CompositionPrincipes actifs
Dutastéride, chlorhydrate de tamsulosine
Excipients
Enveloppe de la gélule:
Hypromellose
Carraghénanes (E 407)
Chlorure de potassium
Dioxyde de titane (E 171)
Oxyde de fer rouge (E 172)
Jaune orangé S (E 110) 0,1 mg
Cire de carnauba
Amidon de maïs
Contenu de la capsule de gélatine molle de dutastéride:
Mono- et diglycérides d'acide caprique (contient du sodium)
Butylhydroxytoluène (E 321)
Enveloppe de la capsule de gélatine molle:
Gélatine
Glycérol
Dioxyde de titane (E 171)
Oxyde de fer jaune (E 172)
Triglycérides à chaîne moyenne
Lécithine (soja)
Granulés de tamsulosine:
Cellulose microcristalline
Dispersion de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1) à 30% (contient aussi du polysorbate 80 et du laurylsulfate de sodium, correspond à 0,05 mg de sodium par capsule)
Talc
Citrate de triéthyle
Encres noires (SW-9010 ou SW-9008):
Gomme laque
Propylène glycol
Oxyde de fer noir (E 172)
Hydroxyde de potassium
Indications/Possibilités d’emploiDuodart est une association médicamenteuse indiquée pour le traitement des symptômes modérés à sévères de l'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP).
Duodart réduit le risque de rétention urinaire aiguë et la nécessité d'une intervention chirurgicale chez les patients présentant des symptômes modérés à sévères d'HBP.
Posologie/Mode d’emploiPosologie usuelle
La posologie recommandée est d'une capsule (0,5 mg/0,4 mg) 1 x par jour.
Duodart doit toujours être pris avec un verre d'eau, au cours des 30 minutes après un repas. Il ne doit jamais être pris à jeun. L'idéal est de prendre le médicament toujours à la même heure (c.-à-d. toujours après le même repas).
Les capsules doivent être avalées entières, sans être mâchées ni ouvertes d'une autre manière, car le contenu de la capsule peut provoquer des irritations de la muqueuse bucco-pharyngée (voir «Mises en garde et précautions»).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
On ne dispose d'aucune expérience chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique. La prudence est de rigueur lors de l'administration de Duodart chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Duodart est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
On ne dispose d'aucune expérience chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. La prudence est donc de rigueur lors de l'administration de Duodart, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en fonction de l'âge.
Enfants et adolescents
Duodart n'est pas indiqué chez l'enfant et l'adolescent.
Contre-indications·Antécédent d'hypotension orthostatique
·Insuffisance hépatique sévère
·Femmes, enfants et adolescents (voir «Grossesse/Allaitement»).
·Hypersensibilité à la tamsulosine, au dutastéride, à d'autres composants du médicament ou à d'autres inhibiteurs de la 5α-réductase.
Mises en garde et précautionsAvant de commencer un traitement par Duodart, il convient d'examiner le patient afin d'exclure d'autres causes pouvant être à l'origine des troubles.
En raison du risque d'effets indésirables des deux principes actifs, Duodart ne doit être utilisé qu'après évaluation attentive des bénéfices et des risques pour le patient, et d'un examen minutieux des autres options thérapeutiques (p.ex. monothérapies).
Les patients ayant un volume résiduel d'urine important et/ou un débit urinaire fortement diminué doivent être attentivement surveillés pour dépister une éventuelle rétention urinaire aiguë ou chronique.
Avant l'instauration d'un traitement par Duodart, il est recommandé d'effectuer des examens permettant d'exclure un cancer de la prostate, y compris un toucher rectal. Ces examens doivent être répétés à intervalles réguliers pendant toute la durée du traitement.
Cancer de la prostate:
Les données de deux études cliniques à long terme (étude REDUCE sur le dutastéride et étude PCPT sur le finastéride) auprès d'hommes présentant un risque accru de développer un cancer de la prostate ont révélé une incidence accrue de cancers de la prostate avec un score Gleason de 8 à 10 chez les hommes traités par des inhibiteurs de la 5α-réductase (dutastéride ou finastéride) par rapport au placebo (voir «Propriétés/Effets»). Le rapport entre les inhibiteurs de la 5α-réductase et la survenue de cancers prostatiques de grade élevé n'est pas clair à ce jour. Les patients prenant Duodart doivent régulièrement être soumis à des examens de dépistage du cancer de la prostate, y compris à des dosages du taux de PSA.
Modifications de l'antigène prostatique spécifique (PSA):
Le taux sérique de PSA constitue un paramètre important pour le dépistage précoce du cancer de la prostate. Un traitement par Duodart entraîne en l'espace de 6 mois une réduction moyenne d'environ 50% des taux sériques de PSA (avec de grandes fluctuations interindividuelles; écart-type de 30%). C'est pourquoi des taux de PSA situés dans la norme n'excluent pas un carcinome de la prostate chez les patients traités par Duodart.
Après six mois de traitement par Duodart, il faut par conséquent procéder à un nouveau dosage du PSA. La valeur alors obtenue doit servir de valeur initiale de référence pour les dosages ultérieurs du PSA. Toute augmentation confirmée du taux de PSA par rapport à la plus faible valeur mesurée sous Duodart peut être un indice de la présence d'un cancer de la prostate ou d'une mauvaise observance du traitement, et exige donc une évaluation méticuleuse même si les taux mesurés sont encore dans la norme pour les hommes non traités par un inhibiteur de la 5α-réductase. Pour évaluer le taux de PSA d'un patient sous dutastéride, il faut le comparer avec les taux de PSA antérieurs du patient en question.
Après l'arrêt du traitement, les taux de PSA reviennent aux valeurs initiales en l'espace de six mois.
Le rapport entre le PSA libre et le PSA total demeure inchangé sous Duodart. Si le médecin utilise le pourcentage de PSA libre en tant que marqueur permettant le dépistage d'un cancer de la prostate, aucun ajustement de la valeur mesurée n'est requis sous traitement par Duodart.
Cancer du sein:
Les cancers du sein chez l'homme sont très rares dans la population générale. Chez les hommes traités par le dutastéride, de rares cas de cancer du sein ont été rapportés au cours des études cliniques et de la surveillance post-commercialisation. À l'inverse, deux études épidémiologiques n'ont pas retrouvé de risque accru de cancer du sein chez des patients traités par des inhibiteurs de la 5α-réductase (dutastéride ou finastéride). On ignore actuellement s'il existe un lien de causalité entre l'utilisation prolongée d'un inhibiteur de la 5α-réductase et la survenue d'un cancer du sein chez l'homme.
Le médecin prescripteur doit cependant demander au patient de signaler immédiatement toute modification du tissu mammaire (p.ex. un nodule) ou tout écoulement de liquide au niveau du mamelon.
Syndrome de l'iris hypotonique peropératoire:
Un syndrome peropératoire de l'iris hypotonique (intraoperative floppy iris -syndrome, IFIS) a été observé au cours d'interventions ophtalmologiques (opérations de la cataracte et du glaucome) chez certains patients traités par alpha-1-bloquants adrénergiques tels que la tamsulosine. L'IFIS est caractérisé par un iris flasque, un myosis peropératoire progressif malgré une dilatation préopératoire à l'aide de médicaments mydriatiques standard, et un prolapsus potentiel de l'iris vers les incisions pour la phaco-émulsification. Un IFIS peut augmenter le risque de complications oculaires peropératoires et postopératoires et le chirurgien doit être préparé à adapter éventuellement ses techniques opératoires en conséquence.
Il est recommandé de ne pas commencer un traitement par la tamsulosine chez les patients qui doivent très prochainement se soumettre à une intervention chirurgicale sur les yeux. En revanche, il n'est pas démontré qu'une interruption de l'administration de tamsulosine 1 à 2 semaines avant l'intervention soit bénéfique. On a parfois rapporté des cas d'IFIS chez des patients ayant arrêté la prise de tamsulosine déjà un certain temps avant l'intervention.
Hypotension:
Les alpha-1-bloquants adrénergiques tels que la tamsulosine peuvent induire une hypotension orthostatique susceptible de déclencher une syncope dans de rares cas. La prudence est de mise en particulier chez les patients ayant déjà présenté par le passé une réaction hémodynamique excessive sous traitement avec un alpha-1-bloquant, ainsi que chez les patients sous traitement antihypertenseur. Théoriquement, une administration concomitante de chlorhydrate de tamsulosine et d'un autre médicament à effet hypotenseur comme des anesthésiques, des inhibiteurs de la PDE5 ou autres alpha-1-bloquants adrénergiques, comporte un risque de potentialisation des effets hypotenseurs. Par conséquent, Duodart ne doit pas être associé à d'autres alpha-1-bloquants adrénergiques et ne doit être utilisé qu'avec prudence en association avec des inhibiteurs de la PDE5.
Les patients qui commencent un traitement par Duodart doivent être prévenus qu'ils devront s'asseoir ou s'allonger aux premiers signes d'une hypotension orthostatique (vertige) jusqu'à la disparition des symptômes.
Effets indésirables cardiovasculaires:
En raison des effets hypotenseurs éventuels de la tamsulosine, la prudence est de rigueur chez les patients souffrant d'une cardiopathie coronarienne.
Dans deux études de quatre ans chacune, une insuffisance cardiaque (aiguë ou chronique) a été observée plus souvent chez les patients traités par une association de dutastéride et d'un alpha-bloquant (essentiellement tamsulosine) que chez les patients sous dutastéride seul ou sous alpha-bloquant seul (incidence sous dutastéride 0,1%, sous alpha-bloquant 0,2%, sous traitement associé 0,6%). Aucune différence n'a toutefois été constatée entre les trois groupes de traitement quant à la totalité des effets indésirables cardio-vasculaires. Il n'existe à ce jour aucun indice d'un rapport causal entre la médication et la manifestation d'une insuffisance cardiaque, d'autant plus que la majorité des patients concernés présentaient une maladie préexistante prédisposante telle qu'une hypertension artérielle ou une cardiopathie coronarienne. Chez certains patients, les symptômes d'insuffisance cardiaque ne se sont manifestés qu'au bout de plus d'un an de traitement.
Dans une méta-analyse des données d'au total n=18'802 patients, provenant de 12 études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo ou traitement actif, aucune augmentation statistiquement significative et cohérente du risque d'insuffisance cardiaque (RR 1,05; IC à 95% 0,71–1,57), d'infarctus du myocarde aigus (RR 1,00; IC à 95% 0,77–1,30) ou d'événements cérébrovasculaires (RR 1,20; IC à 95% 0,88–1,64) n'a été observée.
Effets indésirables sur le système de reproduction:
Des effets indésirables de la catégorie «Troubles des organes de reproduction et des seins» ont été rapportés avec une plus forte incidence dans le groupe traité par l'association dutastéride et tamsulosine que dans les groupes traités par le dutastéride seul et la tamsulosine seule, surtout au début du traitement (c'est-à-dire pendant les 6 à 12 premiers mois).
Dans l'étude CombAT, d'une durée de quatre ans, les incidences correspondantes étaient les suivantes: impuissance (association: 6%, dutastéride: 5%, tamsulosine: 3%), modification (diminution) de la libido (association: 5%, dutastéride: 4%, tamsulosine: 2%), troubles de l'éjaculation (association: 9%, dutastéride: 1%, tamsulosine: 3%).
Fertilité
Une réduction du nombre total, du volume total et de la motilité des spermatozoïdes a été constatée sous dutastéride, avec une forte variabilité interindividuelle, dans le cadre d'une étude de fertilité réalisée chez 50 volontaires, bien que les valeurs moyennes soient restées dans les limites de la normale. La concentration de spermatozoïdes et leur morphologie étaient normales. Deux sujets ont présenté une réduction de 90% du nombre de spermatozoïdes après 52 semaines, avec rétablissement partiel lors du contrôle de suivi 24 semaines plus tard. On ignore quelle est la pertinence clinique des effets du dutastéride sur les caractéristiques du sperme pour la fertilité d'un patient donné (voir «Données précliniques»).
Les effets du chlorhydrate de tamsulosine sur le nombre ou la fonction des spermatozoïdes n'ont pas été étudiés.
Insuffisance hépatique:
Les effets d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du dutastéride n'ont pas été évalués. Le dutastéride étant soumis à un métabolisme considérable et ayant une demi-vie de 3 à 5 semaines, la prudence est de rigueur lors d'une utilisation de Duodart chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
Vu qu'on ne dispose pas non plus des données correspondantes concernant la tamsulosine chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère, Duodart est contre-indiqué chez ces patients.
Insuffisance rénale:
Les effets d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la tamsulosine n'ont pas été étudiés chez des patients présentant une clairance de la créatinine <10 ml/min. La prudence est donc de rigueur lors d'une utilisation de Duodart chez ces patients. On ne dispose pas de données sur la pharmacocinétique du dutastéride en présence d'une insuffisance rénale, mais comme le dutastéride n'est éliminé qu'en très faible mesure par voie rénale, aucune influence significative n'est attendue ici.
Inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2D6 (voir «Interactions»):
L'administration concomitante de tamsulosine et d'inhibiteurs du CYP3A4 peut conduire à une exposition accrue à la tamsulosine. Il existe en particulier un risque d'exposition significativement accrue à la tamsulosine chez les «métaboliseurs lents» du CYP2D6 qui sont traités simultanément par des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Comme on ne connaît généralement pas le polymorphisme du CYP2D6 hors des études cliniques, Duodart ne doit par principe pas être administré en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir).
La prudence est de rigueur lors d'une utilisation de Duodart en association avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. érythromycine, fluconazole, vérapamil, diltiazem). Ceci est particulièrement important si le patient est traité simultanément par un inhibiteur puissant ou modéré du CYP2D6 (p.ex. paroxétine) ou s'il s'agit d'une comédication avec un inhibiteur du CYP3A4 qui inhibe simultanément aussi le CYP2D6 (p.ex. amiodarone, cimétidine, imatinib).
Arrêt de l'administration de Duodart:
Après l'arrêt du traitement par Duodart, la prostate peut retrouver la taille qu'elle avait avant le traitement. C'est pourquoi il faut maintenir les patients sous une surveillance adéquate visant à dépister toute réapparition d'une HBP symptomatique.
Contact de la peau avec le contenu de la capsule:
Étant donné que le principe actif dutastéride est absorbé par la peau, il faut éviter tout contact avec des capsules non étanches. Lors d'un tel contact, la zone concernée doit être immédiatement et soigneusement lavée à l'eau et au savon. En raison d'une absorption possible de dutastéride et d'un risque éventuel pour un fœtus mâle, les capsules écrasées ou cassées ne doivent jamais être manipulées par une femme enceinte ou susceptible de le devenir (voir «Grossesse, allaitement»).
Troubles de la déglutition:
Duodart n'a pas été évalué chez les patients présentant des troubles de la déglutition (tels que des modifications sténosantes de l'œsophage ou des maladies neurologiques associées à une altération de la motilité œsophagienne). La prudence est donc de mise chez ce type de patients.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
InteractionsAucune étude n'a été effectuée pour examiner les interactions de Duodart avec d'autres médicaments. Les données ci-dessous correspondent aux informations disponibles au sujet de chacun des composants.
Interactions pharmacocinétiques
Interactions au niveau du système d'enzymes du CYP450
Dutastéride
Le dutastéride est métabolisé par la voie du CYP3A4. Une diminution de la clairance observée lors de l'administration concomitante d'un inhibiteur du CYP3A4 n'est pas considérée comme cliniquement significative en raison de la large fenêtre thérapeutique. In vitro, le dutastéride n'est pas métabolisé par les CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2B6. Dans des conditions in vitro, le dutastéride ne possède aucune activité inhibitrice sur les enzymes du cytochrome P450 et n'a entraîné aucune induction des enzymes du cytochrome P450 lors d'expérimentations animales réalisées chez le rat et le chien.
Tamsulosine
L'administration concomitante de tamsulosine et d'inhibiteurs des enzymes du CYP CYP3A4 ou CYP2D6 peut entraîner une exposition accrue à la tamsulosine. L'administration concomitante de kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4) a provoqué une multiplication de la Cmax et de l'AUC de la tamsulosine par respectivement un facteur 2,2 et 2,8.
L'administration concomitante de paroxétine (un inhibiteur puissant du CYP2D6) a provoqué une multiplication de la Cmax et de l'AUC de la tamsulosine par respectivement un facteur 1,3 et 1,6.
Les effets de l'administration concomitante d'un inhibiteur du CYP3A4 et d'un inhibiteur du CYP2D6 chez un patient sous tamsulosine n'ont pas été étudiés cliniquement. Une augmentation significative de l'exposition à la tamsulosine est possible dans un tel cas.
Interaction avec des anticoagulants oraux
Dutastéride
In vitro, le dutastéride n'a pas eu d'interaction au niveau de la liaison aux protéines plasmatiques avec la warfarine, l'acénocoumarol ou la phenprocoumone.
Tamsulosine
Aucune étude n'a été réalisée sur les interactions entre le chlorhydrate de tamsulosine et la warfarine. Chez des sujets sains, la tamsulosine n'a exercé aucune influence sur la pharmacocinétique ou l'efficacité de l'acénocoumarol. L'influence de l'acénocoumarol sur la pharmacocinétique de la tamsulosine n'a pas été étudiée. On ne dispose pas d'études d'interaction avec la phenprocoumone. Chez les patients sous anticoagulation orale, les valeurs d'INR doivent être contrôlées au début et étroitement pendant 2 à 3 mois à l'arrêt du traitement par Duodart.
Autres interactions pharmacocinétiques
Dutastéride
Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée entre le dutastéride d'une part et la tamsulosine, la térazosine, la warfarine, la digoxine et la cholestyramine d'autre part.
Le dutastéride n'a pas évincé in vitro le diazépam ou la phénytoïne de leur liaison aux protéines plasmatiques et n'a pas été non plus évincé par ces substances.
Tamsulosine
L'administration concomitante de chlorhydrate de tamsulosine et de furosémide a entraîné une réduction de 11 à 12% de la Cmax et de l'AUC du chlorhydrate de tamsulosine. On considère que ces modifications n'ont pas de signification clinique et n'exigent aucun ajustement de la dose.
Dans les études cliniques, la tamsulosine n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique de l'aténolol, de la digoxine, de l'énalapril, de la nifédipine ou de la théophylline.
Interactions pharmacodynamiques
Tamsulosine
Dans trois études réalisées auprès de patients hypertendus dont la tension artérielle était contrôlée de façon stable par aténolol, énalapril ou nifédipine, la tamsulosine n'a pas influencé significativement la tension artérielle en comparaison avec un placebo.
Grossesse, allaitementGrossesse
Duodart est contre-indiqué chez la femme.
Aucune étude n'a examiné les effets de Duodart sur la grossesse et l'allaitement. Les données ci-dessous correspondent aux informations disponibles au sujet de chacun des composants.
Grossesse
Les inhibiteurs de la 5α-réductase peuvent inhiber le développement des organes génitaux externes chez le fœtus mâle.
Le dutastéride étant absorbé par la peau, il faut éviter tout contact avec ce produit (notamment avec des capsules non étanches) pendant la grossesse.
On ignore si un fœtus mâle peut subir des dommages si sa mère entre en contact avec le sperme d'un homme traité par le dutastéride.
Allaitement
On ignore si le dutastéride ou la tamsulosine passe dans le lait maternel humain.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesIl n'existe pas d'études ayant examiné l'effet de Duodart sur l'exécution de tâches exigeant du discernement et des capacités motrices ou cognitives. Les patients doivent cependant être informés que des symptômes d'hypotension orthostatique (tels que p.ex. vertiges) et des troubles de la vision peuvent éventuellement se manifester dans le cadre du traitement par Duodart et limiter l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.
Effets indésirablesAucune étude de phase III n'a été effectuée sur Duodart. Toutefois, l'étude CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin), qui a comparé pendant quatre ans les effets d'une administration de 0,5 mg de dutastéride et 0,4 mg de tamsulosine une fois par jour en monothérapie et en association, fournit toutefois des informations sur le traitement associé.
En outre, on dispose d'informations sur le profil des effets indésirables de chacun des principes actifs (dutastéride et tamsulosine).
Les effets indésirables les plus fréquents sous traitement associé de dutastéride et de tamsulosine ont concerné le système d'organes «Organes de reproduction et seins». Ces effets indésirables ont été plus fréquents avec l'association des deux substances qu'avec chacune des monothérapies. Leur incidence a été plus élevée pendant la première année de traitement que pendant les années suivantes du traitement (voir «Propriétés/Effets»).
Les effets indésirables observés sous l'un des principes actifs en monothérapie (dans les études cliniques et/ou dans le cadre de la surveillance du marché) ou dans l'étude avec le traitement associé sont classés ci-après par systèmes d'organes et par fréquence (pour l'attribution éventuelle de certains effets indésirables à l'un des deux principes actifs, voir les informations professionnelles des monosubstances).
Par convention, la fréquence des effets indésirables est classée comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (étant donné qu'il s'agit essentiellement de rapports spontanés issus de la surveillance post-commercialisation, la fréquence exacte ne peut pas être estimée).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
Fréquence inconnue: cancer du sein chez l'homme (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections du système immunitaire
Occasionnels: rash, prurit, urticaire.
Rares: angio-œdème.
Très rares: syndrome de Stevens-Johnson.
Affections psychiatriques
Fréquents: réduction de la libido.
Très rares: humeur dépressive
Affections du système nerveux
Fréquents: vertiges.
Rares: syncopes.
Affections oculaires
Fréquence inconnue: vision trouble, troubles de la vision.
Par ailleurs, un lien entre la survenue d'un syndrome dit de l'iris hypotonique peropératoire (intraoperative floppy iris syndrome, IFIS) pendant des opérations de la cataracte et du glaucome et le traitement par la tamsulosine a été rapporté (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections cardiaques
Occasionnels: palpitations, hypotension orthostatique.
Fréquence inconnue: tachycardie, arythmies (p.ex. fibrillation auriculaire)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: rhinite.
Fréquence inconnue: épistaxis, dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Occasionnels: nausée, constipation, diarrhée, vomissements, sécheresse buccale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence inconnue: dermatite exfoliative, érythème polymorphe
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: impuissance, troubles de l'éjaculation (p.ex. éjaculation rétrograde), gynécomastie, sensibilité douloureuse des seins.
Très rares: priapisme, douleurs et gonflement testiculaires.
Fréquence inconnue: troubles sexuels persistants (p.ex. impuissance, troubles de l'éjaculation et réduction de la libido), même après l'arrêt du traitement
Troubles généraux
Occasionnels: asthénie.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageOn ne dispose pas de données au sujet d'un surdosage de Duodart. Les données ci-dessous correspondent aux informations disponibles pour chacun des composants.
Dutastéride
Dans le cadre des études, les participants ont reçu des doses journalières uniques allant jusqu'à 40 mg de dutastéride (soit une posologie 80 fois supérieure à la dose thérapeutique) pendant 7 jours sans que d'importants problèmes concernant la sécurité du médicament ne se soient produits. Dans le cadre d'études cliniques, des sujets ont reçu des doses journalières de 5 mg pendant six mois sans qu'il ne soit apparu d'autres effets indésirables que ceux observés aux doses recommandées. Il n'existe aucun antidote spécifique du dutastéride. Lors d'une suspicion de surdosage, il convient d'instaurer un traitement symptomatique.
Tamsulosine
Des cas de surdosage aigu ont été rapportés avec 5 mg de tamsulosine, avec hypotension aiguë (pression systolique de 70 mmHg), vomissement et diarrhée.
En cas d'hypotension aiguë après un surdosage de chlorhydrate de tamsulosine, il faut prendre des mesures pour soutenir la fonction cardio-vasculaire. Une normalisation de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque peut être atteinte en mettant le patient en position couchée. Si cette mesure ne suffit pas, on peut utiliser des produits de remplissage vasculaire ou, si nécessaire, des vasopresseurs. Pour éliminer la tamsulosine de l'organisme, un traitement par dialyse a peu de chance de succès, car elle est très fortement liée aux protéines plasmatiques. Des vomissements peuvent être provoqués afin de réduire l'absorption. Si une dose importante a été prise, l'administration de charbon actif et de laxatifs osmotiques peut être judicieuse.
Propriétés/EffetsCode ATC
G04CA52
Mécanisme d'action
Duodart est une association de deux principes actifs aux mécanismes d'action complémentaires administrée pour soulager les symptômes des patients souffrant d'une HBP, à savoir le dutastéride, un double inhibiteur de la 5-α-réductase (5-AR), et le chlorhydrate de tamsulosine, un antagoniste α1a-adrénergique.
Dutastéride
Le dutastéride inhibe les isoenzymes de types 1 et 2 de la 5α-réductase, responsables de la transformation de la testostérone en 5α-dihydrotestostérone (DHT), et entraîne ainsi une diminution du taux de DHT dans la circulation sanguine et dans la prostate. La DHT est l'androgène principalement responsable de l'hyperplasie des tissus prostatiques glandulaires.
Le dutastéride réduit la taille de la prostate, soulage les symptômes, améliore le débit urinaire, réduit le risque de rétention urinaire aiguë et la nécessité d'une intervention chirurgicale.
Tamsulosine
La tamsulosine est un α-1-bloquant sélectif destiné au traitement symptomatique des symptômes fonctionnels de l'hyperplasie bénigne de la prostate. Elle se lie de façon sélective et compétitive aux récepteurs α-1-adrénergiques postsynaptiques (surtout au sous-type alpha1a: environ 75% des récepteurs α1 de la prostate appartiennent au sous-type α1a), responsables de la contraction de la musculature lisse de la prostate et de l'urètre. La tamsulosine provoque ainsi une relaxation des muscles lisses de la prostate et de l'urètre, permettant une augmentation du débit urinaire maximal et une réduction de l'obstruction des voies urinaires. En outre, on observe une amélioration des différents symptômes d'irritation et d'obstruction, dans lesquels l'instabilité vésicale et le tonus de la musculature lisse des voies urinaires inférieures jouent un rôle important.
Effet sur la DHT/la testostérone:
L'effet maximal du dutastéride se traduisant par une diminution du taux de DHT est dose-dépendant et apparaît au bout de 1 à 2 semaines. Après la prise de dutastéride pendant 1, resp. 2 semaines (0,5 mg par jour), les concentrations sériques moyennes de DHT étaient réduites respectivement de 85% et de 90%; elles étaient réduites de 94% au bout d'un an et de 93% au bout de deux ans. Après l'arrêt du traitement, les concentrations sériques de DHT, en corrélation avec les effets cliniques, reviennent au bout d'environ 4 mois aux valeurs initiales.
L'augmentation moyenne du taux sérique de testostérone était de l'ordre de 19% aussi bien après un an qu'après deux ans. Les concentrations de testostérone oscillaient dans les limites des normes physiologiques.
Pharmacodynamique
Les alpha-1-bloquants adrénergiques peuvent exercer des effets hypotenseurs par réduction de la résistance périphérique
Efficacité clinique
Aucune étude d'efficacité n'a été effectuée sur Duodart. Les données suivantes correspondent aux informations disponibles concernant l'administration concomitante de dutastéride (0,5 mg/jour) et de tamsulosine (0,4 mg/jour).
Le dutastéride, la tamsulosine et l'association de dutastéride et de tamsulosine ont été évalués auprès de 4844 patients atteints d'une hyperplasie de la prostate (≥30 cm³) dans le cadre d'une étude multicentrique, en double aveugle, en groupes parallèles (étude pivot: CombAT) pendant 4 ans.
Le principal critère d'efficacité au bout de 4 ans était le temps écoulé jusqu'au premier événement de rétention urinaire aiguë ou d'intervention chirurgicale due à l'HBP. Au bout de 4 ans de traitement, l'association des deux principes actifs a significativement réduit le risque de rétention urinaire aiguë et d'interventions chirurgicales dues à l'HBP en comparaison avec la tamsulosine seule (réduction du risque de 65,8%, p <0,001 [IC à 95%: 54,7% à 74,1%]). Par rapport au dutastéride seul, on a observé une réduction du risque de 19,6% (IC à 95%: -10,9% à 41,7%); ici, la différence entre les deux groupes de traitement n'était pas significative. Au bout de 4 ans, l'incidence de la rétention urinaire aiguë et des interventions chirurgicales dues à l'HBP était de 4,2% sous le traitement associé, de 11,9% sous tamsulosine seule (p <0,001) et de 5,2% sous dutastéride seul.
La variation de l'IPSS (International Prostate Symptom Score) par rapport aux valeurs initiales a été examinée en tant que critère secondaire. Déjà après 2 ans de traitement, une amélioration moyenne statistiquement significative du score de symptômes de -6,2 points par rapport aux valeurs initiales a été observée avec l'association. En comparaison avec les substances seules, une différence significative a été enregistrée au bout de 3 mois déjà avec le dutastéride et au bout de 9 mois avec la tamsulosine. L'amélioration des symptômes a pu être maintenue sous traitement associé jusqu'à la fin de la durée de traitement de 4 ans. Après 4 ans, le score des symptômes présentait une amélioration moyenne de -6,3 points sous traitement associé, de -5,3 points sous dutastéride seul (p <0,001) et de -3,8 points sous tamsulosine seule (p <0,001).
Au bout de 4 ans, l'augmentation moyenne du débit urinaire maximal (Qmax) en comparaison avec les valeurs initiales était de 2,4 ml/s avec l'association, de 2,0 ml/s avec le dutastéride seul et de 0,7 ml/s avec la tamsulosine seule. L'amélioration moyenne du BII (BPH Impact Index) par rapport aux valeurs initiales était de -2,2 points avec l'association, de -1,8 avec le dutastéride et de -1,2 avec la tamsulosine.
Bien que le traitement associé ait permis une réduction durable des symptômes par rapport au dutastéride seul pour toute la durée d'étude de quatre ans, le plus grand bénéfice de l'association est apparu dans les 12 premiers mois de traitement. Ceci peut s'expliquer par le délai d'action rapide connu des α-bloquants.
Dutastéride en monothérapie
Consulter l'information professionnelle d'Avodart pour des informations concernant la monothérapie.
Sécurité clinique
Cancer de la prostate (en particulier tumeurs de grade élevé)
Dans le cadre d'une comparaison de quatre ans entre un placebo et Avodart (étude REDUCE) réalisée auprès de 8231 hommes âgés de 50 à 75 ans, chez lesquels une biopsie de la prostate faite auparavant avait été négative et qui présentaient des taux initiaux de PSA compris entre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml (hommes de 50 à 60 ans) ou entre 3,0 ng/ml et 10,0 ng/ml (hommes de >60 ans), les données d'une ponction-biopsie de la prostate nécessaires pour déterminer le score Gleason étaient disponibles pour 6706 participants sous traitement (biopsies prescrites essentiellement par le protocole de l'étude, c.-à-d. non réalisées en raison de symptômes ou d'une suspicion clinique). Un cancer de la prostate a été diagnostiqué chez 1517 participants dans le cadre de l'étude. Dans les deux groupes de traitement, la majorité des cancers prostatiques diagnostiqués par biopsie était de faible grade (Gleason 5 à 6, 70%).
L'incidence des cancers prostatiques avec un score Gleason de 8 à 10 était plus élevée dans le groupe sous dutastéride (n = 29; 0,9%) que dans le groupe sous placebo (n = 19; 0,6%) (p = 0,15). Dans les années 1 et 2, le nombre de participants présentant un cancer avec un score Gleason de 8 à 10 était comparable dans le groupe sous dutastéride (n = 17; 0,5%) et dans celui sous placebo (n = 18; 0,5%). Dans les années 3 et 4, le nombre de cancers diagnostiqués avec un score Gleason de 8 à 10 était plus élevé dans le groupe sous dutastéride (n = 12; 0,5%) que dans le groupe sous placebo (n = 1, <0,1%) (p = 0,0035). On ne dispose d'aucune donnée pour une durée de traitement supérieure à 4 ans. Sous dutastéride, le pourcentage de participants à l'étude chez lesquels des cancers avec un score Gleason de 8 à 10 ont été diagnostiqués était constant dans les deux phases de l'étude (années 1-2 et années 3-4; 0,5% dans chaque phase de l'étude), tandis que le pourcentage correspondant des participants sous placebo était plus faible dans les années 3-4 que dans les années 1-2 (<0,1% versus 0,5%). Aucune différence significative n'a été observée entre le dutastéride et le placebo concernant l'incidence des cancers avec un score Gleason de 7 à 10.
Après la fin de l'étude REDUCE, les patients ont été suivi pendant encore 2 ans. La majorité des patients n'ont pas poursuivi le traitement par un inhibiteur de la 5α-réductase pendant cette période. Chez 216 de ces patients, une biopsie de la prostate a été réalisée en raison d'une suspicion de cancer. Pendant ces deux années, l'incidence du cancer de la prostate a été de 1,2% dans le groupe traité auparavant par le dutastéride et de 0,7% dans le groupe traité auparavant par le placebo. Aucun cas de cancer avec un score Gleason de 8 à 10 n'a été diagnostiqué pendant cette période.
Dans une étude de quatre ans sur l'HBP (CombAT), dont le protocole ne prescrivait pas de biopsie (tous les diagnostics de cancers prostatiques reposaient sur des biopsies faites en raison d'une suspicion), les incidences de cancers avec un score Gleason de 8 à 10 étaient de 0,5% (n = 8) sous dutastéride, de 0,7% (n = 11) sous tamsulosine et de 0,3% (n = 5) sous traitement associé.
Il n'est pas possible d'établir un rapport causal entre le dutastéride et la survenue de cancers prostatiques de grade élevé jusqu'à présent. La signification clinique de l'inégalité constatée est inconnue.
Plusieurs études épidémiologiques n'ont pas retrouvé de mortalité accrue par cancer de la prostate lors de l'utilisation d'inhibiteurs de la 5α-réductase.
Cancer du sein
À la date de l'enregistrement, 2 cas de cancer du sein sous dutastéride et 1 cas sous placebo avaient été rapportés dans le cadre des études cliniques de deux ans sur le dutastéride utilisé en monothérapie, totalisant une exposition de 3374 années-patients au dutastéride, et dans l'étude d'extension de deux ans réalisée en ouvert. Des observations correspondantes ont été faites dans le cadre de la surveillance post-commercialisation. Par contre, aucun cancer du sein n'a été rapporté dans un groupe de traitement quelconque des deux études de 4 ans CombAT et REDUCE (totalisant une exposition totale de 17 489 années-patients au dutastéride seul et de 5027 années-patients à l'association dutastéride-tamsulosine).
PharmacocinétiqueIl a été démontré que Duodart est bioéquivalent à une administration simultanée de dutastéride et de tamsulosine sous forme de capsules séparées.
L'étude sur la bioéquivalence de doses uniques a examiné aussi bien l'administration à jeun que l'administration après un repas. Lors de l'administration après un repas, la Cmax de la tamsulosine contenue dans Duodart a présenté une réduction de 30% par rapport à l'administration à jeun. L'AUC de la tamsulosine n'a pas été influencée par l'ingestion de nourriture. La biodisponibilité du dutastéride n'est pas modifiée par une prise alimentaire simultanée.
Absorption
Dutastéride
Après administration orale, la concentration sérique maximale de dutastéride est atteinte au bout de 1 à 3 heures. En comparaison avec une perfusion intraveineuse de 2 heures, la biodisponibilité absolue du dutastéride s'élève à 60% environ.
Tamsulosine
Le chlorhydrate de tamsulosine est absorbé au niveau de l'intestin et atteint une biodisponibilité quasi totale. Après administration d'une dose unique après un repas, le pic plasmatique de la tamsulosine est atteint 6 heures après la prise.
La cinétique d'absorption du chlorhydrate de tamsulosine est linéaire. En cas d'administration une fois par jour, l'état d'équilibre plasmatique est atteint vers le cinquième jour. Le taux d'absorption du chlorhydrate de tamsulosine est réduit par la prise d'un repas peu de temps avant la dose. Une absorption régulière peut être facilitée par la prise systématique du chlorhydrate de tamsulosine 30 minutes après le même repas.
Il existe une importante fluctuation interindividuelle des concentrations plasmatiques de tamsulosine atteintes, que ce soit après une prise unique ou des prises répétées.
État d'équilibre
Dutastéride
À la dose journalière de 0,5 mg de dutastéride, la concentration sérique à l'état d'équilibre (Css) de 40 ng/ml environ est atteinte au bout de 6 mois. Après un mois de traitement, les taux sériques de dutastéride atteignaient 65% et après trois mois 90% environ de la concentration à l'état d'équilibre.
La concentration à l'état d'équilibre dans le liquide séminal est atteinte également au bout de 6 mois.
Distribution
Dutastéride
Le dutastéride présente un volume de distribution important (300 à 500 l) et se fixe fortement aux protéines plasmatiques (>99,5%, à l'albumine et l'alpha-1 glycoprotéine acide).
Au bout de 12 mois d'administration, la concentration de dutastéride dans le liquide séminal était en moyenne de 3,4 ng/ml (fourchette de 0,4 à 14 ng/ml), c.-à-d. représentait 11,5% du taux sérique en moyenne.
Tamsulosine
Le volume de distribution du chlorhydrate de tamsulosine est faible (environ 0,2 l/kg). Le chlorhydrate de tamsulosine est lié en très grande partie (94 à 99%) à des protéines plasmatiques humaines, principalement à l'alpha-1 glycoprotéine acide (AGP).
Métabolisme
Dutastéride
Le dutastéride est soumis à un métabolisme intense. Il est principalement hydroxylé et déshydraté en métabolites inactifs. On trouve 4 métabolites primaires et 6 métabolites secondaires. L'hydroxylation est effectuée in vitro par le CYP3A4.
Tamsulosine
Le chlorhydrate de tamsulosine est en grande partie métabolisé lentement dans le foie par les enzymes du cytochrome P450. Les résultats in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2D6 ainsi que, dans une moindre mesure, d'autres isoenzymes du CYP, contribuent au métabolisme de la tamsulosine. La majeure partie de la dose est cependant retrouvée sous une forme inchangée dans le plasma. Aucun des métabolites n'est plus actif ou plus toxique que la substance mère. Avant l'excrétion rénale, les métabolites du chlorhydrate de tamsulosine forment en large mesure des dérivés glucuroconjugués ou sulfoconjugués.
Élimination
Dutastéride
5,4% de la dose administrée sont excrétés sous forme de dutastéride inchangé dans les fèces et la fraction restante est éliminée sous forme de métabolites. Dans les urines, seules des traces de la substance inchangée sont décelables (moins de 0,1% de la dose).
La clairance du dutastéride est faible. La demi-vie d'élimination est de 3 à 5 semaines.
Tamsulosine
Après l'administration orale de tamsulosine sous forme de capsules à libération modifiée, la demi-vie apparente d'élimination après ingestion de nourriture est d'environ 10 heures après une dose unique et d'environ 13 heures à l'état d'équilibre. Environ 10% de la substance sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée sur Duodart chez des groupes spécifiques de patients. Les données ci-dessous correspondent aux informations disponibles au sujet de chacun des composants.
Troubles de la fonction hépatique
Dutastéride
Les effets d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du dutastéride n'ont pas été évalués (voir «Mises en garde et précautions »).
Tamsulosine
Aucune modification significative de la pharmacocinétique du chlorhydrate de tamsulosine n'a été observée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère à modérée (grades A et B selon la classification de Child-Pugh). Le chlorhydrate de tamsulosine n'a pas été examiné chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
Troubles de la fonction rénale
Dutastéride
Les effets d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du dutastéride n'ont pas été évalués. Étant donné que moins de 0,1% de la dose administrée est éliminé dans les urines, aucune modification du taux sérique n'est à attendre.
Tamsulosine
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (30 ≤ CLcr <70 ml/min/1,73 m2) ou modérée à sévère (10 ≤ CLcr <30 ml/min/1,73 m2), on n'a constaté aucune modification cliniquement significative de la pharmacocinétique de la tamsulosine par rapport à des sujets présentant une fonction rénale normale. L'administration de tamsulosine chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale terminale (CLcr <10 ml/min/1,73 m2) n'a pas été étudiée.
Patients âgés
Dutastéride
Aucune différence statistiquement significative au niveau de la pharmacocinétique n'a été rapportée dans les groupes de patients âgés de >50 à 65 ans et de >70 ans par rapport aux sujets plus jeunes.
Tamsulosine
Les résultats suggèrent que l'exposition totale est accrue d'environ 40% chez les patients âgés de 55 à 75 ans en comparaison avec les hommes jeunes.
Données précliniquesAucune étude préclinique n'a été effectuée sur Duodart. Les deux principes actifs dutastéride et chlorhydrate de tamsulosine ont été largement examinés dans des études de toxicité sur l'animal. Les résultats se recoupent avec les effets pharmacologiques connus des inhibiteurs de la 5-alpha-réductase et des antagonistes des récepteurs alpha-adrénergiques. Les données ci-dessous correspondent aux informations disponibles au sujet de chacun des composants.
Mutagénicité et carcinogénicité
Le dutastéride et le chlorhydrate de tamsulosine n'ont présenté aucun indice de génotoxicité dans des tests extensifs in vitro et in vivo.
Dutastéride
Dans une étude de carcinogénicité réalisée chez le rat, une incidence accrue de tumeurs testiculaires bénignes à cellules interstitielles a été constatée après une exposition 158 fois supérieure à l'exposition clinique. Ce phénomène relève vraisemblablement des effets pharmacologiques de fortes doses de dutastéride et n'a donc probablement aucune portée clinique. Dans une étude de carcinogénicité réalisée chez la souris, aucun effet cliniquement significatif n'a été constaté sur le profil de tumeurs.
Tamsulosine
Dans des études de carcinogénicité réalisées chez le rat et la souris, le chlorhydrate de tamsulosine a provoqué une incidence accrue de modifications prolifératives des glandes mammaires des femelles. Ces résultats, qui proviennent probablement d'une hyperprolactinémie et qui n'ont été observés qu'à fortes doses, sont considérés comme cliniquement non significatifs.
Toxicité sur la reproduction
Dutastéride
Chez le rat et le chien mâles exposés au dutastéride, des effets ont été constatés au niveau des organes reproducteurs annexes, une perte de fertilité réversible ayant en outre été observée chez le rat mâle. Ces effets sont jugés non significatifs sur le plan clinique, car ils n'ont modifié ni le développement ni la concentration ou la mobilité des spermatozoïdes.
Tamsulosine
Chez des rats mâles, de fortes doses de chlorhydrate de tamsulosine ont provoqué une réduction réversible de la fertilité, attribuée à des modifications de la concentration du sperme ou à une perturbation de l'éjaculation. Les effets du chlorhydrate de tamsulosine sur le nombre ou la fonction des spermatozoïdes n'ont pas été étudiés.
L'administration de chlorhydrate de tamsulosine à des doses supérieures aux doses thérapeutiques chez des rates et des lapines en gestation n'a fourni aucun indice de toxicité fœtale.
Remarques particulièresInfluence sur les méthodes de diagnostic
Chez les patients atteints d'HBP, le dutastéride entraîne une diminution des taux sériques de PSA d'environ 50% au bout de 6 mois; il en est de même dans le cas d'un cancer de la prostate.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C, conserver dans l'emballage d'origine fermé, hors de la portée des enfants.
Numéro d’autorisation60095 (Swissmedic).
PrésentationCapsules de 0,5 mg/0,4 mg: 7, 30 et 90 capsules (B)
Titulaire de l’autorisationGlaxoSmithKline SA, 3053 Münchenbuchsee.
Mise à jour de l’informationMai 2020.
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