Propriétés/Effets

Code ATC: C08CA16
Classe pharmacothérapeutique: Dérivés de dihydropyridine
Mécanisme d'action:
La clévidipine est un inhibiteur des canaux calciques de type L. Les canaux calciques lents permettent un influx de calcium dans les cellules musculaires lisses des artères pendant la dépolarisation. Des expériences réalisées sur des chiens et des rats anesthésiés montrent que la clévidipine fait baisser la pression artérielle moyenne en réduisant la résistance vasculaire systémique. La clévidipine ne réduit pas la pré-charge. Ceci est confirmé par l'absence d'effets sur les vaisseaux veineux capacitatifs.
Pharmacodynamique:
La posologie de Cleviprex est ajustée jusqu'à obtention de la réduction de pression artérielle souhaitée.
Dans la population de patients en contexte péri-opératoire, Cleviprex réduit la pression systolique de 4 à 5% en l'espace de 2 à 4 minutes avec une dose initiale de 0,4 µg/kg/min (environ 1 à 2 mg/h). Aucun indice d'accoutumance n'a été observé dans les études portant sur des durées d'administration allant jusqu'à 72 h.
Chez la majorité des patients, la pression artérielle commence à remonter 5 à 15 minutes après la fin de la perfusion.
Chez les patients qui ne passent pas à d'autres traitements antihypertenseurs après l'arrêt de Cleviprex, des signes d'hypertension de rebond ont été observés dans des études avec des perfusions dont la durée allait jusqu'à 72 heures.
Hémodynamique:
Cleviprex provoque une réduction de la résistance vasculaire périphérique dépendante de la dose.
Une augmentation de la fréquence cardiaque est une réaction normale à la baisse rapide de la pression artérielle; cet effet peut être prononcé chez certains patients.
Les effets de Cleviprex sur l'hémodynamique centrale, le flux sanguin dans le myocarde et le métabolisme du myocarde ont été étudiés pendant l'intervention chez des patients anesthésiés dans le cadre de chirurgies cardiaques. Chez ces patients, on a observé une augmentation de 10% du débit cardiaque et du volume d'éjection. Lors de l'administration de doses plus élevées de Cleviprex, l'extraction d'oxygène dans le myocarde a significativement baissé, ce qui indique une préservation du débit myocardique et un effet vasodilatateur direct sur les artères coronaires. Aucune augmentation nette de la production de lactate n'ayant été observée dans le sang du sinus coronarien, on peut exclure une ischémie du myocarde (due à un «coronary steal syndrome»).
Études cliniques
Patients dans un cadre péri-opératoire
Cleviprex a été évalué dans 2 études randomisées de phase III réalisées en double aveugle contrôlées contre placebo (ESCAPE-1, préopératoire et ESCAPE-2, post-opératoire), menées auprès de 105, respectivement 110 patients se soumettant à une opération du cœur et présentant une hypertension péri-opératoire (pression systolique = systolic blood pressure, sBP ≥160 mmHg ou sBP >140 mmHg, respectivement. Le point d'aboutissement primaire était défini comme un arrêt précoce et durable du médicament étudié, avec passage des patients à des médicaments alternatifs établis.
Chez plus de 90% des patients traités par Cleviprex, la pression artérielle a été baissée de ≥15% en l'espace de 30 minutes. Le taux d'arrêts a été de 7,5% pour Cleviprex par rapport à 82,7% pour le placebo. Des résultats comparables ont été enregistrés dans l'étude ESCAPE 2: un taux d'arrêts de 8,2% pour Cleviprex par rapport à 79,6% pour le placebo.
Les effets antihypertenseurs de Cleviprex ont été observés en l'espace de 2 minutes. La durée médiane jusqu'à l'obtention des valeurs tensionnelles cibles a été de 6 minutes dans l'étude ESCAPE-1 et de 5,3 minutes dans l'étude ESCAPE-2.
Dans l'étude ESCAPE-2, les effets indésirables ont inclus une fibrillation auriculaire (Cleviprex 1,6%, placebo 0%) et une insomnie (Cleviprex 1,6%, placebo 0%).
Dans trois études cliniques ouvertes avec substance de contrôle active (ECLIPSE), 1506 patients ont été randomisés pour recevoir Cleviprex (n= 752), de la nitroglycérine (NTG; péri- opératoire; n= 278), du nitroprussiate sodique (SNP; péri-opératoire; n= 283) ou de la nicardipine (NIC; postopératoire; n= 193).
En ce qui concerne l'efficacité, Cleviprex a permis un meilleur contrôle de la pression artérielle que la nitroglycérine (ASCsBP médiane 4,4 versus 8,87 mmHg × min/h, p= 0,0006) et que le nitroprussiate sodique (médiane 4,37 versus 10,50 mmHg × min/h, p= 0,0027). Le contrôle de la pression artérielle était comparable entre Cleviprex et la NIC (médiane 1,76 versus 1,69 mmHg × min/h, p= 0,8508) dans la situation postopératoire.
Hypertension essentielle
Cleviprex a été examiné dans une étude pharmacocinétique/pharmacodynamique sur la perfusion continue pendant 72 h. Cette étude a été réalisée par groupes parallèles en simple aveugle avec contrôle de placebo auprès de 61 patients souffrant d'une hypertension essentielle légère à modérée. La valeur tensionnelle moyenne initiale était de 151/86 mmHg.
Après avoir été randomisés, les patients ont reçu un placebo, 2 mg/h, 4 mg/h, 8 mg/h ou 16 mg/h. Tous les patients ont commencé le traitement avec 2 mg/h, après quoi la concentration a été doublée à intervalles de 3 minutes. La pression artérielle et le rythme cardiaque ont été enregistrés pendant le traitement et jusqu'à 1 heure après la perfusion.
Les effets sur la pression systolique ont présenté une corrélation avec la concentration de clévidipine et ont atteint un plateau aux concentrations supérieures. Le débit de perfusion estimé pour la moitié de l'effet maximal était d'environ 10 mg/h. Aucun cas d'hypertension de rebond n'a été observé après l'arrêt de la perfusion.
Patients présentant une hypertension sévère
Cleviprex a été examiné dans une étude ouverte de phase III (VELOCITY) auprès de 126 patients souffrant d'une hypertension sévère (sBP >180 mmHg ou pression diastolique dPB >115 mmHg). Parmi ces patients, 81% (102 sur 126) présentaient des lésions organiques microvasculaires dues à l'hypertension.
Cleviprex a réduit la pression artérielle de façon prédictible et rapide chez 89% des patients, avec obtention d'une valeur cible individuelle prédéfinie et une réduction moyenne de 21% au bout de 30 minutes. La durée médiane nécessaire pour atteindre la valeur cible de pression systolique a été de 10,9 minutes avec une dose médiane de 8 mg/h.
Après avoir atteint l'objectif initial, la majorité des patients (92,3%) ont pu être contrôlés par des ajustements minimes du débit de perfusion sans nécessiter l'administration d'agents antihypertenseurs intraveineux complémentaires pendant la durée de plus de 18 heures de la perfusion.
L'utilisation de la clévidipine chez 33 patients présentant une hémorragie intracérébrale et une hypertension aiguë a été examinée dans une étude clinique ouverte (ACCELERATE).
Dans les 30 minutes après le début de la perfusion de clévidipine, la pression artérielle systolique diminuait pour atteindre, dans un délai médian de 5,5 minutes, la zone cible (de ≥140 mmHg à ≤160 mmHg). Chez 97% des patients (32/33), la pression artérielle systolique a été abaissée à ≤160 mmHg dans les 30 premières minutes après le début de la perfusion de clévidipine.
Dans les études ESCAPE, ECLIPSE, VELOCITY et ACCELERATE, aucune différence significative n'a été constatée en termes de sécurité d'emploi ou d'efficacité dans l'analyse par sous-groupes (sexe, âge, race).