Propriétés/Effets

Code ATC C10AA03, Inhibiteur de la HMG-CoA réductase (statine)
Mécanisme d'action
La pravastatine est un principe actif appartenant à la famille des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statine). Pravastatin-Mepha inhibe de manière compétitive la HMG-CoA réductase, l'enzyme qui catalyse l'étape déterminant la vitesse de la biosynthèse du cholestérol. L'effet hypolipémiant repose sur deux mécanismes: d'une part, l'inhibition de la HMG-CoA réductase entraîne une diminution modérée du pool intracellulaire de cholestérol (d'où l'augmentation compensatoire des récepteurs des LDL à la surface des cellules) et une stimulation de la clairance et du catabolisme des LDL circulants; d'autre part, la pravastatine entrave la néosynthèse des LDL par une inhibition de la synthèse hépatique des VLDL, précurseurs des LDL. Les essais in vitro et l'expérimentation animale ont montré que la pravastatine hydrophile agit très sélectivement sur les tissus hépatique et iléal, c'est-à-dire les tissus où la synthèse du cholestérol est la plus prononcée. Contrairement à d'autres statines, la pravastatine ne manifeste qu'une activité faible, voire nulle, dans les autres tissus (p.ex. le cristallin, les testicules, les muscles).
Chez les animaux on n'a pas trouvé de pravastatine dans le liquide cérébrospinal.
La pravastatine n'a aucun effet négatif sur les taux plasmatiques de lipoprotéine (a) et de fibrinogène, deux marqueurs de risque biochimiques indépendants bien connus de la maladie coronarienne.
Pharmacodynamique
Aucune information.
Efficacité clinique
Etude clinique sur l'hypercholestérolémie primaire chez les adultes
Relation dose-effet de la pravastatine *, administration une fois par jour avant le coucher:

* Ecart de la valeur de base au bout de 8 semaines de traitement.
Un effet thérapeutique peut être constaté en l'espace d'une semaine, l'effet maximal étant souvent atteint au bout de 4 semaines de traitement et maintenu pendant des traitements prolongés. En outre, la pravastatine réduit le taux plasmatique d'apolipoprotéine B.
Autres études cliniques
Chez les patients souffrant d'hypercholestérolémie modérée et d'une maladie cardiovasculaire induite par l'athérosclérose et chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde et présentant un taux de cholestérol moyen (normal), la pravastatine a inhibé la progression de l'athérosclérose tout en réduisant la fréquence des accidents cardiovasculaires. En outre, la pravastatine réduit le risque de mortalité totale et de mort due à la cardiopathie coronarienne, la fréquence d'événements coronariens répétés (y compris infarctus du myocarde), la fréquence d'accidents vasculaires cérébraux ou d'attaques ischémiques transitoires (AIT), la fréquence des revascularisations du myocarde (by-pass, angioplastie coronarienne transluminale percutanée) et les hospitalisations nécessaires à cause de l'angor instable chez les patients avec des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable.
Lors de l'étude WOSCOP (West of Scotland Coronary Prevention Study), on a étudié 6595 patients masculins (45 à 64 ans) atteints d'hypercholestérolémie moyenne à sévère (cholestérol total de 7,0 ± 0.6 mmol/l) et sans antécédents d'infarctus du myocarde.
Outre un traitement standard et des conseils diététiques, les patients ont reçu pendant une durée médiane de 4.8 ans, soit la pravastatine (n= 3302) à raison de 40 mg une fois par jour, soit un placebo (n= 3293).
Résultats obtenus de l'étude WOSCOP:

* compte tenu des facteurs de risque.
L'effet s'est manifesté déjà durant les premiers 6 mois du traitement. La pravastatine a réduit le risque d'effets coronariens sévères dans une mesure similaire, sur tout le spectre des valeurs initiales du LDL cholestérol et indépendamment des groupes d'âge étudiés.
PLAC-I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries) et PLAC II (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Carotid Arteries) sont des études randomisées, en double aveugle, et contrôlées par placebo, qui ont été menées chez des sujets hypercholestérolémiques.
Résultats obtenus des études PLAC-I et PLAC-II

* Fréquence sur 3 ans, d'après la méthode de Kaplan-Meier.
Lors de l'étude CARE (Cholesterol and Recurrent Events), on a traité pendant une durée moyenne de 4.9 ans, avec 1× 40 mg de la pravastatine par jour, 4159 hommes et femmes qui, après un infarctus du myocarde, ont présenté un taux de cholestérol total inférieur à 6.2 mmol/l (c'est-à-dire un taux de cholestérol normal après un infarctus du myocarde). Le taux initial moyen du cholestérol total était de 5.4 mmol/l. Il en résultait donc, pour les femmes que pour les hommes, une réduction significative du risque de ce paramètre d'évaluation.
Résultats obtenus de l'étude CARE:

Une analyse multivariée des résultats de l'étude CARE a révélé que le taux des LDL (réduction au niveau d'environ 3,2 mmol/l) est un indicateur significatif mais non linéaire pour la fréquence d'événements coronariens. A condition qu'un taux des LDL d'environ 3,2 mmol/l est atteint (observé chez plus de 90% des patients traités par la pravastatine dans l'étude CARE), des doses inférieures à 40 mg de la pravastatine par jour pourraient éventuellement réduire le risque d'effets coronariens.
Dans l'étude clinique LIPID (Long Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease), on a étudié l'effet de la pravastatine sur 9014 hommes et femmes avec des taux de cholestérol normaux ou élevés (valeur initiale du cholestérol total = 4,0 à 7.0 mmol/l ou 155 à 271 mg/dl; cholestérol total moyen = 5,6 mmol/l ou 218 mg/dl) et qui, dans les 3 à 36 mois précédents, ont subi un infarctus du myocarde ou une hospitalisation à cause d'angor instable. On a inclus des patients avec de larges spectres de valeurs initiales des triglycérides (<5,0 mmol/l [445 mg/dl]), et l'inclusion n'a pas été limitée par les valeurs initiales de HDL cholestérol. Au début de l'étude, 82% des patients ont pris de l'aspirine, 47% un bêta-bloquant, 35% un antagoniste de calcium et 16% un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Les patients ont participé pendant une durée moyenne de 5,6 ans (médiane: 5,9 ans) à cette étude multicentrique, pratiquée en double aveugle et contrôlée par placebo.
Résultats de l'étude LIPID:

La réduction des événements coronariens par la pravastatine dans certains sous-groupes (âge, sexe, état diabétique) était consistante, mais pas significative (due au petit nombre de patients).
Etude clinique chez les enfants et les adolescents
Dans une étude en double aveugle contrôlée par placebo on a traité durant 2 ans 214 patients pédiatriques âgés d'au moins 8 ans et souffrant d'hypercholestérolémie hétérozygote familiale.
L'étude a démontré chez les enfants (âgés d'au moins 8 ans) et chez les adolescents une réduction moyenne significative du taux LDL-C de 22,9% et du taux de cholestérol total de 17,2% ainsi qu'une réduction du taux de l'apolipoprotéine B.
On n'a pas observé d'influence des paramètres endocriniens [ACTH, hydrocortisone, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol (population féminine) ou testostérone (population masculine)]. On n'a observé aucune différence dans le développement, dans les testicules (grosseur) ou au niveau de la classification selon Tanner (Tanner's score).