Composition

Principe actif: 250, 500 respectivement 1000 UI de facteur VIII de coagulation à partir de plasma humain.
Excipients:
Poudre: glycine, chlorure de sodium, citrate de sodium dihydraté, chlorure de calcium dihydraté.
Solvant: eau pour préparations injectables.
Haemoctin contient jusqu'à 32,2 mg (1,4 mmol) de sodium par flacon.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement et prévention des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII, déficit acquis en facteur VIII, hémophilie A associée à l'apparition d'inhibiteurs du facteur VIII).
Ce produit ne contient pas de facteur de von Willebrand en quantité pharmacologiquement active. Par conséquent, il n'est pas indiqué dans le traitement de la maladie de von Willebrand.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré sous la responsabilité d'un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hémophilie A.
Instructions générales de dosage
La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie ainsi que de l'état clinique du patient.
La dose de facteur VIII administrée est exprimée en Unités Internationales (UI), ramenées au standard actuel de l'OMS pour les concentrés de facteur VIII. L'activité du facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain), soit en unités internationales (par rapport au Standard International du facteur VIII plasmatique).
Une unité internationale (UI) d'activité de facteur VIII est équivalente à la quantité de facteur VIII contenue dans un ml de plasma humain normal. Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur l'observation empirique selon laquelle 1 unité internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique en facteur VIII de 1–2%, par rapport à la valeur normale.
La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante:
Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) × augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) x 0,5
Dans chaque cas, on orientera la posologie et la fréquence d'administration en fonction de l'efficacité clinique.
En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité de facteur VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité plasmatique indiqué (en % de la normale) pendant la durée mentionnée. Le tableau ci-dessous présente les valeurs indicatives pour les posologies lors d'épisodes hémorragiques et d'interventions chirurgicales:

Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer une détermination appropriée des taux plasmatiques de facteur VIII afin d'évaluer la dose à administrer ainsi que la fréquence à laquelle il faut répéter les injections. En cas d'intervention chirurgicale majeure tout particulièrement, un contrôle précis du traitement substitutif par une analyse du bilan de coagulation (activité du facteur VIII) est indispensable. La réponse des patients au facteur VIII peut varier, entraînant différents taux de récupération in vivo et différentes demi-vies.
Pour le traitement prophylactique de longue durée des hémorragies chez les patients hémophiles A sévères, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à intervalles de 2 à 3 jours. Dans certains cas, en particulier chez le sujet jeune, des intervalles plus rapprochés ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires.
L'apparition d'inhibiteurs contre le facteur VIII doit être étroitement surveillée. Pour déceler la présence de tels inhibiteurs, un test doit être effectué si le taux d'activité de facteur VIII plasmatique souhaité n'est pas atteint, ou si les hémorragies ne sont pas maîtrisées après l'administration d'une dose appropriée. Chez les patients présentant des valeurs élevées en inhibiteurs, le traitement par facteur VIII n'est probablement pas efficace et il faut envisager d'autres options thérapeutiques.
La prise en charge de tels patients doit être effectuée par des spécialistes expérimentés dans le traitement de l'hémophilie. Voir également «Mises en garde et précautions».
Il est recommandé de clairement documenter le nom et le numéro du lot de la préparation après chaque administration, pour assurer la traçabilité des médicaments biologiques.
Enfants et adolescents
Les expériences relatives au traitement des enfants âgés de moins de 6 ans sont insuffisantes.
Suivi de traitement
Pour déterminer la dose et la fréquence des injections requises, des déterminations appropriées des taux de facteur VIII sont recommandées au cours du traitement.
La réponse des patients au facteur VIII peut varier individuellement, en termes de demi-vie et de récupération in vivo. Une posologie basée sur le poids corporel chez les patients en insuffisance pondérale ou en surpoids peut nécessiter une adaptation. Une surveillance étroite de la thérapie de substitution au moyen d'une analyse de coagulation (activité facteur VIII) est essentielle, particulièrement lors d'interventions chirurgicales majeures.
Si un test in vitro pour déterminer le temps de thromboplastine activée (aPTT) est utilisé pour déterminer l'activité du facteur VIII dans le sang humain, l'activité du facteur VIII résultant peut être significativement influencée par le réactif aPTT et l'étalon de référence utilisé.
Il peut en outre y avoir des écarts significatifs entre les résultats d'un test aPTT et le test chromogénique selon Ph. Eur. Ceci est d'une grande importance, en particulier lors du changement du réactif de laboratoire et/ou de dosage utilisé.
Mode d'administration
La mise en solution de la préparation se fait tel que décrit sous «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation». La préparation doit être administrée par voie intraveineuse. Il est recommandé de ne pas dépasser un débit de perfusion de 2–3 ml d'Haemoctin/min.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'un des composants.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité
Des réactions allergiques de type hypersensibilité peuvent apparaître avec Haemoctin. Le produit contient, outre le facteur VIII, des traces d'autres protéines humaines. Il convient d'informer les patients de la nécessité d'interrompre immédiatement le traitement et de consulter un médecin en cas de survenue de symptômes d'une réaction d'hypersensibilité.
Les patients doivent être informés sur les signes précoces de réactions d'hypersensibilité comme par exemple: éruptions, urticaire généralisée, oppression thoracique, stridor, hypotension et anaphylaxie. Si ces symptômes apparaissent, il faut interrompre l'administration de la préparation et contacter le médecin.
En cas de symptômes liés à un choc, une thérapie du choc basée sur les règles actuelles de la médecine doit être appliquée.
Inhibiteurs
La formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue dans le traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont généralement des immunoglobulines G dirigées contre l'activité procoagulante du facteur VIII, qui sont exprimées en Unités Bethesda (UB) modifiées par ml de plasma. Le risque de développer des inhibiteurs est lié à la gravité de la maladie et à la durée d'exposition au facteur VIII, ce risque étant le plus élevé pendant les 50 premiers jours d'exposition. Le risque persiste à vie, mais il est rare.
La pertinence clinique de la formation d'inhibiteurs dépend du titre de l'inhibiteur; les inhibiteurs à faible titre ayant un risque plus faible de réponse clinique insuffisante que ceux à titre élevé.
De manière générale, les patients traités par des facteurs VIII de coagulation doivent être suivis de près et soumis à des observations cliniques et des analyses de laboratoire appropriées.
Si les taux d'activité plasmatique du facteur VIII souhaités ne sont pas atteints ou si l'hémorragie n'est pas maîtrisée à l'aide d'une dose appropriée, il convient de procéder à un test de dépistage d'inhibiteurs. Le traitement par le facteur VIII n'est éventuellement pas efficace chez des patients présentant des concentrations élevées d'inhibiteurs et il convient dans ce cas d'envisager d'autres options thérapeutiques. Ces patients ne doivent être traités que sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de patients hémophiles porteurs d'inhibiteurs du facteur VIII.
Evénements cardiovasculaires
Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaires, le traitement substitutif par le facteur VIII peut augmenter le risque d'événements cardiovasculaires.
Complications liées au cathéter
Il convient de tenir compte du risque de complications liées au cathéter chez les patients nécessitant un cathéter veineux central. Ces complications sont notamment des infections locales, une bactériémie et des thromboses sur cathéter.
Transmission d'agents infectieux
Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les pools de plasma, et l'inclusion dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/l'élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou à d'autres types d'agents infectieux.
Les mesures mises en place sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que par ex. le VIH, le VHB et le VHC et les virus non enveloppés tels que le VHA. Elles peuvent être d'une efficacité limitée vis-à-vis des virus non enveloppés tels que par ex. le parvovirus B19. Une infection à parvovirus B19 peut provoquer des complications majeures chez la femme enceinte (infection fœtale) et chez les patients présentant une immunodéficience ou une érythropoïèse accrue (par ex. en cas d'une anémie hémolytique). Une vaccination adéquate (l'hépatite A et B) est vivement recommandée aux patients qui reçoivent régulièrement des produits de facteur VIII sanguins ou plasmatiques d'origine humaine.
Teneur en sodium
Ce médicament contient au maximum 32,2 mg de sodium (1,4 mmol) par flacon. Ceci équivaut à 1,61% de l'apport quotidien maximal de 2 g en sodium recommandé par l'OMS pour un adulte.
Enfants et adolescents
Les mises en garde et précautions d'emploi particulières décrites pour les adultes doivent aussi être respectées chez les enfants et les adolescents.

Interactions

Aucune étude destinée à l'identification d'interactions n'a été menée.
Aucune interaction entre les préparations de facteur VIII de coagulation humain et d'autres médicaments n'a été décrite.

Grossesse, allaitement

Haemoctin n'a pas fait l'objet d'études de reproduction chez l'animal. En raison de la rareté de l'hémophilie A chez les femmes, il n'y a pas de données sur l'utilisation d'Haemoctin pendant la grossesse et l'allaitement. Haemoctin ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et la période d'allaitement sauf en cas d'indication stricte.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Haemoctin n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Synthèse du profil de sécurité
Dans de rares cas, des réactions d'hypersensibilité ou allergiques (par exemple œdème de Quincke, sensations de brûlure et de picotements au site d'injection, frissons, sensation de chaleur, urticaire généralisée, céphalées, éruptions cutanées, hypotension, léthargie, nausées, nervosité, tachycardie, sensation d'oppression dans la poitrine, picotements, vomissements, stridor) ont été observées. Celles-ci sont, susceptibles de provoquer une anaphylaxie grave (choc inclus) dans certains cas.
La formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) peut survenir chez les patients atteints d'hémophilie A traités par le facteur VIII, y compris Haemoctin. Lorsque cela se présente, la réaction se manifeste sous forme d'efficacité clinique insuffisante. En pareil cas, il est recommandé de s'adresser à un centre d'hémophilie spécialisé.
Des informations sur la sécurité en matière d'agents infectieux transmissibles sont présentées au chapitre «Mises en garde et précautions».
Liste des effets indésirables
Le tableau ci-dessous correspond à la classification des organes du système MedDRA (SOC) et au niveau des termes préférés (PT).
Les catégories de fréquence des effets indésirables étaient les suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10'000 à <1/1000); très rare <1/10'000), inconnu (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
En ce qui concerne Haemoctin 250, 500 et 1000, les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les études cliniques, les observations d'utilisation, les rapports spontanés et les recherches régulières dans la littérature:

* La fréquence est basée sur des études portant sur tous les produits à base de facteur VIII, y compris les patients atteints d'hémophilie sévère A. PTP = patients précédemment traités, PUPs = patients non traités auparavant
Enfants et adolescents
À l'exception de l'inhibition du facteur VIII, les effets indésirables chez les enfants et les adolescents devraient correspondre à ceux observés chez les adultes (voir le tableau ci-dessus).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.

Propriétés/Effets

Code ATC: B02BD02
Groupe pharmaco-thérapeutique: antihémorragique: facteur VIII de coagulation
Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand (vWF) se compose de deux molécules (facteur VIII et facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. Lorsque le facteur VIII est perfusé à un patient hémophile A, il se lie au facteur de von Willebrand dans la circulation sanguine. Le facteur VIII activé agit comme un cofacteur du facteur IX activé et accélère la conversion du facteur X en facteur X activé (facteur Xa). Le facteur Xa activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine, ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine, héréditaire liée au sexe, due à la diminution du taux plasmatique de facteur VIII:C. Cette diminution entraîne des hémorragies majeures au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Grâce au traitement substitutif, le taux plasmatique de facteur VIII est augmenté, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur VIII et les tendances hémorragiques.
Le facteur de von Willebrand, parallèlement à sa fonction de protéine stabilisant le facteur VIII, permet l'adhésion des thrombocytes sur l'endothélium vasculaire blessé et joue un rôle important dans l'agrégation plaquettaire.
Efficacité clinique
Chez les patients présentant des taux élevés d'inhibiteurs, le traitement par facteur VIII n'est probablement pas efficace et il faut envisager d'autres options thérapeutiques. Dans ce contexte, Haemoctin s'est avéré efficace chez 11 patients présentant des inhibiteurs, qui ont subi un traitement d'immunotolérance.
Il convient de noter que le taux de saignement annuel (ABR) n'est pas comparable entre différents concentrés de facteurs et entre différentes études cliniques.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration intraveineuse, le facteur VIII de coagulation à partir de plasma humain est immédiatement et complètement biodisponible dans la circulation sanguine du receveur.
Distribution
Au cours de la phase initiale, la répartition a lieu entre l'espace intravasculaire et les autres espaces de distribution (liquides biologiques).
La récpération progessive d'Haemoctin est d'env. 0,020 ± 0,003 UI/ml/UI/kg de poids corporel. Après administration de 1 UI de facteur VIII par kg de poids corporel, l'activité de facteur VIII est de près de 2%.
Métabolisme
Ne s'applique pas à ce produit.
Elimination
Après administration intraveineuse, l’activité de facteur VIII diminue de manière exponentielle en deux phases avec une demi-vie plasmatique de 1 à 8 heures dans la phase initial. Pendant la phase consécutive, la demi-vie est comprise entre 5 et 18 heures, avec une moyenne d’environ 12 heures. Ceci correspond apparemment à la demi-vie physiologique.
Autres paramètres pharmacocinétiques de Haemoctin:
Aire sous la courbe (ASC): env. 17 UI x h/ml
Durée d'exposition moyenne (MRT): env. 15 h
Clairance: env. 155 ml/h.

Données précliniques

Le facteur VIII de coagulation d'origine humaine (à base du concentré) est un composant naturel du plasma humain et ses effets ne diffèrent pas de ceux du facteur VIII endogène.
Des études de toxicité menées avec une administration unique ne sont pas pertinentes, car des doses élevées engendrent chez l'animal une surcharge volémique. Des essais de toxicité menés avec des administrations répétées ne sont pas réalisables chez l'animal en raison de la formation d'anticorps dirigés contre des protéines hétérologues.
Chez les animaux de laboratoire, même un multiple de la dose recommandée chez l'homme par kilogramme de poids corporel, n'a montré aucun effet toxique.
En l'absence de signes d'effets cancérigènes et mutagènes lors de l'administration clinique du facteur VIII de coagulation chez l'homme, les expérimentations animales correspondantes ne sont pas jugées nécessaires.

Remarques particulières

Incompatibilités
Haemoctin ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
N'utiliser que le set de perfusion fourni avec le produit; un échec du traitement peut apparaître suite à l'adsorption du facteur VIII sur les surfaces internes de certains sets de perfusion.
Stabilité
La solution prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après la reconstitution.
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Ne pas congeler.
Conserver les flacons dans le carton pour protéger le contenu de la lumière.
Remarques concernant la manipulation
Le médicament reconstitué doit être inspecté visuellement avant l'administration afin de déceler la présence de particules et d'une coloration anormale. La solution doit être limpide à légèrement opalescente. N'administrez pas de solutions troubles ou présentant des dépôts.
Respecter des conditions aseptiques à chaque étape de la manipulation!
Dissolution de la poudre (pour les illustrations voir la notice d'emballage)
Amener le solvant (eau pour préparations injectables) et la poudre dans les flacons fermé à température ambiante (pas plus de 25 °C). Si un bain-marie est utilisé pour l’échauffement, il faut soigneusement veiller à ce que la température de l'eau ne dépasse pas 25 °C et que tout contact entre le bouchon ou la fermeture du flacon et l’eau est évité, pour prévenir toute contamination du médicament.
Remarque importante pour l'utilisation correcte du système de transfert: avant ouverture, assurez-vous que le système de transfert est placé directement sur le fond du blister avec la partie inférieure blanche (Fig.: correct/Fig.: faux). En cas de mauvaise mise en place: appuyez sur le système de transfert dans le blister jusqu'à ce que la partie inférieure blanche soit directement en place sur le fond (Fig.).
Retirez le capuchon du flacon contenant la poudre et du flacon contenant le solvant, afin de libérer la partie centrale du bouchon de caoutchouc. (Fig.). Nettoyez les bouchons de caoutchouc du flacon contenant la poudre et du flacon contenant le solvant avec un désinfectant.
Retirer le haut de l'emballage du système de transfert (Fig.).
Placez du flacon contenant le solvant sur une surface plane. Placez la partie bleue du système de transfert dans le blister verticalement sur le flacon de solvant (Fig.). Ne pas retourner le système de transfert!
Retirez la partie restante des blisters du système de transfert. Ne pas comprimer le blister! La partie blanche du système de transfert apparaît (Fig.).
Placez du flacon contenant la poudre sur une surface plane.
Retournez l'unité composée du système de transfert et du flacon avec le solvant à l'envers et insérez l'adaptateur avec la pointe de sa partie blanche verticalement dans le bouchon du flacon avec la poudre en position vertical (Fig.). Grâce au vide dans le flacon de poudre, l’eau s’écoule dans celui-ci.
Agiter prudemment le flacon pour faciliter la dissolution de la poudre. Ne pas secouer vigoureusement le flacon pour éviter toute formation de mousse! La solution doit être limpide ou légèrement opalescente (laiteuse et brillante).
Dévissez ensuite la partie bleue du système de transfert ainsi que le flacon contenant le solvant dans le sens inverse des aiguilles d'une montre (Fig.) et éliminez-les sans les séparer. Le raccord Luer lock est maintenant visible.
La solution prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après la dissolution. Ne pas utiliser de solutions troubles (nuageuses) ou contenant des particules visibles.
Injection (pour l'illustration voir la notice d'emballage)
Après la reconstitution de la poudre (comme décrit ci-dessus), la seringue fournie est vissée avec le raccord Luer-Lock sur la partie blanche du système de transfert qui se trouve encore dans le flacon avec la poudre dissoute (Fig.). Puis aspirer la préparation dissoute dans la seringue. Un filtre séparé n’est pas nécessaire, car le système de transfert est doté d’un filtre intégré.
Dévissez délicatement le flacon avec la partie blanche du système de transfert de la seringue. Appliquez lentement la solution injectable par voie intraveineuse à l’aide de l’aiguille à ailettes fournie. Le débit de perfusion ne doit excéder 2 à 3 ml par minute.
Après l’emploi de l’aiguille à ailettes, l’aiguille peut être protégée par le capuchon protecteur.

Numéro d’autorisation

60094 (Swissmedic).

Présentation

1 boîte d'Haemoctin 250, 500 ou 1000 contient:
1 flacon perforable avec poudre, 1 flacon perforable avec solvant (5 ml), 1 seringue jetable (5 ml), 1 système de transfert avec filtre intégré, 1 aiguille à ailettes et 2 tampons imbibés d'alcool.
Catégorie de remise B

Titulaire de l’autorisation

Biotest (Schweiz) AG, 5102 Rupperswil.

Mise à jour de l’information

Septembre 2020.