Données précliniques

Les études pivots de sécurité préclinique ont été conduites chez le singe Cynomolgus adultes (y compris des études de 13 et 26 semaines avec administration sous-cutanée répétée) et chez des jeunes singes Cynomologus (étude de 52 semaines avec administration sous-cutanée répétée). Les examens histopathologiques ont montré une vacuolisation cellulaire, principalement dans les macrophages, dans un certain nombre de sites (ganglions lymphatiques, sites d'injection, rate, surrénales, utérus, col utérin, plexus choroïde cérébral et cellules épithéliales des plexus choroïdes). Il est vraisemblable que cette observation soit due à la capture cellulaire de la fraction PEG.
Dans toutes les études, les modifications ont été en partie réversibles après les phases d'entretien de 13, 26 ou 52 semaines.
Des études fonctionnelles in vitro de macrophages humains vacuolisés ont indiqué que toutes les fonctions étudiées étaient conservées. Les études in vivo conduites chez le singe Cynomolgus adultes n'ont révélé aucun signe morphologique de dégénérescence ou de troubles fonctionnels.
Les études chez le rat ont indiqué que >90% du PEG administré étaient éliminés dans les 3 mois suivant l'administration d'une dose unique, l'urine étant la principale voie d'excrétion.
Aucun effet indésirable n'a été observé sur le bien-être maternel ou la fertilité des femelles, les indices de développement embryo- fœtal, péri- et post-natal chez le rat, en utilisant un fragment Fab' de rongeur anti-TNFα de rat PEGylé (cTN3 PF), après suppression prolongée du TNFα.
Des effets sur la motilité et la densité des spermatozoïdes ont été observés chez des rats mâles traités au cTN3PF, sans conséquence apparente sur la fertilité.
Les études de distribution ont démontré que le passage transplacentaire ainsi que le passage dans le lait maternel du cTN3 PF sont négligeables. Dans des études animales, on a enregistré un passage du cTN3 PF dans le lait maternel de rates avec un rapport lait-plasma d'environ 10%. Le certolizumab pégol ne se lie pas au récepteur Fc néonatal humain (FcRn). Les données issues d'un modèle humain de transfert placentaire en circuit fermé ex-vivo suggèrent un transfert faible ou négligeable dans le compartiment fœtal. De plus, des expériences de transcytose médiée par le FcRn dans des cellules transfectées avec le FcRn humain ont mis en évidence un transfert négligeable.
Mutagénicité
Aucune mutagénicité ou clastogénicité n'a été démontrée dans les études précliniques.
Carcinogénicité
Aucune étude sur la cancérogénicité de Cimzia n'a été réalisée.
Toxicité sur la reproduction
Dans des études animales menées chez des rats recevant jusqu'à 100 mg/kg d'un fragment Fab pégylé d'un anticorps anti-murin de rongeur (cTN3 PF) semblable au certolizumab pégol, aucun signe de toxicité maternelle ou de tératogénicité n'a été observé. Dans une étude sur le développement embryofoetal des malformations spontanées des reins sont survenues à la dose de 20 mg/kg, qui ont été observées chez des témoins historiques, mais qui n'étaient pas dose-dépendantes.