atteints de la maladie de Parkinson peuvent présenter une dystonie axiale telle que antécolis, camptocormie ou pleurothotonus (syndrome de la tour de Pise). Une dystonie a été rapportée occasionnellement après instauration d'un traitement par antagonistes dopaminergiques, y compris le pramipexole. Cependant, une relation causale claire n'a pas pu être mise en évidence. Une dystonie peut également survenir plusieurs mois après l'initiation ou l'ajustement du traitement médicamenteux. Lors de la survenue d'une dystonie, le traitement dopaminergique doit être contrôlé et, le cas échéant, ajusté.
Contrôles oculaires
Une dégénération de la rétine avec perte de photorécepteurs a été observée chez le rat albinos soumis à un surdosage de pramipexole au cours d'études de cancérogénicité. Ces modifications pathologiques n'ont été observées dans aucune des autres espèces examinées (souris albinos, rats pigmentés, singes, minipigs). Sur la base du mécanisme universel concerné, il convient de ne pas négliger ces informations eu égard à l'homme. Toutefois, les études menées jusqu'ici chez l'homme n'ont pas donné d'indications quant à la survenue de processus semblables.
Des examens oculaires sont recommandés à des intervalles réguliers ou en cas d'apparition de troubles de la vue (voir les rubriques «Effets indésirables» et «Données précliniques»).
Syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD)
Chez certains patients traités par Sifrol / Sifrol ER, un syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD) a été observé. Il s'agit d'une dépendance qui mène à une utilisation excessive de ce médicament ou d'un autre médicament dopaminergique. Avant d'instaurer le traitement, le patient et la personne responsable du patient doivent être avertis du risque potentiel de développement d'un SDD (voir aussi la rubrique «Effets indésirables»).
Syndrome de sevrage des agonistes dopaminergiques (SSAD)
Des cas de SSAD ont été rapportés avec des agonistes dopaminergiques, dont le pramipexole (voir rubrique «Effets indésirables»). Pour arrêter le traitement chez des patients atteints de la maladie de Parkinson, le pramipexole doit être diminué progressivement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Des données limitées suggèrent que les patients présentant des troubles du contrôle des impulsions ou recevant une dose journalière élevée et/ou des doses cumulées élevées d'agonistes dopaminergiques sont davantage exposés au risque de SSAD. Les symptômes de sevrage ne répondent pas à la lévodopa et peuvent inclure: apathie, anxiété, dépression, fatigue, sudation et douleurs. Les patients doivent être informés du risque de survenue de symptômes de sevrage avant de réduire progressivement la dose de pramipexole et d'arrêter le traitement. Les patients doivent être étroitement surveillés durant la diminution progressive et après l'arrêt du traitement. En cas de symptômes de sevrage sévères et/ou persistants, la reprise temporaire du traitement par pramipexole à la dose efficace la plus faible peut être envisagée.
Mélanome
Des études épidémiologiques ont montré que les patients atteints de maladie de Parkinson ont un risque plus élevé (2 à 6 fois) de développer un mélanome que la population générale. Il n'est pas encore clair si l'augmentation du risque est à imputer à la maladie de Parkinson ou à d'autres facteurs tels que des médicaments pour le traitement de la maladie. Pour ces raisons évoquées, il est conseillé aux patients et aux médecins traitants de porter attention aux mélanomes lors de l'administration du pramipexole ou d'autres médicaments dopaminergiques.
Syndrome neuroleptique malin
Les symptômes d'un syndrome malin neuroleptique ont été observés suite à l'interruption brusque d'un traitement dopaminergique (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi, maladie de Parkinson, interruption du traitement»).
Augmentation du syndrome des jambes sans repos
Des rapports de la littérature indiquent que le traitement du syndrome des jambes sans repos par des médicaments dopaminergiques peut provoquer un phénomène d'augmentation des symptômes.
Ceci se manifeste par une apparition anticipée des symptômes du RLS d'env. 2 heures, une propagation éventuelle des symptômes à d'autres parties du corps, une augmentation de l'intensité des symptômes depuis le début du traitement et/ou une diminution de l'effet du traitement médicamenteux.
Le traitement par les comprimés de Sifrol doit être instauré à la dose recommandée de 0,125 mg et ne doit être augmenté que jusqu'à la dose journalière maximale recommandée de 0,75 mg pour le traitement du RLS si un soulagement supplémentaire des symptômes est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La posologie doit être aussi faible que possible. Au cours d'une étude randomisée, menée en double aveugle, contrôlée contre traitement actif et contre placebo, des cas d'augmentation ont également été rapportés à des doses journalières inférieures à 0,75 mg.
Les patients doivent être avisés avant le traitement de la survenue éventuelle d'une augmentation ainsi que des symptômes et signes indiquant une augmentation. Des examens de contrôle médicaux doivent être effectués régulièrement à la recherche du développement d'une augmentation. Si une augmentation survient, la pertinence du traitement par pramipexole doit être évaluée et un changement de traitement, y compris un ajustement de la dose et un arrêt du traitement par le pramipexole, doit être envisagé.
Restes dans les selles
La survenue de restes dans les selles pouvant ressembler à des comprimés retard de Sifrol ER intacts a été rapportée. Lorsqu'un patient rapporte ce fait, la réponse du patient au traitement doit à nouveau être contrôlée.
InteractionsLiaison aux protéines plasmatiques
Une interaction avec d'autres médicaments influençant la liaison aux protéines ou le métabolisme est improbable.
Inhibiteurs, resp. compétiteurs de l'élimination rénale active
La cimétidine réduit la clairance rénale du pramipexole d'environ 34%, probablement par inhibition du système de transport sécrétoire cationique des tubules rénaux. Le pramipexole et les médicaments qui inhibent la sécrétion tubulaire rénale active ou qui sont excrétés par cette voie peuvent s'influencer mutuellement et conduire à une diminution de la clairance de l'un ou des deux médicaments. Les médicaments qui, outre la cimétidine, appartiennent à cette catégorie sont l'amantatine, le diltiazem, la quinidine, la quinine, la ranitidine, le triamtérène, le vérapamil, la digoxine, le procaïnamide, la zidovudine, le cisplatine et le triméthoprime. Si l'un de ces médicaments est administré conjointement avec Sifrol / Sifrol ER, il faut prendre garde à tout signe d'hyperstimulation dopaminergique tels que dyskinésies, agitation ou hallucinations. Dans de tels cas, une réduction posologique est indispensable.
Association à la sélégiline et à la lévodopa
La sélégiline et la lévodopa ne modifient pas la pharmacocinétique du pramipexole. Dans une petite étude pharmacocinétique (n = 9) on a constaté que l'étendue de la résorption totale et de l'élimination de la lévodopa n'était pas modifiée par l'administration simultanée de pramipexole. Un traitement combiné peut cependant provoquer une stimulation dopaminergique excessive.
La vitesse d'absorption initiale de la lévodopa a augmenté chez 4 des 9 sujets de l'étude, tous féminins.
Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, il est recommandé de diminuer la posologie de la lévodopa lorsque l'on augmente les doses de Sifrol / Sifrol ER et de maintenir constante la posologie d'autres antiparkinsoniens (voir «Posologie chez les patients traités en association avec la lévodopa»).
Anticholinergiques et amantadine
On n'a pas testé l'interaction avec les anticholinergiques et l'amantadine.
Etant donné que l'élimination des anticholinergiques a lieu principalement par le métabolisme hépatique, une interaction pharmacocinétique avec le pramipexole est plutôt improblable.
Médicament antipsychotique, métoclopramide
L'administration concomitante de médicaments antipsychotiques (phénothiazine, butyrophénone, thioxanthène) ou du métoclopramide avec le pramipexole est déconseillée car faut s'attendre à des effets antagonistes de la dopamine (voir «Mises en garde et précautions»).
Autres médicaments / Alcool
En raison de possibles effets additifs, la plus grande prudence est de mise lorsque les patients prennent d'autres médicaments sédatifs ou de l'alcool en combinaison avec pramipexole ainsi que lors de l'utilisation concomitante de médicaments augmentant les concentrations plasmatiques du pramipexole (p.ex. la cimétidine).
Grossesse, allaitementGrossesse
L'effet de Sifrol sur la grossesse n'a pas été étudié chez l'être humain. Des études réalisées sur des lapins et des rongeurs n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes. Aux doses toxiques pour la mère, le pramipexole s'est également montré toxique pour l'embryon chez le rat (voir la rubrique «Données précliniques»). Sifrol / Sifrol ER ne doit pas être utilisé durant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Le passage du pramipexole dans le lait maternel n'a pas étudié chez l'être humain. Chez les rats, la concentration du pramipexole et de ses métabolites (mesurée par la radioactivité du 14C) dans le lait maternel était supérieure à celle du plasma.
Le pramipexole inhibant la sécrétion de la prolactine chez l'être humain, il faut s'attendre à une inhibition de la lactation.
En l'absence de données cliniques chez l'homme, Sifrol / Sifrol ER ne doit, si possible, pas être administré pendant l'allaitement. Si l'utilisation du médicament est inévitable, il convient de cesser l'allaitement.
Fertilité
Aucune étude n'a été conduite sur l'effet du pramipexole sur la fécondité chez l'homme. Dans les études chez l'animal, le pramipexole a affecté les cycles œstraux et réduit la fertilité des femelles comme cela est attendu avec un agoniste dopaminergique. Cependant, ces études n'ont pas montré d'effets nocifs directs ou indirects sur la fécondité des mâles (voir aussi «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLe patient doit être conscient du fait que des hallucinations peuvent survenir et influencer l'aptitude à la conduite.
Les patients doivent être prévenus des éventuels effets sédatifs (y compris somnolence et endormissement subit durant les activités quotidiennes) qui ont été associés à Sifrol / Sifrol ER. Une somnolence et un endormissement subit pouvant avoir des conséquences potentiellement dangereuses, les patients doivent être informés qu'ils devront s'abstenir de conduire, d'utiliser des machines ou d'effectuer d'autres activités à risque. Ceci est valable jusqu'à ce que l'on dispose d'une expérience suffisante avec Sifrol / Sifrol ER pour pouvoir évaluer si les capacités mentales et/ou motrices sont influencées négativement par Sifrol / Sifrol ER. En cas de somnolence et d'épisodes d'endormissement subit pendant les activités quotidiennes (par ex. conversations, repas, etc…) qui peuvent survenir à tout moment du traitement, les patients doivent contacter leur médecin (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Effets indésirablesDéfinition des catégories de fréquence utilisées: très fréquent (≥10%), fréquent (≥1%, <10%), occasionnel (≥0,1%, <1%), rare (>0,01%, <0,1%), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
Maladie de Parkinson
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous reposent sur l'analyse d'études regroupées, contrôlées contre placebo avec un total de 210 patients sous Sifrol ER, 1568 patients sous Sifrol et 1297 patients sous placebo, ainsi que d'études post-marketing:
(%: Sifrol comprimés / Sifrol ER comprimés retard).
Infections et infestations
Occasionnel: pneumonie.
Affections endocriniennes
Occasionnel: sécrétion inappropriée d'ADH* (voir «Description de certains effets indésirables dans le cadre du traitement de la maladie de Parkinson»).
Affections psychiatriques
Fréquent: insomnie, hallucinations, confusion, rêves inhabituels, troubles du comportement se traduisant par des perturbations du contrôle des pulsions et un comportement compulsif (voir «Description de certains effets indésirables dans le cadre du traitement de la maladie de Parkinson»).
Occasionnel: troubles de la libido, hypersexualité, idées délirantes, paranoïa, jeu pathologique, achat compulsif, agitation, épisodes boulimiques*, hyperphagie*, délire.
Rare: manie.
Fréquence indéterminée: syndrome de dysrégulation dopaminergique (voir «Description de certains effets indésirables dans le cadre du traitement de la maladie de Parkinson»).
Affections du système nerveux
Très fréquent: vertiges (18,4% / 5,2%), dyskinésie (16,8% / 7,6 %), somnolence (11,7% / 18,6%) (voir «Description de certains effets indésirables dans le cadre du traitement de la maladie de Parkinson»).
Fréquent: céphalées.
Occasionnel: hyperkinésie, endormissement subit, syncope, amnésie, antécolis*.
Affections oculaires
Fréquent: troubles de la vue incluant la diplopie, vision floue, diminution de l'acuité visuelle.
Affections cardiaques
Occasionnel: insuffisance cardiaque* (voir «Description de certains effets indésirables dans le cadre du traitement de la maladie de Parkinson»).
Affections vasculaires
Fréquent: hypotension (voir «Description de certains effets indésirables dans le cadre du traitement de la maladie de Parkinson»).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnel: dyspnée, hoquet.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: nausées (17,8% / 14,3%).
Fréquent: vomissements, constipation.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: exanthème, prurit et autres réactions d'hypersensibilité.
Affections des organes de reproduction et du sein
Rare: érection pénienne spontanée.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: œdèmes périphériques, fatigue.
Fréquence non connue: syndrome de sevrage des agonistes dopaminergiques* (incluant apathie, anxiété, dépression, fatigue, sudation et douleurs) (voir «Mises en garde et précautions» et «Description de certains effets indésirables dans le cadre du traitement de la maladie de Parkinson»).
Investigations
Fréquent: perte de poids y compris baisse de l'appétit.
Occasionnel: prise de poids.
* Cet effet indésirable a été observé après la mise du médicament sur le marché. Il y a 95% de chances que sa catégorie de fréquence ne soit pas plus élevée qu'«occasionnelle» mais elle peut être plus faible. Une estimation plus précise de sa fréquence n'est pas possible car cet effet indésirable n'est pas documenté dans les études cliniques avec n=2762 patients traités par le pramipexole et souffrant de la maladie de Parkinson.
Description de certains effets indésirables dans le cadre du traitement de la maladie de Parkinson
Hyponatrémie et syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH
En cas d'apparition d'une hyponatrémie, un diagnostic différentiel est recommandé en raison de l'éventualité d'un syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH (SIADH) et les autres causes doivent être exclues. Un SIADH peut se manifester cliniquement par exemple par des troubles de la conscience, y compris le coma, des hallucinations, des convulsions, des céphalées, des troubles de la concentration et de la mémoire, des crampes musculaires.
Troubles du contrôle des pulsions
Des signes de dépendance pathologique au jeu (jeu pathologique), de libido accrue et d'hypersexualité ont été observés chez des patients traités par des agonistes dopaminergiques, y compris Sifrol, dans le traitement de la maladie de Parkinson, particulièrement à des doses élevées. Ces signes ont généralement régressé après réduction de la dose ou arrêt du traitement. Des cas d'augmentation de la prise de nourriture (hyperphagie) ont également été rapportés.
Syndrome de dysrégulation dopaminergique
Le syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD) est une addiction qui a été observée chez certains patients traités par Sifrol/Sifrol ER. Les patients concernés abusent de manière compulsive de médicaments dopaminergiques et utilisent des doses plus élevées que celles nécessaires pour le contrôle adéquat des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson. Dans certains cas, ceci peut entraîner de graves dyskinésies (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Somnolence
L'incidence de la somnolence augmente pour des posologies supérieures à 1,5 mg (voir également «Mises en garde et précautions»).
Syndrome de sevrage des agonistes dopaminergiques
Des effets indésirables non moteurs peuvent apparaître lorsque l'on diminue progressivement la dose ou que l'on arrête les agonistes dopaminergiques, tel que le pramipexole. Les symptômes comprennent l'apathie, l'anxiété, la dépression, la fatigue, une sudation et des douleurs (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance cardiaque
Au cours des études cliniques et de l'acquisition de l'expérience suivant sa commercialisation, une insuffisance cardiaque a été rapportée chez des patients sous pramipexole. Au cours d'une étude pharma-épidémiologique, une augmentation du risque d'insuffisance cardiaque a été constatée sous pramipexole par rapport à la non-utilisation de ce médicament.
Hypotension
Une hypotension peut apparaître surtout au début du traitement, en particulier lorsque Sifrol est administré trop rapidement à des doses élevées.
Syndrome des jambes sans repos
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous reposent sur l'analyse d'études regroupées, contrôlées contre placebo avec un total de 1036 patients sous Sifrol et 610 patients sous placebo, ainsi que d'études post-marketing.
Infections et infestations
Occasionnel: pneumonie*.
Affections endocriniennes
Occasionnel: sécrétion inappropriée d'ADH* (voir «Description de certains effets indésirables dans le cadre du traitement du RLS»).
Affections psychiatriques
Fréquent: insomnie, rêves inhabituels.
Occasionnel: hallucinations, confusion, agitation, troubles de la libido, idées délirantes*, paranoïa*, troubles du comportement* se traduisant par des perturbations du contrôle des pulsions et un comportement compulsif comme les épisodes boulimiques*, l'hyperphagie*, les achats compulsifs*, l'hypersexualité* et le jeu pathologique*, manie* et délire*.
Fréquence indéterminée: syndrome de dysrégulation dopaminergique (voir «Description de certains effets indésirables dans le cadre du traitement du RLS»).
Affections du système nerveux
Très fréquent: augmentation (augmentation du syndrome des jambes sans repos) (11,8 %) (voir «Mises en garde et précautions»).
Fréquent: vertiges, somnolence, céphalées.
Occasionnel: dyskinésie, endormissement subit (voir aussi «Mises en garde et précautions»), syncope, amnésie*, hyperkinésie*, antécolis*.
Affections oculaires
Occasionnel: troubles de la vue incluant la diplopie, vision floue, diminution de l'acuité visuelle.
Affections cardiaques
Occasionnel: insuffisance cardiaque* (voir «Description de certains effets indésirables dans le cadre du traitement du RLS»).
Affections vasculaires
Occasionnel: hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnel: dyspnée, hoquet.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: nausées (12,3%).
Fréquent: vomissements, constipation.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: exanthème, prurit et autres réactions d'hypersensibilité.
Affections des organes de reproduction et du sein
Rare: érection pénienne spontanée.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: fatigue.
Occasionnel: œdèmes périphériques.
Fréquence non connue: syndrome de sevrage des agonistes dopaminergiques* (incluant apathie, anxiété, dépression, fatigue, sudation et douleurs) (voir «Mises en garde et précautions» et «Description de certains effets indésirables dans le cadre du traitement du RLS»).
Investigations
Occasionnel: prise ou perte de poids y compris baisse de l'appétit.
*Cet effet indésirable a été observé après la mise du médicament sur le marché. Il y a 95% de chances que sa catégorie de fréquence ne soit pas plus élevée qu'«occasionnelle» mais elle peut être plus faible. Une estimation plus précise de sa fréquence n'est pas possible car cet effet indésirable n'est pas documenté dans les études cliniques avec n=1395 patients traités par le pramipexole et souffrant du syndrome des jambes sans repos.
Description de certains effets indésirables dans le cadre du traitement du RLS
Hyponatrémie et syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH
En cas d'apparition d'une hyponatrémie, un diagnostic différentiel est recommandé en raison de l'éventualité d'un syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH (SIADH) et les autres causes doivent être exclues. Un SIADH peut se manifester cliniquement par exemple par des troubles de la conscience, y compris le coma, des hallucinations, des convulsions, des céphalées, des troubles de la concentration et de la mémoire, des crampes musculaires.
Syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD)
Le syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD) est une addiction qui a été observée chez certains patients traités par Sifrol. Les patients concernés abusent de manière compulsive de médicaments dopaminergiques et utilisent des doses plus élevées que celles nécessaires pour le contrôle adéquat des symptômes affectant la séquence des mouvements. Dans certains cas, ceci peut entraîner de graves dyskinésies (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Syndrome de sevrage des agonistes dopaminergiques
Des effets indésirables non moteurs peuvent apparaître lorsque l'on diminue progressivement la dose ou que l'on arrête les agonistes dopaminergiques, tel que le pramipexole. Les symptômes comprennent l'apathie, l'anxiété, la dépression, la fatigue, une sudation et des douleurs (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance cardiaque
Au cours des études cliniques et de l'acquisition de l'expérience suivant sa commercialisation, une insuffisance cardiaque a été rapportée chez des patients sous pramipexole. Au cours d'une étude pharma-épidémiologique, une augmentation du risque d'insuffisance cardiaque a été constatée sous pramipexole par rapport à la non-utilisation de ce médicament.
Somnolence
L'incidence de la somnolence est accrue (voir également «Mises en garde et précautions»).
Hypotension
Une hypotension peut apparaître surtout au début du traitement, en particulier lorsque Sifrol est administré trop rapidement à des doses élevées.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageSignes et symptômes
On ne dispose pas d'expériences cliniques mentionnant d'importants surdosages. Il faut s'attendre à des effets indésirables en rapport avec le profil pharmacodynamique des agonistes dopaminergiques, par exemple nausées, vomissements, hyperkinésie, hallucinations, agitation et hypotension.
Traitement
On ne connaît aucun antidote pour traiter un surdosage en agonistes dopaminergiques. L'administration d'un neuroleptique peut être indiquée en présence de signes de stimulation nerveuse centrale. Le traitement d'un surdosage peut nécessiter des mesures générales de soutien, ainsi qu'un lavage gastrique, un apport liquidien intraveineux, l'administration de charbon actif et une surveillance de l'ECG.
Le pramipexole n'est éliminé par la dialyse qu'en faible proportion.
Propriétés/EffetsCode ATC
N04BC05
Mécanisme d'action
Le pramipexole, substance active de Sifrol et de Sifrol ER, est un agoniste dopaminergique non ergolin qui se lie très sélectivement et spécifiquement aux récepteurs de la dopamine de la sous-famille D2, et préférentiellement aux récepteurs D3. Le pramipexole possède une efficacité intrinsèque complète.
Pharmacodynamique
En cas de maladie de Parkinson, le pramipexole diminue les crises motrices en stimulant les récepteurs dopaminergiques situés dans le corps strié.
Les études animales ont montré que le pramipexole inhibe la synthèse, la libération et le turnover de la dopamine. Dans les études animales, le pramipexole protège les neurones dopaminergiques d'une dégénérescence ischémique ou de la neurotoxicité de la métamphétamine.
Le mécanisme d'action exact de Sifrol dans le traitement du syndrome des jambes sans repos (RLS) n'est pas connu. Bien que la physiopathologie du syndrome des jambes sans repos soit largement inconnue, des données neuropharmacologiques suggèrent que le système dopaminergique primaire est impliqué dans ce syndrome.
Des études tomographiques d'émission de positrons (PET) suggèrent qu'un léger dysfonctionnement dopaminergique présynaptique puisse être impliqué dans la pathogénie du syndrome des jambes sans repos. Les études in vitro montrent que le pramipexole protège les neurones de l'effet neurotoxique de la lévodopa. On a observé chez les sujets testés une diminution dose-dépendante de la concentration de prolactine.
Dans une étude clinique réalisée avec des volontaires sains, chez lesquels la dose de Sifrol ER comprimés retard a été augmentée à 4,5 mg par jour plus rapidement que recommandé (tous les 3 jours), une élévation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque a été observée. Cet effet n'a pas été observé dans les études cliniques réalisées avec des patients.
Efficacité clinique
Maladie de Parkinson
L'efficacité de Sifrol a été étudiée durant 6 mois dans le cadre d'études cliniques contrôlées. Dans les études à long terme, on dispose d'une expérience allant jusqu'à 4 ans.
L'efficacité et la tolérance du remplacement du jour au lendemain de Sifrol comprimés par Sifrol ER comprimés retard à la même dose quotidienne ont été évaluées dans une étude clinique en double aveugle chez les patients atteints de maladie de Parkinson au stade précoce. La substitution a été considérée comme un succès si le score UPDRS section II+III ne s'est pas détérioré de plus de 15% par rapport à la valeur initiale et si aucun événement indésirable dû au médicament et ayant entraîné l'arrêt du médicament n'est apparu. La substitution thérapeutique a été couronnée de succès chez 87 des 103 patients randomisés pour recevoir le traitement par Sifrol ER comprimés retard; aucune adaptation de la dose n'a été effectuée chez 72 de ces 87 patients.
Syndrome des jambes sans repos (RLS)
L'efficacité de Sifrol a été évaluée dans quatre essais cliniques contrôlés contre placebo chez environ 1000 patients atteints de syndrome idiopathique des jambes sans repos, d'intensité modérée à très sévère. Le traitement s'est avéré efficace dans des études contrôlées chez des patients traités jusqu'à 12 semaines et une efficacité continue sur une période de 9 mois a pu être montré. L'efficacité du Sifrol a persisté lors de la poursuite des études en mode open-label pendant un an. Dans une autre étude contrôlée contre placebo, l'efficacité du pramipexole a été confirmée sur une période de 26 semaines chez des patients souffrant de RLS, de modéré à sévère.
PharmacocinétiqueAbsorption
L'absorption du pramipexole administré par voie orale est rapide et complète. La biodisponibilité absolue est supérieure à 90%.
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1 à 3 heures après la prise de Sifrol comprimés. La concentration plasmatique maximale est atteinte après env. 6 heures après la prise de Sifrol ER retard.
La prise avec des aliments ne modifie pas la biodisponibilité de manière cliniquement significative.
La cinétique du pramipexole est linéaire dans le domaine thérapeutique.
Les taux plasmatiques présentent relativement peu de variations individuelles.
Distribution
Chez l'homme, la liaison protéique du pramipexole est faible (<20%). Le volume de distribution est important (400 l). On a mesuré chez les rats des concentrations de principe actif importantes au niveau du cerveau (elles atteignaient environ 8 fois la concentration plasmatique).
Métabolisme
Le pramipexole n'est que faiblement métabolisé chez l'homme.
Élimination
L'excrétion rénale de pramipexole sous forme inchangée représente la principale voie d'élimination; environ 80% de la dose sont ainsi éliminés. Près de 90% d'une dose marquée au 14C sont excrétés par voie rénale, alors que l'on en retrouve moins de 2% dans les fèces. La clairance totale du pramipexole est d'environ 500 ml/min et la clairance rénale d'environ 400 ml/min. La demi-vie d'élimination (t1/2) va de 8 heures chez les jeunes patients à 12 heures chez les patients âgés.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale de sévérité variable, la clairance du pramipexole présentait une bonne corrélation avec la clairance de la créatinine. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine d'environ 20 ml/min), la clairance du pramipexole diminuait d'environ 75%; elle s'abaissait d'environ 60% chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine d'environ 40 ml/min). La clairance du pramipexole est extrêmement faible chez les patients dialysés, car le pramipexole n'est éliminé par la dialyse qu'en proportion négligeable.
Pour savoir quelles sont les diminutions recommandées pour les doses de départ et les doses d'entretien, veuillez vous référer au paragraphe «Posologie chez les patients dont la fonction rénale est réduite».
Données précliniquesToxicité en cas d'administration répétée
Les études de toxicité après doses réitérées ont montré que le pramipexole exerce des effets fonctionnels principalement au niveau du système nerveux central et du système génital femelle, probablement par exacerbation de son activité pharmacodynamique.
Une diminution des pressions systolique et diastolique et de la fréquence cardiaque a été observée chez le cobaye; et chez le singe, il a été noté un effet hypotenseur.
Génotoxicité et cancérogénicité
Le pramipexole n'a pas montré d'effet génotoxique. Dans une étude de carcinogénèse, des rats mâles ont développé des hyperplasies et des adénomes des cellules de Leydig, dus à l'effet inhibiteur du pramipexole sur la prolactine. Cette observation n'apparaît pas cliniquement pertinente pour l'homme. Au cours de la même étude, il a été observé que l'administration de pramipexole à des doses supérieures ou égales à 2 mg/kg (de la forme sel) était associée à des dégénérescences de la rétine chez le rat albinos. Cette dernière manifestation n'a pas été mise en évidence chez le rat pigmenté, ni lors d'une étude de carcinogénèse de deux ans chez la souris albinos, ni chez les autres espèces étudiées.
Toxicité sur la reproduction
Les effets potentiels du pramipexole sur la reproduction et le développement ont été étudiés chez le rat et le lapin. Le pramipexole n'a pas montré d'effet tératogène pour ces deux espèces, mais des effets embryotoxiques ont été mis en évidence chez le rat à des doses maternotoxiques.
En raison de l'effet hypoprolactinémiant de la substance et du rôle particulier de la prolactine dans la fonction reproductrice chez le rat femelle, les effets du pramipexole sur la grossesse et la fertilité femelle n'ont pas été entièrement élucidés. Un retard du développement sexuel (séparation préputiale et ouverture du vagin) a été observé chez les rats. La pertinence de ces données chez l'homme n'est pas connue.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Conserver à température ambiante (15-25°C).
Les comprimés de Sifrol et les comprimés retard de Sifrol ER doivent être conservés dans les blisters originaux jusqu'au moment de leur utilisation.
Sifrol comprimés: conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
Sifrol ER comprimés retard: conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.
Numéro d’autorisation54277, 60057 (Swissmedic)
PrésentationComprimés à 0,125 mg: 30 (B)
Comprimés (sécables) à 0,25 mg: 30, 100 (B)
Comprimés (sécables) à 0,5 mg: 100 (B)
Comprimés (sécables) à 1,0 mg: 100 (B)
Comprimés retard à 0,375 mg: 10 (B)
Comprimés retard à 0,75 mg: 10, 30 (B)
Comprimés retard à 1,5 mg: 30 (B)
Comprimés retard à 3,0 mg: 30 (B)
Comprimés retard à 4,5 mg: 30 (B)
Titulaire de l’autorisationBoehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Bâle
Mise à jour de l’informationOctobre 2024
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