Pharmacocinétique

Les concentrations plasmatiques de certolizumab pégol ont généralement été proportionnelles à la dose.
La pharmacocinétique observée chez les patients ayant une maladie de Crohn, une polyarthrite rhumatoïde et un psoriasis a été cohérente avec celle observée chez les volontaires sains.
L'évaluation de la pharmacocinétique de certolizumab pégol a eu lieu dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique croisée entre différentes études se rapportant à la population en se fondant sur les données de 1'580 sujets, dont 1'268 patients atteints de la maladie de Crohn et de 234 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ainsi que de 78 volontaires sains. L'analyse pharmacocinétique se rapportant à la population a montré que ni l'âge, ni le sexe, ni la clairance de la créatinine, ni la numération leucocytaire, n'influençaient la pharmacocinétique du certolizumab pégol. En raison du faible nombre de patients présentant des troubles importants de la fonction hépatique, l'analyse pharmacocinétique se rapportant à la population n'a pas permis de tirer des conclusions relatives à l'effet des troubles de la fonction hépatique.
Absorption
Lors d'une administration sous-cutanée, des pics de concentration de certolizumab pégol ont été atteints de 54 à 171 heures après l'injection. Lors d'une administration sous-cutanée, la biodisponibilité (F) du certolizumab pégol est d'env. 80% (dispersion: 76%-88%) par rapport à une administration intraveineuse.
Distribution
Dans le cadre de l'analyse pharmacocinétique se rapportant à la population, s'appuyant en majeure partie sur des données issues de patients atteints de la maladie de Crohn, le volume de distribution central (Vc) a été estimé à 4.0 l, avec une variabilité interindividuelle (% CV) de 16.9%. Le volume de distribution à l'état d'équilibre était de 6.4 l. Le volume apparent de distribution (Vd/F) a été estimé à 8,01 l lors d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et à 4.71 l lors d'une analyse pharmacocinétique basée on de patients atteints de psoriasis en plaques.
La distribution comparative du certolizumab pégol dans les tissus a été déterminée chez des rats après administration intraveineuse d'une dose unique. Chez le rat, la distribution tissulaire de 125I-CDP870 était comparable à celle d'un anticorps IgG complètement humanisé sur une période de 48 heures. Dans une étude ex vivo supplémentaire, on a examiné une réactivité croisée potentielle du certolizumab pégol avec des cryosections de tissus humains normaux. Le certolizumab pégol n'a montré aucune réactivité avec une sélection standard déterminée de tissus humains normaux.
Métabolisme
Par pégylation (liaison covalente de polymères PEG à des peptides), l'élimination de ces unités hors de la circulation sanguine est ralentie par différents mécanismes, comme une clairance rénale moins importante, une diminution de la protéolyse et une immunogénicité réduite. Dans des études cliniques, on a enregistré des anticorps anti-Certolizumab pegol chez 7.9% (voir la rubrique «Effets indésirables»).
Dans le cas du certolizumab pégol il s'agit d'un fragment Fab d'un anticorps qui est conjugué au PEG afin d'allonger la demi-vie d'élimination plasmatique terminale du Fab de manière à ce qu'elle soit comparable à celle d'un produit à base d'anticorps complets.
Élimination
La demi-vie d'élimination terminale (t½) était d'environ 14 jours pour toutes les doses étudiées. Lors d'une administration intraveineuse à des sujets sains, la clairance se situait entre 9.21 ml/h et 14.38 ml/h. Après administration sous-cutanée à des sujets sains, la clairance se situait entre 10.58 ml/h et 12.13 ml/h; dans le cadre de l'analyse pharmacocinétique se rapportant à la population de patients avec la maladie de Crohn, la clairance de la population globale a été estimée à 17.25 ml/h, avec une variabilité interindividuelle de 38.3% (CV) et une «inter-occasion variability» de 16.4%. Après administration sous-cutanée, la clairance a été estimée à 21.0 ml/h lors d'une analyse pharmacocinétique de population atteinte de polyarthrite rhumatoïde, avec une variabilité interindividuelle de 30.8% (CV) et une variabilité intra-individuelle de 22.0%. Après administration sous-cutanée chez les patients atteints de psoriasis, la clairance était de 14 ml/h avec une variabilité inter-individuelle de 22.2 % (CV). L'élimination par voie rénale s'est révélée être la voie d'élimination du composant PEG déconjugué du certolizumab pégol.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude clinique spécifique portant sur l'évaluation des effets de troubles de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du certolizumab pégol n'a été menée. L'analyse pharmacocinétique portant sur la population n'a pas permis de tirer des conclusions concernant les conséquences de troubles de la fonction hépatique car cette analyse ne comprenait qu'un faible nombre de patients présentant des troubles significatifs de la fonction hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude clinique spécifique portant sur l'évaluation des effets de troubles de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du certolizumab pégol ou de sa fraction PEG n'a été menée. L'analyse pharmacocinétique portant sur la population de patients ayant une insuffisance rénale légère n'a toutefois montré aucun effet dépendant de la clairance de la créatinine; c.-à-d. que de légers troubles de la fonction rénale n'ont probablement aucune conséquence significative.
Les données sont insuffisantes pour recommander des posologies dans l'insuffisance rénale modérée ou sévère. La pharmacocinétique de la fraction PEG (polyéthylène glycol) du certolizumab pégol devrait dépendre de la fonction rénale mais n'a pas été évaluée chez l'insuffisant rénal.
Patients âgés
Maladie de Crohn
Aucune étude clinique particulière n'a été conduite chez les sujets âgés; une analyse pharmacocinétique se rapportant à la population n'a toutefois pas mis en évidence d'effets liés à l'âge chez 1'580 patients.
Polyarthrite rhumatoïde
Aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé. Aucun effet de l'âge n'a toutefois été observé lors d'une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde, parmi lesquels 78 (13.2% de la population) étaient âgés de 65 ans et plus, et dont le plus âgé avait 83 ans.
Psoriasis en plaques
Aucun effet de l'âge n'a été observé lors d'une analyse pharmacocinétique de patients adultes atteints de psoriasis en plaques.
Enfants et adolescents
On ne dispose d'aucune étude relative à l'utilisation de certolizumab pégol chez l'enfant.
Sexe
Aucune étude clinique particulière relative à l'influence du sexe sur la pharmacocinétique du certolizumab pégol n'a été conduite; une analyse pharmacocinétique se rapportant à la population n'a toutefois pas mis en évidence d'effets liés au sexe chez 1'580 patients atteints de la maladie de Crohn et chez 1'768 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Race/Ethnie
L'analyse pharmacocinétique se rapportant à la population a entraîné une augmentation d'env. 15% de la clairance chez les patients caucasiens par rapport aux patients non-caucasiens; ce résultat n'est pas cliniquement significatif. Les paramètres pharmacocinétiques de sujets japonais étaient comparables à ceux de sujets caucasiens après administration sous-cutanée en trois niveaux posologiques dans le cadre d'une étude de biodisponibilité.