Propriétés/Effets

Code ATC
B02BX05
Mécanisme d'action
L'eltrombopag olamine est un agoniste du récepteur de la thrombopoïétine (TPO-R), qui est administré par voie orale. Il a un faible poids moléculaire de 564,65. L'eltrombopag est pratiquement insoluble dans une solution tampon aqueuse dont le pH est compris entre 1 et 7,4. Il n'est que difficilement soluble dans l'eau.
La thrombopoïétine (TPO) est la plus importante des cytokines impliquées dans la régulation de la mégacaryopoïèse et dans la production plaquettaire. Elle est le ligand endogène du récepteur de la thrombopoïétine (TPO-R).
L'eltrombopag interagit avec le domaine transmembranaire du TPO-R humain et initie des cascades de signalisation similaires, mais non identiques, à celles déclenchées par la thrombopoïétine endogène (TPO), induisant la prolifération et la différenciation des cellules progénitrices de la moelle osseuse.
Pharmacodynamique
L'eltrombopag se distingue de la TPO en ce qui concerne ses effets sur l'agrégation plaquettaire. Contrairement à la TPO, l'eltrombopag ne provoque pas chez l'homme une agrégation plaquettaire induite par l'adénosine diphosphate (ADP) et n'induit pas une expression de sélectine P. L'eltrombopag n'est pas un antagoniste de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP ou par le collagène.
Efficacité clinique
Purpura thrombopénique auto-immun (idiopathique) (PTI)
Population de patients adultes
La sécurité et l'efficacité de l'eltrombopag chez des patients adultes déjà traités antérieurement pour un PTI ont été évaluées dans deux études randomisées, réalisées en double aveugle avec contrôle contre placebo (TRA102537 RAISE et TRA100773B) et dans deux études ouvertes (REPEAT TRA108057 et EXTEND TRA105325). Dans l'étude de phase II à un bras TAPER (CETB115J2411), la sécurité et l'efficacité de l'eltrombopag ont été étudiées, ainsi que la possibilité d'obtenir une réponse durable après l'arrêt du traitement, chez 105 patients adultes atteints de PTI, ayant eu une récidive ou n'ayant pas répondu à un traitement de première ligne par corticostéroïdes.
Études en double aveugle avec contrôle contre placebo
Dans l'étude TRA102537 (RAISE), 197 patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir de l'eltrombopag (n = 135) ou un placebo (n = 62) et traités pendant une période allant jusqu'à 6 mois.
L'eltrombopag a été significativement plus efficace que le placebo en ce qui concerne le critère d'évaluation principal, défini comme l'obtention d'un taux plaquettaire compris entre 50 000/µl et 400 000/µl (odds ratio [OR]: 8,2 [IC à 99%: 3,59; 18,73], p < 0,001). Dans le groupe traité par Revolade, le taux plaquettaire médian a été maintenu au-dessus de 50 000/µl à toutes les dates d'examens à partir du jour 15 durant le traitement, tandis que le taux plaquettaire médian dans le groupe sous placebo est resté à < 30 000/µl pendant la même période de l'étude.
Au début de l'étude, des hémorragies cliniquement pertinentes (grades OMS de 2 à 4) ont été rapportées chez 28% des patients du groupe sous placebo et chez 22% des patients du groupe traité par l'eltrombopag. La proportion des patients avec survenue d'hémorragies (grades 1 à 4) ou d'hémorragies cliniquement significatives (grades 2 à 4) a baissé d'environ 50% dans le groupe sous eltrombopag au cours de la période de traitement de six mois.
Les traitements concomitants pour le PTI ont pu être réduits ou arrêtés chez 59% des patients sous eltrombopag, par rapport à 32% des patients sous placebo (p < 0,016).
Un traitement d'urgence a été significativement plus rarement nécessaire sous eltrombopag que sous placebo (19% vs 40%; p = 0,001).
Dans l'étude TRA100773B, 114 patients déjà traités antérieurement pour un PTI et présentant un taux plaquettaire < 30 000/µl ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir de l'eltrombopag (n = 76) ou un placebo (n = 38). La réponse au traitement était définie comme l'augmentation d'un taux plaquettaire à ≥50 000/µl au jour 43.
Sous eltrombopag, 59% des patients ont répondu au traitement, comparé à 16% sous placebo (OR 9,6 [IC à 95%: 3,31; 27,86] p < 0,001). Au début de l'étude, 61% des patients du groupe traité par l'eltrombopag et 66% des patients du groupe traité par placebo ont indiqué avoir eu des événements hémorragiques (grades 1 à 4). Jusqu'au jour 43, des hémorragies se sont produites chez 39% des patients du groupe traité par l'eltrombopag, par rapport à 60% des patients sous placebo (IC à 95%: 0,26; 0,83, p = 0,021).
Études ouvertes non contrôlées
Dans l'étude TRA108057 (REPEAT), 65 patients souffrant d'un PTI ont été traités de façon intermittente à l'eltrombopag. Ils ont reçu des cycles de traitement pouvant durer jusqu'à 6 semaines, interrompus par des phases de 4 semaines sans traitement.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était défini comme le pourcentage de patients qui, parmi ceux qui ont répondu au 1er cycle de traitement, ont atteint au cours du 2e ou 3e cycle un taux plaquettaire ≥50 000/µl et au moins deux fois plus élevé que le taux initial.
Sur les 65 patients inclus au total, 52 ont répondu au 1er cycle de traitement et parmi ceux-ci 45 ont également répondu à l'eltrombopag dans le cadre du deuxième ou troisième cycle de traitement.
Dans chaque cycle individuel, aussi bien la totalité des hémorragies (grades OMS de 1 à 4) que les hémorragies cliniquement pertinentes (grades OMS de 2 à 4) ont diminué au cours des phases de traitement.
Dans l'étude TRA105325 (EXTEND), l'eltrombopag a été administré à 302 patients qui avaient déjà participé antérieurement à une étude sur l'eltrombopag. La durée du traitement était de 2 jours à 8,76 ans (médiane: 2,37 ans). La dose journalière moyenne était de 50,2 mg (SD 21,56). Le taux plaquettaire médian au début de l'étude, avant l'administration d'eltrombopag, était de 19 000/µl.
La dose d'eltrombopag a pu être définie individuellement.
Les taux plaquettaires médians après une, deux, trois, quatre, cinq, six et sept années d'études étaient de 85 000/µl, 85 000/µl, 105 000/µl, 64 000/µl, 75 000/µl, 119 000/µl et de 76 000/µl.
L'étude CETB115J2411 (TAPER) était une étude de phase II à un bras incluant des patients atteints de PTI qui, indépendamment du temps écoulé depuis l'établissement du diagnostic, ont été traités par l'eltrombopag après l'échec d'un premier traitement par corticostéroïdes. Au total, 105 patients ont été inclus dans l'étude et ont commencé le traitement par l'eltrombopag à la dose de 50 mg une fois par jour (25 mg une fois par jour pour les patients originaires d'Asie de l'Est et du Sud-Est, à l'exception des patients japonais inclus au Japon, qui ont reçu 12,5 mg une fois par jour). La dose d'eltrombopag a été adaptée pendant la période de traitement en fonction du taux plaquettaire individuel. L'objectif était d'atteindre un taux plaquettaire ≥100 000/µl.
Résultats de l'analyse principale de la réponse durable au traitement
Chez les patients ayant atteint un taux plaquettaire ≥100 000/µl et ayant maintenu pendant 2 mois un taux plaquettaire ≥70 000/µl, l'eltrombopag a pu être arrêté et le traitement interrompu. La réponse au traitement a été considérée durable lorsqu'un patient maintenait un taux plaquettaire ≥30 000/µl sans événements indésirables hémorragiques et sans qu'un traitement de secours soit nécessaire, aussi bien pendant la diminution progressive du traitement qu'après l'arrêt du traitement, jusqu'au mois 12.
Dans le cadre de la diminution progressive de la dose, la dose a été réduite de 25 mg toutes les 2 semaines lorsque le taux plaquettaire était stable, et suivie d'une dose de 25 mg tous les deux jours pendant 2 semaines, jusqu'à l'arrêt du traitement.
La durée de la diminution progressive a été établie au cas par cas en fonction de la dose initiale et de la réponse de chaque patient. Chez les patients originaires d'Asie de l'Est et du Sud-Est, la dose a été réduite plus progressivement, par paliers de 12,5 mg toutes les deux semaines. Lorsqu'une récidive est survenue pendant la période de traitement de 12 mois (définie comme un taux plaquettaire < 30 000/µl), un nouveau traitement par Revolade/Promacta à la dose initiale adéquate a été proposé au patient.
L'étude a atteint son critère d'évaluation principal car il a été démontré que l'eltrombopag a permis, chez 32 des 105 patients inclus dans l'étude (30,5%, p < 0,0001, IC 95%: 21,9, 40,2), d'obtenir une réponse durable au traitement jusqu'au mois 12, sans événements hémorragiques et sans qu'un traitement de secours soit nécessaire.
Quatre-vingt-neuf patients (84,8%) ont atteint une réponse complète (taux plaquettaire ≥100 000/µl) et 65 patients (61,9%) ont maintenu la réponse complète pendant au moins 2 mois, sans que le taux plaquettaire chute en deçà de 70 000/µl. Quarante-quatre patients (41,9%) ont pu arrêter progressivement le traitement par eltrombopag et maintenir un taux plaquettaire ≥30 000/µl, sans présenter d'événements hémorragiques indésirables ou sans qu'un traitement de secours soit nécessaire (tableau 8).
La durée médiane de la réponse durable après l'arrêt du traitement jusqu'au mois 12 a été de 33,3 semaines (plage: 4-51).
L'analyse globale de la sécurité confirme les données précédemment rapportées et l'évaluation du rapport bénéfice/risque reste inchangée concernant l'utilisation de l'eltrombopag chez les patients atteints de PTI.
Tableau 8: Proportion de patients présentant une réponse durable au traitement après le mois 12 (ensemble d'analyse complet) lors de l'arrêt progressif

Résultat d'une analyse de la réponse précoce au traitement selon le temps écoulé depuis le diagnostic de PTI
Une analyse ad hoc a été réalisée chez les n = 105 patients, en fonction du temps écoulé depuis le diagnostic de PTI, afin d'évaluer la réponse précoce au traitement par l'eltrombopag dans quatre catégories différentes de durée du PTI (PTI nouvellement diagnostiqué < 3 mois, PTI persistant 3 à< 6 mois, PTI persistant 6 à ≤12 mois et PTI chronique > 12 mois).
49% des patients (n = 51) présentaient une durée du PTI de < 3 mois, 20% (n = 21) de 3 à < 6 mois, 17% (n = 18) de 6 à ≤12 mois et 14% (n = 15) de > 12 mois.
À la date de référence (22 octobre 2021), les patients avaient suivi le traitement par l'eltrombopag pendant une durée médiane (25e au 75e percentile) de 6,2 mois (2,3 à 12,0). Le taux plaquettaire médian (25e au 75e percentile) à l'état initial était de 16 000/µl (7 800 à 28 000/µl).
Une réponse du taux plaquettaire, définie comme un taux plaquettaire ≥50 000/µl au moins une fois jusqu'à la semaine 9 sans traitement de secours, a été obtenue par 84% (IC 95%: 71%, 93%) des patients avec nouveau diagnostic (durée du PTI < 3 mois), 91% (IC 95%: 70%, 99%) et 94% (IC 95%: 73%, 100%) des patients atteints de PTI persistant (diagnostic de PTI depuis 3 à < 6 mois et depuis 6 à ≤12 mois) et 87% (IC 95%: 60%, 98%) des patients atteints de PTI chronique.
La proportion de patients présentant une réponse complète, définie comme un taux plaquettaire ≥100 000/µl au moins une fois jusqu'à la semaine 9 sans traitement de secours, se situait à 75% (IC 95%: 60%, 86%) pour les patients avec nouveau diagnostic (durée du PTI < 3 mois), 76% (IC 95%: 53%, 92%) et 72% (IC 95%: 47%, 90%) pour les patients atteints de PTI persistant (diagnostic de PTI depuis 3 à < 6 mois et depuis 6 à ≤12 mois) et 87% (IC 95%: 60%, 98%) pour les patients atteints de PTI chronique.
La proportion de patients présentant une réponse durable du taux plaquettaire, définie comme un taux plaquettaire ≥50 000/µl lors d'au moins 6 des 8 mesures consécutives sans traitement de secours pendant les 6 premiers mois de l'étude, a été de 71% (IC 95%: 56%, 83 %) pour les patients avec nouveau diagnostic de PTI, 81% (IC 95%: 58%, 95%) et 72% (IC 95%: 47%, 90%) pour les patients atteints de PTI persistant (diagnostic de PTI depuis 3 à < 6 mois et depuis 6 à ≤12 mois) et 80% (IC 95%: 52%, 96%) pour les patients atteints de PTI chronique.
Lors de l'évaluation sur l'échelle de saignement de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS), la proportion de patients avec PTI nouvellement diagnostiqué et PTI persistant ne présentant pas d'hémorragies lors de la semaine 4 a été comprise entre 88% et 95%, contre 37% et 57% au début de l'étude. Chez les patients atteints de PTI chronique, elle a été de 93%, contre 73% au début de l'étude.
La sécurité de l'eltrombopag a été la même dans toutes les catégories de PTI et a confirmé le profil de sécurité connu du médicament.
Population de patients pédiatriques atteints de PTI
La sécurité et l'efficacité de l'eltrombopag chez les patients pédiatriques à partir de l'âge d'un an présentant un PTI traité au préalable ont été étudiées dans le cadre de deux études en double aveugle.
TRA115450 (PETIT2): l'étude comprenait une phase en double aveugle contrôlée contre placebo d'une durée de 13 semaines (partie 1), suivie d'une phase ouverte d'une durée de 24 semaines (partie 2). Les patients étaient réfractaires à 2 à 3 traitements préalables du PTI (IVIg, corticostéroïdes, immunoglobine anti-D, rituximab), ou avaient ensuite souffert d'une récidive ou ne pouvaient plus continuer d'autres traitements du PTI pour des raisons médicales et présentaient un taux plaquettaire < 30 000/µl. 92 patients ont été randomisés (2:1) dans trois cohortes d'âge soit sous eltrombopag (n = 63), soit sous placebo (n = 29). La dose d'eltrombopag a été ajustée et titrée en fonction des taux plaquettaires individuels, de l'âge, du poids corporel et de l'appartenance ethnique (origine non asiatique contre origine asiatique). Le critère d'évaluation principal était une réponse durable, définie comme la proportion de patients sous eltrombopag, comparativement au placebo, qui ont atteint des taux plaquettaires ≥50 000/µl (sans avoir recours à un médicament de secours) pendant au moins 6 des 8 semaines entre la semaine 5 et la semaine 12 de la phase randomisée en double aveugle.
Dans l'ensemble, une proportion significativement plus élevée de patients sous eltrombopag (39,7%) que sous placebo (3,4%) a répondu au critère d'évaluation principal (OR 18,0 [IC à 95%: 2,3; 140,9], p < 0,001). Ce résultat était similaire dans les trois cohortes d'âge (tableau 9).
Tableau 9: PETIT2: Taux de réponse plaquettaire persistante chez les patients pédiatriques atteints d'un PTI existant depuis au moins 12 mois, par cohorte d'âge

Un traitement d'urgence a été significativement moins souvent nécessaire pendant la phase randomisée chez les patients sous eltrombopag que chez les patients sous placebo (12/63 vs 7/29, p = 0,032).
Après 12 semaines, l'eltrombopag n'a montré aucun effet significatif sur les hémorragies de grades 2 à 4 (échelle de l'OMS) (4,8% sous eltrombopag vs 6,9%), mais les hémorragies de grades 1 à 4 (échelle de l'OMS) ont diminué à 36,5% versus 55,2% sous placebo. Aucune hémorragie de grade 4 (échelle de l'OMS) n'est survenue dans l'étude PETIT2.
TRA108062 (PETIT): n = 67 patients pédiatriques atteints d'un PTI existant depuis 6 mois ont été inclus. Ce critère ne correspond pas à un PTI chronique d'une durée d'au moins 12 mois. PETIT était planifié en étude de phase II de détermination de la dose. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients qui ont atteint au moins une fois des taux plaquettaires ≥50 000/µl entre les semaines 1 et 6 de la phase randomisée. Les patients étaient réfractaires à au moins un traitement préalable du PTI, ou avaient ensuite souffert d'une récidive et présentaient un taux plaquettaire < 30 000/µl. Environ 85% des patients avaient au moins 2 traitements préalables (IVIg, corticostéroïdes, etc.). Pendant la phase d'étude randomisée, les patients ont été randomisés (2:1) dans trois cohortes d'âge, soit sous eltrombopag (n = 45), soit sous placebo (n = 22). La dose d'eltrombopag a pu être ajustée sur la base des taux plaquettaires individuels.
Dans l'ensemble, une proportion significativement plus grande de patients sous eltrombopag (62,2%) que de patients sous placebo (31,8%) a atteint le critère d'évaluation principal (OR 4,3 [IC à 95%: 1,4; 13,3] p < 0,011). Le tableau 10 résume les résultats des trois cohortes. Dans la tranche d'âge de 1 à 5 ans, aucune posologie efficace n'a pu être identifiée, parce que la rémission spontanée dans le groupe placebo a été très élevée en raison du critère d'inclusion de 6 mois.
Tableau 10: PETIT: Taux de réponse plaquettaire persistante chez les patients pédiatriques atteints de PTI existant depuis au moins 12 mois

Un médicament de secours était significativement moins souvent nécessaire chez les patients sous eltrombopag pendant la phase randomisée que chez les patients sous placebo (6/45 vs 11/22, p = 0,002).
Pendant la phase en double aveugle de l'étude PETIT, des hémorragies de grades 1 à 4 (échelle de l'OMS) sont survenues chez 73,3% des patients sous eltrombopag, ainsi que des hémorragies de grades 2 à 4 (échelle de l'OMS) chez 26,7% des patients. Sous placebo, les incidences correspondantes étaient de 90,9% et de 59,1%.
Dans le questionnaire sur le Global Health Score, le traitement par eltrombopag dans l'étude PETIT n'a montré aucun bénéfice significatif ni aucune tendance positive pendant 6 semaines en tout comparé au placebo.
Thrombopénie dans le cadre de l'hépatite C chronique
L'efficacité et la sécurité de l'eltrombopag dans le traitement de la thrombopénie chez les patients infectés par le VHC ont été évaluées dans deux études randomisées, en double aveugle, avec contrôle contre placebo. Dans l'étude ENABLE 1, les patients ont reçu un traitement antiviral par peginterféron alfa-2a et ribavirine, tandis que les patients de l'étude ENABLE 2 ont reçu un traitement par peginterféron alfa-2b et ribavirine. Les deux études ont inclus des patients présentant un taux plaquettaire < 75 000/µl. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux plaquettaire (< 50 000/µl vs ≥50 000/µl à < 75 000/µl), de la charge virale (ARN du VHC) lors de la sélection (< 800 000 UI/ml vs ≥800 000 UI/ml) et du génotype de VHC (génotype 2/3 vs génotype 1/4/6).
En phase d'induction (avant le traitement antiviral), les patients ont reçu de l'eltrombopag en ouvert pour augmenter le taux plaquettaire à ≥90 000/µl (ENABLE 1) ou à ≥100 000/µl (ENABLE 2). L'eltrombopag a d'abord été administré pendant deux semaines à la dose initiale de 25 mg une fois par jour, après quoi la dose a été augmentée par paliers de 25 mg à intervalles de deux à trois semaines afin d'atteindre le taux plaquettaire nécessaire pour la deuxième phase de l'étude. La durée maximale autorisée de la phase d'induction était de 9 semaines. Après obtention du taux plaquettaire visé, les patients sont passés à la phase de traitement antiviral contrôlé. Ils ont alors été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir de l'eltrombopag ou un placebo. L'eltrombopag a été administré jusqu'à 48 semaines en association avec le traitement antiviral.
Le critère d'évaluation principal de lefficacité était défini pour les deux études comme l'obtention d'une réponse virologique soutenue (sustained virological response, SVR = ARN du VHC indétectable après 24 semaines de traitement antiviral). Environ 70% des patients présentaient un génotype 1/4/6 et 30% présentaient un génotype 2/3. Environ 30% des patients avaient déjà reçu des traitements contre le VHC par le passé (dans la majorité des cas, il s'agissait d'interféron pégylé en association avec la ribavirine). Le taux plaquettaire médian au début de l'étude (environ 60 000/µl) était similaire dans tous les groupes de traitement. La durée médiane jusqu'à l'obtention du taux plaquettaire visé de ≥90 000/µl (ENABLE 1) et de ≥100 000/µl (ENABLE 2) était de deux semaines.
Dans les deux études sur le VHC, une proportion significativement plus élevée de patients sous eltrombopag que de patients sous placebo a obtenu une SVR (voir tableau 11). Parmi les patients ayant déjà reçu de l'interféron auparavant, une SVR a été obtenue par 12% des patients sous eltrombopag contre 5% des patients sous placebo. Dans le sous-groupe des patients âgés de ≥65 ans, aucun avantage n'a été constaté en faveur de l'eltrombopag par rapport au placebo.
Tableau 11: ENABLE 1 et ENABLE 2, réponse virologique

a Eltrombopag en association avec le peginterféron alfa-2a (180 µg une fois par semaine pendant 48 semaines pour le génotype 1 ou 4, ou pendant 24 semaines pour le génotype 2 ou 3) plus ribavirine (800 à 1200 mg par jour par voie orale en 2 doses partielles)
b Eltrombopag en association avec le peginterféron alfa-2b (1,5 µg/kg une fois par semaine pendant 48 semaines pour le génotype 1 ou 4, ou pendant 24 semaines pour le génotype 2 ou 3) plus ribavirine (800 à 1400 mg par jour par voie orale)
c La valeur cible était un taux plaquettaire de ≥90 000/µl (ENABLE 1) et de ≥100 000/µl (ENABLE 2).
Une réduction de la dose du traitement antiviral était significativement plus rarement nécessaire sous eltrombopag que sous placebo (55% vs 73%). L'incidence d'arrêts prématurés du traitement antiviral était significativement plus faible sous eltrombopag que sous placebo (45% vs 60%, p ≤0,0001). Sous eltrombopag, 76% des patients ont atteint un taux plaquettaire minimum ≥50 000/µl contre 19% sous placebo. La proportion des patients chez qui une chute du taux plaquettaire minimum à < 25 000/µl a eu lieu au cours du traitement était de 3% sous eltrombopag contre 20% sous placebo. Dans le groupe eltrombopag, le taux de SVR chez les patients ayant une charge virale élevée (> 800 000) était de 18% comparé à 8% dans le groupe placebo.
Revolade n'a pas été étudié en association avec des inhibiteurs de la protéase du VHC (p.ex. bocéprévir, télaprévir).
Étude sur l'anémie aplasique sévère non traitée antérieurement par un traitement immunosuppresseur définitif
L'eltrombopag en association avec le sérum anti-lymphocytaire (SAL) de cheval et la ciclosporine a été étudié dans le cadre d'une étude de cohorte séquentielle à un bras, monocentrique, ouverte chez des patients atteints d'anémie aplasique sévère, qui n'avaient pas reçu de traitement immunosuppresseur définitif antérieurement (c'est-à-dire un traitement par du SAL de cheval, de l'alemtuzumab ou du cyclophosphamide à haute dose). Les différentes cohortes se distinguaient par le jour du début du traitement, par la durée de traitement par l'eltrombopag et par l'initiation d'une dose faible de ciclosporine (dose d'entretien) chez les patients ayant obtenu une réponse hématologique après 6 mois. Au total, 153 patients ont reçu de l'eltrombopag dans des cohortes successives:
·l'eltrombopag du jour 14 jusqu'au mois 6 (J14–M6) plus du SAL de cheval et de la ciclosporine (schéma de cohorte 1 de l'étude, n = 30);
·l'eltrombopag du jour 14 jusqu'au mois 3 (J14–M3) plus du SAL de cheval et de la ciclosporine (schéma de cohorte 2 de l'étude, n = 31), l'obtention de la faible dose de ciclosporine (dose d'entretien) pouvant être envisagée chez la moitié des patients lorsqu'ils avaient obtenu une réponse hématologique après 6 mois;
·l'eltrombopag du jour 1 jusqu'au mois 6 (J1–M6) plus du SAL de cheval et de la ciclosporine (schéma de cohorte 3 de l'étude, n = 92), l'obtention de la faible dose de ciclosporine (dose d'entretien) pouvant être envisagée chez tous les patients lorsqu'ils avaient obtenu une réponse hématologique après 6 mois.
La dose initiale d'eltrombopag pour les adultes et les patients pédiatriques âgés de 12 à 17 ans était de 150 mg une fois par jour (une dose réduite de 75 mg a été administrée aux asiatiques de l'Est et du Sud-Est), de 75 mg une fois par jour pour les patients âgés de 6 à 11 ans (une dose réduite de 37,5 mg a été administrée aux asiatiques de l'Est et du Sud-Est) et de 2,5 mg/kg une fois par jour pour les patients âgés de 2 à 5 ans (une dose réduite de 1,25 mg/kg a été administrée aux asiatiques de l'Est et du Sud-Est). La dose d'eltrombopag a été réduite lorsque le taux plaquettaire dépassait 200 000/μl et a été interrompue et réduite lorsqu'elle dépassait 400 000/μl.
Tous les patients ont reçu 40 mg/kg/jour de SAL de cheval aux jours 1 à 4 de la période de traitement de 6 mois et une dose totale journalière de 6 mg/kg/jour de ciclosporine pendant 6 mois chez les patients âgés de 12 ans ou plus ou une dose totale journalière de 12 mg/kg/jour pendant 6 mois chez les patients âgés de 2 à 11 ans. Une dose d'entretien de 2 mg/kg/jour de ciclosporine a été administrée pendant 18 mois supplémentaires à 15 patients ayant obtenu une réponse hématologique après 6 mois dans la cohorte J14–M3 avec l'eltrombopag, et à tous les patients ayant obtenu une réponse hématologique après 6 mois dans la cohorte J1–M6 avec l'eltrombopag.
Les données provenant du calendrier recommandé de l'eltrombopag du jour 1 jusqu'au mois 6 en association avec le SAL de cheval et la ciclosporine (le schéma de la cohorte 3 de l'étude) sont représentées ci-dessous. Cette cohorte a eu les taux les plus élevés d'une réponse complète.
Dans la cohorte J1–M6 avec l'eltrombopag, l'âge médian était de 28,0 ans (tranche d'âge: 5 à 82 ans), 16,3% et 28,3% des patients étant âgés de ≥65 ans et de < 18 ans respectivement. 45,7% des patients étaient des hommes et la majorité des patients étaient caucasiens (62,0%).
L'efficacité de l'eltrombopag en association avec le SAL de cheval et la ciclosporine a été constatée sur la base d'une réponse hématologique complète après 6 mois. Une réponse complète était définie comme étant les paramètres hématologiques satisfaisant aux trois valeurs suivantes lors de deux mesures continues en série de la formule sanguine à au moins une semaine d'intervalle: nombre absolu de neutrophiles (NAN) > 1000/μl, taux plaquettaire > 100 000/μl et hémoglobines > 10 g/dl. Une réponse partielle était définie comme des taux sanguins qui ne correspondent plus aux critères standards pour une pancytopénie grave dans le cas d'une anémie aplasique sévère, ce qui correspond à deux des valeurs suivantes lors de deux mesures en série consécutives de la formule sanguine à au moins une semaine d'intervalle: NAN > 500/μl, taux plaquettaire > 20 000/μl, ou numération des réticulocytes > 60 000/μl.
Tableau 12: Résultats de l'efficacité chez les patients atteints d'AAS non traités antérieurement par un traitement immunosuppresseur définitif

Les taux de réponse hématologique globale et complète étaient de 56,4% et de 38,5% respectivement au cours de la première année (n = 78) et de 38,7% et 30,6% au cours de la deuxième année (n = 62).
Patients pédiatriques
37 patients âgés de 2 à 17 ans ont été admis dans l'étude de cohorte séquentielle à un bras. Chez les 36 patients qui ont atteint le point d'évaluation à 6 mois ou qui ont été exclus plus tôt, le taux de réponse complète après 6 mois était de 30,6% (0/2 chez les patients âgés de 2 à 5 ans, 1/12 chez les patients âgés de 6 à 11 ans et 10/22 chez les patients âgés de 12 à 17 ans), et le taux de réponse globale après 6 mois était de 72,2% (2/2 chez les patients âgés de 2 à 5 ans, 7/12 chez les patients âgés de 6 à 11 ans et 17/22 chez les patients âgés de 12 à 17 ans). Chez 25 patients évaluables dans la cohorte J1–M6 avec l'eltrombopag, le taux de réponse complète après 6 mois était de 28% et le taux de réponse globale après 6 mois était de 68,0%.
Anémie aplasique sévère réfractaire
L'eltrombopag a été évalué dans le cadre d'une étude ouverte monocentrique à un seul bras chez 43 patients atteints d'anémie aplasique sévère n'ayant pas répondu de manière suffisante à au moins un traitement immunosuppresseur antérieur et présentant un taux plaquettaire ≤30 000/µl.
L'eltrombopag a été administré pendant deux semaines à une dose initiale de 50 mg une fois par jour et la dose a ensuite été augmentée à intervalles de 2 semaines par paliers de 25 mg jusqu'à un maximum de 150 mg une fois par jour.
Le critère d'évaluation principal était la réponse hématologique après 12 semaines de traitement. Une réponse hématologique était par définition obtenue quand au moins l'un des critères suivants était rempli: 1) Augmentation du taux plaquettaire de 20 000/µl par rapport à la valeur initiale ou taux plaquettaires stables sans dépendance de transfusion depuis au moins 8 semaines; 2) Augmentation de la concentration d'hémoglobine de > 1,5 g/dl ou réduction des transfusions d'érythrocytes de ≥4 unités sur 8 semaines consécutives; 3) Augmentation du nombre absolu de neutrophiles (NAN) de 100% ou augmentation du NAN de > 0,5 × 109/l.
L'âge médian de la population traitée était de 45 ans (tranche d'âge de 17 à 77 ans), 56% des patients étaient de sexe masculin. Le taux plaquettaire médian au début de l'étude était de 20 000/µl, la concentration en hémoglobine de 8,4 g/dl et le nombre absolu de neutrophiles de 0,58 × 109/l. 68% des patients ont requis des transfusions d'érythrocytes, 91% ont requis des transfusions de plaquettes.
La majorité des patients (84%) avait reçu préalablement au moins 2 traitements immunosuppresseurs. Trois patients présentaient des résultats cytogénétiques anormaux au début de l'étude.
Si après 16 semaines il n'y avait pas de réponse hématologique ou pas d'indépendance à la transfusion, le traitement par eltrombopag était arrêté. Les patients ayant répondu au traitement poursuivaient le traitement dans le cadre d'une phase d'extension de l'étude.
Le taux de réponse hématologique après 12 à 16 semaines était de 40% (IC à 95%: 25, 56).
Pendant l'extension, une réponse de deux ou trois lignées de cellules sanguines a été observée chez un total de 9/17 patients: chez 4/17 patients après 12 à 16 semaines, chez un autre patient après 6 mois, et chez respectivement deux autres patients après 9 et 12 mois.
L'intervalle le plus long sans substitution plaquettaire se situait chez les répondeurs entre 8 et 1096 jours, avec une médiane d'environ 200 jours. L'intervalle le plus long sans substitution d'érythrocytes se situait chez les répondeurs entre 15 et 1082 jours, avec une médiane d'environ 208 jours.
Chez quatre patients pour lesquels le traitement par eltrombopag a été arrêté après triple réponse, la réponse a été maintenue sur une période de suivi d'une durée médiane de 8 mois (7,2 à 10,6 mois).