Pharmacocinétique

Il a été démontré que Duodart est bioéquivalent à une administration simultanée de dutastéride et de tamsulosine sous forme de capsules séparées.
L'étude sur la bioéquivalence de doses uniques a examiné aussi bien l'administration à jeun que l'administration après un repas. Lors de l'administration après un repas, la Cmax de la tamsulosine contenue dans Duodart a présenté une réduction de 30% par rapport à l'administration à jeun. L'AUC de la tamsulosine n'a pas été influencée par l'ingestion de nourriture. La biodisponibilité du dutastéride n'est pas modifiée par une prise alimentaire simultanée.
Absorption
Dutastéride
Après administration orale, la concentration sérique maximale de dutastéride est atteinte au bout de 1 à 3 heures. En comparaison avec une perfusion intraveineuse de 2 heures, la biodisponibilité absolue du dutastéride s'élève à 60% environ.
Tamsulosine
Le chlorhydrate de tamsulosine est absorbé au niveau de l'intestin et atteint une biodisponibilité quasi totale. Après administration d'une dose unique après un repas, le pic plasmatique de la tamsulosine est atteint 6 heures après la prise.
La cinétique d'absorption du chlorhydrate de tamsulosine est linéaire. En cas d'administration une fois par jour, l'état d'équilibre plasmatique est atteint vers le cinquième jour. Le taux d'absorption du chlorhydrate de tamsulosine est réduit par la prise d'un repas peu de temps avant la dose. Une absorption régulière peut être facilitée par la prise systématique du chlorhydrate de tamsulosine 30 minutes après le même repas.
Il existe une importante fluctuation interindividuelle des concentrations plasmatiques de tamsulosine atteintes, que ce soit après une prise unique ou des prises répétées.
État d'équilibre
Dutastéride
À la dose journalière de 0,5 mg de dutastéride, la concentration sérique à l'état d'équilibre (Css) de 40 ng/ml environ est atteinte au bout de 6 mois. Après un mois de traitement, les taux sériques de dutastéride atteignaient 65% et après trois mois 90% environ de la concentration à l'état d'équilibre.
La concentration à l'état d'équilibre dans le liquide séminal est atteinte également au bout de 6 mois.
Distribution
Dutastéride
Le dutastéride présente un volume de distribution important (300 à 500 l) et se fixe fortement aux protéines plasmatiques (>99,5%, à l'albumine et l'alpha-1 glycoprotéine acide).
Au bout de 12 mois d'administration, la concentration de dutastéride dans le liquide séminal était en moyenne de 3,4 ng/ml (fourchette de 0,4 à 14 ng/ml), c.-à-d. représentait 11,5% du taux sérique en moyenne.
Tamsulosine
Le volume de distribution du chlorhydrate de tamsulosine est faible (environ 0,2 l/kg). Le chlorhydrate de tamsulosine est lié en très grande partie (94 à 99%) à des protéines plasmatiques humaines, principalement à l'alpha-1 glycoprotéine acide (AGP).
Métabolisme
Dutastéride
Le dutastéride est soumis à un métabolisme intense. Il est principalement hydroxylé et déshydraté en métabolites inactifs. On trouve 4 métabolites primaires et 6 métabolites secondaires. L'hydroxylation est effectuée in vitro par le CYP3A4.
Tamsulosine
Le chlorhydrate de tamsulosine est en grande partie métabolisé lentement dans le foie par les enzymes du cytochrome P450. Les résultats in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2D6 ainsi que, dans une moindre mesure, d'autres isoenzymes du CYP, contribuent au métabolisme de la tamsulosine. La majeure partie de la dose est cependant retrouvée sous une forme inchangée dans le plasma. Aucun des métabolites n'est plus actif ou plus toxique que la substance mère. Avant l'excrétion rénale, les métabolites du chlorhydrate de tamsulosine forment en large mesure des dérivés glucuroconjugués ou sulfoconjugués.
Élimination
Dutastéride
5,4% de la dose administrée sont excrétés sous forme de dutastéride inchangé dans les fèces et la fraction restante est éliminée sous forme de métabolites. Dans les urines, seules des traces de la substance inchangée sont décelables (moins de 0,1% de la dose).
La clairance du dutastéride est faible. La demi-vie d'élimination est de 3 à 5 semaines.
Tamsulosine
Après l'administration orale de tamsulosine sous forme de capsules à libération modifiée, la demi-vie apparente d'élimination après ingestion de nourriture est d'environ 10 heures après une dose unique et d'environ 13 heures à l'état d'équilibre. Environ 10% de la substance sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée sur Duodart chez des groupes spécifiques de patients. Les données ci-dessous correspondent aux informations disponibles au sujet de chacun des composants.
Troubles de la fonction hépatique
Dutastéride
Les effets d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du dutastéride n'ont pas été évalués (voir «Mises en garde et précautions »).
Tamsulosine
Aucune modification significative de la pharmacocinétique du chlorhydrate de tamsulosine n'a été observée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère à modérée (grades A et B selon la classification de Child-Pugh). Le chlorhydrate de tamsulosine n'a pas été examiné chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
Troubles de la fonction rénale
Dutastéride
Les effets d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du dutastéride n'ont pas été évalués. Étant donné que moins de 0,1% de la dose administrée est éliminé dans les urines, aucune modification du taux sérique n'est à attendre.
Tamsulosine
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (30 ≤ CLcr <70 ml/min/1,73 m2) ou modérée à sévère (10 ≤ CLcr <30 ml/min/1,73 m2), on n'a constaté aucune modification cliniquement significative de la pharmacocinétique de la tamsulosine par rapport à des sujets présentant une fonction rénale normale. L'administration de tamsulosine chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale terminale (CLcr <10 ml/min/1,73 m2) n'a pas été étudiée.
Patients âgés
Dutastéride
Aucune différence statistiquement significative au niveau de la pharmacocinétique n'a été rapportée dans les groupes de patients âgés de >50 à 65 ans et de >70 ans par rapport aux sujets plus jeunes.
Tamsulosine
Les résultats suggèrent que l'exposition totale est accrue d'environ 40% chez les patients âgés de 55 à 75 ans en comparaison avec les hommes jeunes.