Propriétés/Effets

Code ATC
G04CA52
Mécanisme d'action
Duodart est une association de deux principes actifs aux mécanismes d'action complémentaires administrée pour soulager les symptômes des patients souffrant d'une HBP, à savoir le dutastéride, un double inhibiteur de la 5-α-réductase (5-AR), et le chlorhydrate de tamsulosine, un antagoniste α1a-adrénergique.
Dutastéride
Le dutastéride inhibe les isoenzymes de types 1 et 2 de la 5α-réductase, responsables de la transformation de la testostérone en 5α-dihydrotestostérone (DHT), et entraîne ainsi une diminution du taux de DHT dans la circulation sanguine et dans la prostate. La DHT est l'androgène principalement responsable de l'hyperplasie des tissus prostatiques glandulaires.
Le dutastéride réduit la taille de la prostate, soulage les symptômes, améliore le débit urinaire, réduit le risque de rétention urinaire aiguë et la nécessité d'une intervention chirurgicale.
Tamsulosine
La tamsulosine est un α-1-bloquant sélectif destiné au traitement symptomatique des symptômes fonctionnels de l'hyperplasie bénigne de la prostate. Elle se lie de façon sélective et compétitive aux récepteurs α-1-adrénergiques postsynaptiques (surtout au sous-type alpha1a: environ 75% des récepteurs α1 de la prostate appartiennent au sous-type α1a), responsables de la contraction de la musculature lisse de la prostate et de l'urètre. La tamsulosine provoque ainsi une relaxation des muscles lisses de la prostate et de l'urètre, permettant une augmentation du débit urinaire maximal et une réduction de l'obstruction des voies urinaires. En outre, on observe une amélioration des différents symptômes d'irritation et d'obstruction, dans lesquels l'instabilité vésicale et le tonus de la musculature lisse des voies urinaires inférieures jouent un rôle important.
Effet sur la DHT/la testostérone:
L'effet maximal du dutastéride se traduisant par une diminution du taux de DHT est dose-dépendant et apparaît au bout de 1 à 2 semaines. Après la prise de dutastéride pendant 1, resp. 2 semaines (0,5 mg par jour), les concentrations sériques moyennes de DHT étaient réduites respectivement de 85% et de 90%; elles étaient réduites de 94% au bout d'un an et de 93% au bout de deux ans. Après l'arrêt du traitement, les concentrations sériques de DHT, en corrélation avec les effets cliniques, reviennent au bout d'environ 4 mois aux valeurs initiales.
L'augmentation moyenne du taux sérique de testostérone était de l'ordre de 19% aussi bien après un an qu'après deux ans. Les concentrations de testostérone oscillaient dans les limites des normes physiologiques.
Pharmacodynamique
Les alpha-1-bloquants adrénergiques peuvent exercer des effets hypotenseurs par réduction de la résistance périphérique
Efficacité clinique
Aucune étude d'efficacité n'a été effectuée sur Duodart. Les données suivantes correspondent aux informations disponibles concernant l'administration concomitante de dutastéride (0,5 mg/jour) et de tamsulosine (0,4 mg/jour).
Le dutastéride, la tamsulosine et l'association de dutastéride et de tamsulosine ont été évalués auprès de 4844 patients atteints d'une hyperplasie de la prostate (≥30 cm³) dans le cadre d'une étude multicentrique, en double aveugle, en groupes parallèles (étude pivot: CombAT) pendant 4 ans.
Le principal critère d'efficacité au bout de 4 ans était le temps écoulé jusqu'au premier événement de rétention urinaire aiguë ou d'intervention chirurgicale due à l'HBP. Au bout de 4 ans de traitement, l'association des deux principes actifs a significativement réduit le risque de rétention urinaire aiguë et d'interventions chirurgicales dues à l'HBP en comparaison avec la tamsulosine seule (réduction du risque de 65,8%, p <0,001 [IC à 95%: 54,7% à 74,1%]). Par rapport au dutastéride seul, on a observé une réduction du risque de 19,6% (IC à 95%: -10,9% à 41,7%); ici, la différence entre les deux groupes de traitement n'était pas significative. Au bout de 4 ans, l'incidence de la rétention urinaire aiguë et des interventions chirurgicales dues à l'HBP était de 4,2% sous le traitement associé, de 11,9% sous tamsulosine seule (p <0,001) et de 5,2% sous dutastéride seul.
La variation de l'IPSS (International Prostate Symptom Score) par rapport aux valeurs initiales a été examinée en tant que critère secondaire. Déjà après 2 ans de traitement, une amélioration moyenne statistiquement significative du score de symptômes de -6,2 points par rapport aux valeurs initiales a été observée avec l'association. En comparaison avec les substances seules, une différence significative a été enregistrée au bout de 3 mois déjà avec le dutastéride et au bout de 9 mois avec la tamsulosine. L'amélioration des symptômes a pu être maintenue sous traitement associé jusqu'à la fin de la durée de traitement de 4 ans. Après 4 ans, le score des symptômes présentait une amélioration moyenne de -6,3 points sous traitement associé, de -5,3 points sous dutastéride seul (p <0,001) et de -3,8 points sous tamsulosine seule (p <0,001).
Au bout de 4 ans, l'augmentation moyenne du débit urinaire maximal (Qmax) en comparaison avec les valeurs initiales était de 2,4 ml/s avec l'association, de 2,0 ml/s avec le dutastéride seul et de 0,7 ml/s avec la tamsulosine seule. L'amélioration moyenne du BII (BPH Impact Index) par rapport aux valeurs initiales était de -2,2 points avec l'association, de -1,8 avec le dutastéride et de -1,2 avec la tamsulosine.
Bien que le traitement associé ait permis une réduction durable des symptômes par rapport au dutastéride seul pour toute la durée d'étude de quatre ans, le plus grand bénéfice de l'association est apparu dans les 12 premiers mois de traitement. Ceci peut s'expliquer par le délai d'action rapide connu des α-bloquants.
Dutastéride en monothérapie
Consulter l'information professionnelle d'Avodart pour des informations concernant la monothérapie.
Sécurité clinique
Cancer de la prostate (en particulier tumeurs de grade élevé)
Dans le cadre d'une comparaison de quatre ans entre un placebo et Avodart (étude REDUCE) réalisée auprès de 8231 hommes âgés de 50 à 75 ans, chez lesquels une biopsie de la prostate faite auparavant avait été négative et qui présentaient des taux initiaux de PSA compris entre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml (hommes de 50 à 60 ans) ou entre 3,0 ng/ml et 10,0 ng/ml (hommes de >60 ans), les données d'une ponction-biopsie de la prostate nécessaires pour déterminer le score Gleason étaient disponibles pour 6706 participants sous traitement (biopsies prescrites essentiellement par le protocole de l'étude, c.-à-d. non réalisées en raison de symptômes ou d'une suspicion clinique). Un cancer de la prostate a été diagnostiqué chez 1517 participants dans le cadre de l'étude. Dans les deux groupes de traitement, la majorité des cancers prostatiques diagnostiqués par biopsie était de faible grade (Gleason 5 à 6, 70%).
L'incidence des cancers prostatiques avec un score Gleason de 8 à 10 était plus élevée dans le groupe sous dutastéride (n = 29; 0,9%) que dans le groupe sous placebo (n = 19; 0,6%) (p = 0,15). Dans les années 1 et 2, le nombre de participants présentant un cancer avec un score Gleason de 8 à 10 était comparable dans le groupe sous dutastéride (n = 17; 0,5%) et dans celui sous placebo (n = 18; 0,5%). Dans les années 3 et 4, le nombre de cancers diagnostiqués avec un score Gleason de 8 à 10 était plus élevé dans le groupe sous dutastéride (n = 12; 0,5%) que dans le groupe sous placebo (n = 1, <0,1%) (p = 0,0035). On ne dispose d'aucune donnée pour une durée de traitement supérieure à 4 ans. Sous dutastéride, le pourcentage de participants à l'étude chez lesquels des cancers avec un score Gleason de 8 à 10 ont été diagnostiqués était constant dans les deux phases de l'étude (années 1-2 et années 3-4; 0,5% dans chaque phase de l'étude), tandis que le pourcentage correspondant des participants sous placebo était plus faible dans les années 3-4 que dans les années 1-2 (<0,1% versus 0,5%). Aucune différence significative n'a été observée entre le dutastéride et le placebo concernant l'incidence des cancers avec un score Gleason de 7 à 10.
Après la fin de l'étude REDUCE, les patients ont été suivi pendant encore 2 ans. La majorité des patients n'ont pas poursuivi le traitement par un inhibiteur de la 5α-réductase pendant cette période. Chez 216 de ces patients, une biopsie de la prostate a été réalisée en raison d'une suspicion de cancer. Pendant ces deux années, l'incidence du cancer de la prostate a été de 1,2% dans le groupe traité auparavant par le dutastéride et de 0,7% dans le groupe traité auparavant par le placebo. Aucun cas de cancer avec un score Gleason de 8 à 10 n'a été diagnostiqué pendant cette période.
Dans une étude de quatre ans sur l'HBP (CombAT), dont le protocole ne prescrivait pas de biopsie (tous les diagnostics de cancers prostatiques reposaient sur des biopsies faites en raison d'une suspicion), les incidences de cancers avec un score Gleason de 8 à 10 étaient de 0,5% (n = 8) sous dutastéride, de 0,7% (n = 11) sous tamsulosine et de 0,3% (n = 5) sous traitement associé.
Il n'est pas possible d'établir un rapport causal entre le dutastéride et la survenue de cancers prostatiques de grade élevé jusqu'à présent. La signification clinique de l'inégalité constatée est inconnue.
Plusieurs études épidémiologiques n'ont pas retrouvé de mortalité accrue par cancer de la prostate lors de l'utilisation d'inhibiteurs de la 5α-réductase.
Cancer du sein
À la date de l'enregistrement, 2 cas de cancer du sein sous dutastéride et 1 cas sous placebo avaient été rapportés dans le cadre des études cliniques de deux ans sur le dutastéride utilisé en monothérapie, totalisant une exposition de 3374 années-patients au dutastéride, et dans l'étude d'extension de deux ans réalisée en ouvert. Des observations correspondantes ont été faites dans le cadre de la surveillance post-commercialisation. Par contre, aucun cancer du sein n'a été rapporté dans un groupe de traitement quelconque des deux études de 4 ans CombAT et REDUCE (totalisant une exposition totale de 17 489 années-patients au dutastéride seul et de 5027 années-patients à l'association dutastéride-tamsulosine).