Données précliniques

Pharmacologie de sécurité et toxicité en administration répétée
Des cataractes dues au traitement, dépendantes de la dose et de la durée, ont été détectées chez les rongeurs. Celles-ci sont apparues chez la souris au bout de 6 semaines de traitement et chez le rat au bout de 28 semaines, suite à l'administration de doses correspondant au triple de l'exposition systémique (ASC) chez les patients adultes infectés par le VHC (recevant 100 mg par jour) ou à ≥6 fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients adultes atteints de PTI (recevant 75 mg/jour). Une plus longue durée de traitement (de 13 et de 39 semaines, respectivement) a eu pour conséquence des marges de sécurité encore moins élevées pour les patients atteints de PTI ou infectés par le VHC.
Chez le rat et la souris, on a observé une toxicité tubulaire rénale dans le cadre d'études durant jusqu'à 14 jours avec des expositions associées de façon générale à une morbidité et une mortalité. Chez la souris, cette néphrotoxicité a également été observée dans une étude d'une durée de deux ans sur la cancérogénicité après administration de doses orales de 25, de 75 et de 150 mg/kg/jour. À des doses plus faibles, ces effets étaient moins prononcés et ils étaient caractérisés par une série de modifications régénératives. À la plus faible dose efficace, l'exposition correspondait à 0,6 fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients infectés par le VHC (100 mg/ jour) ou à 1,2 ou 0,8 fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI (75 mg/jour). Lors d'une administration prolongée d'eltrombopag résultant en une exposition systémique (ASC) qui est comparable à celle des patients infectés par le VHC (100 mg/jour) ou qui correspond à 4 à 2 fois l'exposition chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI (75 mg/jour), aucune néphrotoxicité n'a été observée chez le rat au bout de 28 semaines ni chez le chien au bout de 52 semaines.
En raison de faibles marges de sécurité, des effets pharmacologiques secondaires, p.ex. sur le système cardiovasculaire, ne peuvent être exclus en cas d'une exposition systémique augmentée.
Carcinogénicité et mutagénicité
L'eltrombopag ne s'est pas révélé cancérogène chez la souris à des doses allant jusqu'à 75 mg/kg/jour ou chez le rat à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour. Cela correspond au double de l'exposition systémique (ASC) chez les patients infectés par le VHC qui reçoivent 100 mg par jour et à quatre ou deux fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients adultes ou pédiatriques souffrant de PTI qui reçoivent 75 mg par jour.
L'eltrombopag n'a été ni mutagène ni clastogène lors d'un test de mutation bactérienne, ni lors de deux tests in vivo réalisés chez le rat, à une exposition correspondant à 7 fois l'exposition systémique (Cmax) chez les patients infectés par le VHC qui reçoivent 100 mg par jour ou 12 à 8 fois l'exposition systémique (Cmax) chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI qui reçoivent 75 mg par jour. Dans le test in vitro du lymphome de souris, l'eltrombopag a été marginalement positif (augmentation de la fréquence de mutation < 3 fois). L'ensemble des résultats in vitro et in vivo suggère que l'eltrombopag ne présente pas de risque génotoxique pour l'homme. Des études in vitro plus récentes suggèrent une relation dose-réponse dont la courbe est en cloche. Seul un doublement de la concentration d'eltrombopag de 6,8 à 13,6 µM a entraîné une prolifération cellulaire inhibée (cytotoxicité) au lieu de l'expansion des cellules souches hématopoïétiques.
Toxicité pour la reproduction
L'eltrombopag n'a pas eu d'effets tératogènes chez le rat et le lapin. L'administration d'eltrombopag chez le rat à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour (correspondant à l'exposition systémique [ASC] chez les patients infectés par le VHC et recevant 100 mg par jour ou 2 fois l'exposition systémique [ASC] chez les patients adultes ou adolescents (12 à 17 ans) atteints de PTI qui reçoivent 75 mg par jour) n'a eu aucun impact sur la fertilité des femelles, sur le développement embryonnaire précoce ni sur le développement embryofœtal. Chez le rat mâle, les doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (correspondant au double de l'exposition systémique chez les patients infectés par le VHC qui reçoivent 100 mg par jour) n'ont eu aucun impact sur la fertilité. Chez le lapin, l'administration d'eltrombopag à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour (correspondant à 0,3 fois l'exposition systémique [ASC] chez les patients infectés par le VHC ou à 0,4 fois jusqu'à 0,6 fois l'exposition systémique [ASC] chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI et recevant 75 mg par jour) n'a pas non plus montré d'effet sur le développement embryofœtal. Chez le rat, l'administration d'eltrombopag à des doses maternelles toxiques de 60 mg/kg/jour (le triple de l'exposition systémique [ASC] chez les patients infectés par le VHC et recevant 100 mg par jour et jusqu'à 7 fois l'exposition systémique [ASC] chez les patients adultes ou adolescents (12 à 17 ans) atteints de PTI et recevant 75 mg par jour) a toutefois conduit à une létalité embryonnaire (augmentation du taux de pertes pré- et postimplantatoires) ainsi qu'à un nombre réduit de côtes cervicales et à une réduction du poids corporel fœtal. Dans l'étude sur le développement prénatal et postnatal du rat (dans laquelle l'exposition des nouveau-nés à l'eltrombopag a probablement eu lieu via le lait maternel), les doses sans toxicité pour la mère (10 et 30 mg/kg/jour) n'ont eu des effets indésirables ni sur la gestation, la mise bas et la lactation chez les rates de génération F0, ni sur la croissance, le développement et les fonctions neurocomportementales et reproductives de la descendance.
Études de toxicité sur des animaux juvéniles
Pour promouvoir l'administration d'eltrombopag à des patients pédiatriques, des études sur la toxicité juvénile ont été menées. La plus forte sensibilité observée chez les animaux très jeunes était probablement due à une exposition systémique plus élevée que chez les rats juvéniles plus âgés. Après administration de doses non toxiques à des rats juvéniles non sevrés du jour 4 au jour 32 (à la fin de la période d'administration, équivalent à peu près à un enfant de 2 ans), des opacités oculaires ont été observées (des examens histopathologiques n'ont pas été effectués). Les doses administrées correspondaient à 9 fois l'exposition systémique (ASC) maximale chez les patients pédiatriques atteints de PTI et recevant 75 mg/jour. À des doses correspondant à 5 fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients pédiatriques atteints de PTI, aucune cataracte n'a cependant été observée chez le rat juvénile. Chez le chien adulte, aucune cataracte n'a été observée au bout de 52 semaines de traitement avec des doses correspondant à l'exposition systémique (ASC) chez les patients infectés par le VHC (100 mg/jour) ou à 2 fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI (75 mg/jour).